УДК 615.917’2/’9+615.015.3
Изучение взаимосвязи «структура – токсичность» в ряду бензимидазол - и бензотриазолсодержащих соединений
© 1*, 2+, 1, 2 и 2
1 Кафедра зоологии, генетики и общей экологии, 2 кафедра органической, биоорганической и медицинской химии. Самарский национальный исследовательский университет
имени академика .
Ул. акад. Павлова, 1. г. Самара, 443011. Самарская область. Россия.
Тел.: (846) 334-54-59. E-mail: zbelousova@mail.ru
_______________________________________________
*Ведущий направление; +Поддерживающий переписку
Ключевые слова: 1H-бензимидазол-1-илметанол, 1-[(2-бензил-1H-бензимидазолил-1)метил]-1H-бензотриазол, 1-бензил-1H-бензотриазол, 2-бензил-1-(3-фенилпропил)-1H-бензимидазол, токсичность, Paramecium caudatum
Аннотация
Изучена токсичность 1H-бензимидазол-1-илметанола (I), 1-[(2-бензил-1H-бензимидазолил-1)метил]-1H-бензотриазола (II), 1-бензил-1H-бензотриазола (III), 2-бензил-1-(3-фенилпропил)-1H-бензимидазола (IV) для инфузорий Paramecium caudatum. Исследовали токсичность водных растворов I–IV в концентрациях 0,0001, 0,001, 0,01 и 0,1; 1 мг/мл. Обнаружено, что токсичность исследуемых веществ зависит от величины дипольного момента и липофильности их молекул.
Введение
Cрeди разнообразных гетероциклических соединений особый интерес представляют гeтeрoциклы c несколькими гeтeрoaтoмaми, в чacтнocти, прoизвoдныe бeнзaзoлoв [1]. Многие из них являются структурными фрагментами соединений, применяемых в качестве фармакологических препаратов (дибазол, омепразол), а также могут применяться в качестве ингибиторов коррозии [2]. Производные бензимидазола и бензотриазола используются в различных фундаментальных и прикладных исследованиях. Так, в последние годы обсуждается возможность образования межмолекулярных взаимодействий между молекулами соединений, содержащих фрагмент бензотриазола, и водно-органическим растворителем, которые могут привести к существенной реорганизации структуры раствора и изменить первоначально предполагаемый механизм реакции [3]. Известны примеры использования производных бензимидазола (1H-бензимидазол-2-тиола) при реализации одного из подходов к синтезу тетрагидропиридинов методом мягкого дегидрирования пиперидинов [4]. При получении синтетических каннабиноидов был успешно использован 2-нафтоилбензимидазол [5].
В качестве объектов исследования были выбраны производные бензимидазола и бензотриазола, содержащие структурные фрагменты в виде гидроксиметильной или бензильной групп (I–IV).
Целью настоящего исследования является изучение токсичности гетероциклических соединений с различным числом атомов азота: 1H-бензимидазол-1-илметанол (I), 1-[(2-бензил-1H-бензимидазолил-1)метил]-1H-бензотриазол (II), 1-бензил-1H-бензотриазол (III) и 2‑бензил-1-(3-фенилпропил)-1H-бензимидазол (IV).
I II III IV
Поиск корреляций между физико-химическими свойствами соединений и их токсичностью может дать ответ на вопрос, какие из этих параметров являются определяющими.
Экспериментальная часть
Объектом исследования служили инфузории Paramecium caudatum. Исследовали токсичность водных растворов I–IV в концентрациях: 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 мг/мл.
Для определения степени токсичности исследуемых веществ с помощью микропипетки из культуры инфузорий отбирались клетки и по 10 штук вносились в лунки планшета для исследования. Объем среды в лунке доводился до 100 мкл путем добавления раствора исследуемого вещества в исследуемой концентрации. Затем через 1 и 3 часа проводился подсчет погибших клеток. Каждый эксперимент проведен в трех повторах, не менее чем на 100 клетках в каждом [6].
Результаты и их обсуждение
Несмотря на наличие одинаковых структурных фрагментов, исследуемые соединения различаются величинами физико-химических параметров. Проведенные ранее исследования биологической активности подобных соединений привели к выводу, что наиболее важными из них являются объем молекулы и липофильность. Они определяют тип транспорта вещества через мембрану и способность накапливаться в мембранах или других жиросодержащих структурах клетки [6].
Мы рассчитали некоторые физико-химические параметры c иcпoльзoвaниeм прoгрaмм Gaussian 98 [7] и ALOGPS 2.1 [8]. Результаты представлены в таблице.
Таблицa
Физико-химические параметры изученных соединений
Coeдинeниe | Cуммaрный дипoльный мoмeнт, D | Липoфильнocть, | Молекулярный объeм, Å3 |
I | 3,44 | 0,27 | 154,77 |
II | 4,24 | 4,24 | 354,26 |
III | 4,76 | 2,66 | 223,60 |
IV | 4,29 | 5,92 | 370,02 |
Соединение I, отличающееся наличием в структуре молекулы гидроксиметильной группы, по сравнению с II–IV имеет наименьшие значения дипольного момента, липофильности и молекулярного объема. Дипольные моменты соединений II и IV и их молекулярные объемы попарно близки между собой. Соединение IV обладает наибольшим значением липофильности по сравнению с соединениями I–III. Максимальным дипольным моментом обладает соединение III при значении липофильности промежуточном между соединениями I и II.
В биологических экспериментах инфузории Paramecium caudatum часто используют как высокочувствительные к загрязнениям окружающей среды тест-организмы, простые в разведении и дешевые в содержании, сочетающие в себе свойства организма и клетки. Проведенные исследования показали, что все исследуемые вещества при часовой экспозиции в концентрации 0,001 мг/мл не вызывают токсического действия на инфузории, поэтому мы исследовали токсичность при более высоких концентрациях.
На рис. 1 представлены результаты изучения действия соединений I–IV на инфузории Paramecium caudatum.
Рис. 1. Токсичность соединений I–IV для инфузорий Paramecium caudatum при времени экспозиции 1 час.
Как показали проведенные исследования, разница в токсичности исследуемых веществ во всех исследованных концентрациях статистически незначима. В концентрации 0,1 мг/мл исследуемые вещества вызывают 100% гибель инфузорий.
Отсутствие статистически значимых различий в токсичности позволяет предполагать, что в исследованных концентрациях при часовом воздействии структура соединений не оказывает влияния на выживание инфузорий.
Исследование воздействия веществ на выживаемость инфузорий при 3-х часовой экспозиции в концентрации 0,1 мг/мл все исследуемые вещества вызывают 100% гибель инфузорий, поэтому мы сочли возможным представить результаты без этой концентрации (см. рис. 2).
Из представленных данных видно, что токсичность исследованных соединений носит дозозависимый эффект при увеличении продолжительности воздействия на тест-объекты. Разница в токсичности с другими соединениями носит статистически значимый характер.
Рис. 2. Сравнительная токсичность различных концентраций соединений I–IV для инфузорий Paramecium caudatum при времени экспозиции 3 ч.
В концентрации 0,01 мг/мл наиболее токсичным для инфузорий является 1‑бензилбензотриазол (III), который имеет самую большую величину дипольного момента (см. табл. 1), но имеет относительно небольшой объем молекулы. Наименее токсичным соединением в этой концентрации является 1-[(2-бензил-1H-бензимидазолил-1)метил]-1H-бензотриазол (II), и обладает самой высокой липофильностью из исследованных веществ и имеет достаточно большой объем молекулы.
В концентрации 0,001 мг/мл наибольшую токсичность проявляет 1H-бензимидазол-1-илметанол (I), наименее токсичный – 1-[(2-бензил-1H-бензимидазолил-1)метил]-1H-бензотриазол (II). Возможно, в разбавленных растворах именно низкая липофильность, даже для небольших по объему молекул, не позволяет накапливаться II в мембранах клеток. Различие в токсичности между этими соединениями является статистически значимым.
В концентрации 0,0001 мг/мл токсичность исследованных веществ носит статистически незначимый характер [9].
Выводы
1. Установлена зависимость токсического действия исследуемых веществ от времени в экспозиции 1 и 3 ч.
2. Все 4 вещества не оказывают токсического действия в концентрации 0,001 мг/мл при экспозиции 1 час, и в концентрации 0,0001 мг/мл при экспозиции 3 ч.
3. Из всех исследуемых веществ наибольшей токсичностью в диапазоне исследуемых концентраций при экспозиции 3 ч обладает 1-бензилбензотриазол (III) в концентрации 0,01 мг/мл.
Литература
[1] Джоуль Дж., имия гетероциклических соединений. М.: Мир, 2004. 728 с.
[2] , , О совместной адсорбции на пассивном железе из водных растворов 1,2,3-бензотриазола и фенилундеканоата натрия // Электрохимия. 2010. Т.46. №5. С.593-598.
[3] к., , Курбатова водноацетонитрильных растворов некоторых ароматических гетероциклов Бутлеровские сообщения. 2016. Т.46. №5. С.54-60.
[4] , , Федянин 6-тиозамещенных 3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов Бутлеровские сообщения. 2015. Т.42. №4. С.91-95. Машковский средства. В 2 т. 14-е изд., М.: «Новая Волна»: Издатель , 2002. 608 с.
[5] , , 3-Нафтоилиндазолы и 2-нафтоилбензимидазолы – новые группы синтетических каннабиноидов: химическая структура, аналитические характеристики и идентификация первых представителей в составе курительных смесей, а также некоторых метаболитов в моче // Бутлеровские сообщения. 2014. Т.37. №1. С.156-169.
[6] , Влияние структурных и физико-химических особенностей N,N¢-тиокарбонил - и N,N¢-сульфурилдиазолов на их антибактериальные свойства // Вестник СамГУ. 2007. №8 (58). С.22-29.
[7] Квантово-химические вычисления проведены в рамках пакета программ Gaussian 98 в Вычислительном Центре Института органической химии им. РАН при участии (ИОХ РАН).
[8] http://www. vcclab. org/lab/alogps/
[9] Алексеева активность производных бензимидазола, содержащих пространственно затрудненные фенольные заместители, и их аналогов, проявляющих антиоксидантные и антирадикальные свойства: автореферат дисс. канд. фарм. наук / Волгоградский ГМУ. Пятигорск. 2007. 19 с.
The study of interrelation "structure – toxicity" in a series of benzimidazole and benzotriazole compounds
© Vasin Anton Evgen’yevich,1+ Belousova Zoya Petrovna2* Selezneva Ekaterina Sergeyevna1, Zarubin Yury Pavlovich2, and Purygin Pyotr Petrovich2
1 Chair of Zoology, Genetics and General Ecology, 2 Chair of Organic, Bioorganic and Medicinal Chemistry. Samara National Research University.
Akad. Pavlova, St., 1. Samara, 443011. Samara region. Russia.
Phone: +7 (846) 334-54-59. E-mail: *****@***ru
Keywords: 1H-benzimidazole-1-ylmethanol, 1-[(2-benzyl-1H-benzimidazolyl-1)methyl]-1H-benzotriazole, 1-benzylbenzimidazole, 2-benzyl-1-(3-phenylpropyl)-1H-benzimidazole, toxicity, Paramecium caudatum.
Abstract
It was found that the toxicity of the test substances depending on the magnitude of the dipole moment of the molecules, and lipophilicity. The toxicity 1H-benzimidazol-1-yl-methanol (I), 1-[(2-benzyl-1H-1-benzimidazolyl)methyl]-1H-benzotriazole (II), 1-benzyl-1H-benzotriazole (III), 2-benzyl-1-(3-phenylpropyl)-1H-benzimidazole (IV) for ciliates Paramecium caudatum are studied. The toxicity of the aqueous solutions I–IV at concentrations of 0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 mg/ml are investigated. It was found that the toxicity of the test substances depending on the magnitude of the dipole moment and lipophilicity of the molecules.
|
