Новое лекарственное средство ФС-1

НОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

ФС-1

(общая информация)

Разработчик: АО «Научный центр противоинфекционных препаратов» Комитета промышленности Министерства индустрии и новых технологий Республики Казахстан,: г. Алматы, 050060, в, телефон: [phone], , 8(727)2491032, e-mail: *****@***ru

Руководитель: , д-р хим. наук, президент АО «Научный центр противоинфекционных препаратов», Республика Казахстан

Евразийский патент: № ЕА 2219431 от 01.01.2001

Регистрационное удостоверение: РК-ЛС-5№ 000

1.  Название

Химическое название: ФС-1

Международное название: нет.

Сокращенное и другие названия: ФС-1, FS-1

2.  Состав и лекарственная форма ФС-1

ФС-1 - раствор для приема внутрь, выпускается во флаконе 50,0 мл. Для клинических испытаний выпускается в индивидуальной дозировке, рассчитываемой в зависимости от веса пациента.

Cостав ФС-1 на один литр, в граммах представлен в таблице:

Наименование вещества	Содержание, г/л
Действующего вещества:
Йода Калия йодида	8,2 12,1
Вспомогательные вещества:
Лития хлорид	4,0 5,0 2,0 8,4 3,0 130,0 5,0 До 1 л
Натрия хлорид
Кальция хлорид
Магния хлорид
Поливиниловый спирт
Карбогидраты
Альбумина (в пересчете на сухой белок)
Вода очищенная, апирогенная

2.1  Структурная формула

[{(Ln(MeJ3)+)y[Me(Lm)J]+x}(Cl-)y+x+k].

Общая молекулярная масса ФС-1 составляет 150-200 кДа.

2.2  Фармакологические свойства

ФС-1 является лекарственным средством с антимикробным, противовирусным и иммуномодулирующим действием. Является лекарством нового поколения среди антимикробных препаратов.

Целью разработки препарата ФС-1 было создание средства, обладающего антивирусным, бактерицидным действием при низкой токсичности, не подавляющего иммунную систему организма, хорошо проникающего внутрь клетки, обладающего потенцирующим действием в отношении известных антибактериальных и противовирусных лекарственных средств.

ФС-1 представляет собой раствор комплексного соединения йода с полидентатными лигандами, в качестве которых выступают ассоциаты карбогидратов и пептидов. Активной субстанцией препарата является йодно-полимерный комплекс, выполняющий роль матрицы и образующий ассоциаты, из которой постепенно выделяется действующий агент – активная форма йода.

ФС-1 представляет собой непрозрачный и вязкий коллоидный раствор интенсивного синего цвета с запахом йода. Обладает бактериостатической, бактерицидной, антивирусной активностью, иммуномодулирующими свойствами.

2.3  Показания к применению

Инфекционно–воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами.

ФС-1 рекомендуется применять при туберкулезе, бруцеллезе, ВИЧ-инфекции, заболеваниях, вызванных золотистым стафилококком, парентеральных вирусных гепатитах, онкологических заболеваниях.

3.  Химические, физические свойства ФС-1

Кислотность и щелочность (pH): 5,0±1,0.

Плотность: 1075±25 (кг/м3).

Относительная вязкость (раствор 10 г/л ФС-1 в 0,01 н соляной кислоте): 1,090±0,06.

Препарат стабилен в течение 24 месяцев со дня изготовления.

ФС-1 не стабилен в условиях пребывания под прямыми лучами солнечного света.

Растворы ФС-1 стабильны в течение 2 суток со дня приготовления при температуре окружающей среды 6±2 (˚С). Период полураспада в данных условиях от 2,0 до 2,5 суток.

Хорошо растворяется в воде (в воде > 1000 г/л) и водных растворах (до 1 мл на 1 г), мало ра­створим в спирте (от 500 до 800 мл на 1 г), практически нера­створим в органических растворителях (от 10000 мл на 1 г).

Стабилен в слабокислых растворах. При повышении рН в щелочную сторону ФС-1 подвержен распаду (распад комплекса и гидролиз с образованием иодатов).

3.1  Химический синтез ФС-1

Химическая схема производства ЛС ФС-1 проводится в три стадии: первая – стадия предварительного синтеза (вспомогательных работ ВР) – приготовление полупродуктов; далее – стадия основного химического синтеза и основного технологического процесса (ТП) – проведение комплексообразования олиго-поликарбогидратов с йодидом калия и другими составляющими.

3.2  Обоснование использования жидкой лекарственной формы для клинического изучения

Жидкая лекарственная форма выбрана для проведения клинических испытаний, так как эта форма удобна для точного дозирования в зависимости от веса пациента. Это важно при определении эффективной и безопасной дозы лекарственного средства на стадии клинических испытаний. Кроме того, жидкую лекарственную форму удобно растворять в воде перед использованием. Растворение в воде снижает риск побочных эффектов от местного раздражающего действия препарата при приеме пациентами.

4.  Изучение нового лекарственного средства

При оценке исследуемого лекарственного средства изучают его безопасность и эффективность. Препарат ФС-1 содержит в составе йод и йодид калия. Поэтому, с точки зрения безопасности, изучают его влияние на показатели функции щитовидной железы (тиреоидные гормоны, тиреотропный гормон, антитела к тиреоглобуллину и тиреопероксидазе).

ФС-1 разрабатывался как препарат с антивирусной и антимикробной активностью, потенцирующий действие противомикробных препаратов. Поэтому для оценки его эффективности планируется изучать его влияние на абацилирование при заболеваниях микробной этиологии в комплексной противомикробной терапии.

5.  Резюме исследований препарата ФС-1

По индексу безопасности ФС-1 относится к малоопасным веществам с низкой раздражающей активностью, незначительной цито - и эмбриональной токсичностью. ФС-1 не обладает пирогенным эффектом, не оказывает мутагенного и канцерогенного действия, не выявлены аллергизирующие, иммунотоксические свойства. ФС-1 практически не обладает раздражающим действием в отношении кожи и конъюнктивы.

Препарат ФС-1 прошел стадию доклинического изучения, а также 1 и 2 фазы клинических испытаний.

1 фаза клинических испытаний

1 фаза клинических испытаний проводилась с 2009 по 2010 годы на клинической базе РГП «Центральная клиническая больница» Управления делами Президента Республики Казахстан. Была проведена оценка переносимости, безопасности при однократном и многократном пероральном введении лекарственного средства здоровым добровольцам.

На здоровых добровольцах установлены параметры фармакокинетики. Период полувыведения ФС-1 в β-фазе составил 175 ч и 2016 ч двумя методами определения соответственно. Среднее время удерживания в организме MRT - 16,82,4 (ч). Процесс абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации ФС-1 при однократном и многократном применении подчиняется законам линейной кинетики. На основании этих показателей выбран режим многократного введения ФС-1 – 1 раз в сутки в течение 60 дней. В результате проведенных клинических испытаний 1 фазы установлена минимальная токсическая доза лекарственного средства ФС-1 или максимальная терапевтическая доза - 5,0 мг/кг (или 0,25 мл/кг).

По результатам клинических испытаний 1 фазы лекарственное средство ФС-1 в исследованных дозах и схемах приема не оказывало токсического действия на гематологические показатели здоровых добровольцев. Не наблюдалось изменений относительного и абсолютного содержания клеток периферической крови. В течение всего периода наблюдения здоровых добровольцев, принимавших одно - и многократно ФС-1, не отмечалось изменений в крови концентрации микроэлементов, участвующих в жизненно-важных метаболических и обменных процессах и поддерживающих гомеостаз организма: калий, натрий, магний, кальций.

Не обнаружено отклонений от физиологических колебаний биохимических показателей сыворотки крови. ФС-1 не оказывал негативного влияния на основные функций печени (обмен белков, углеводов, липидов) и не оказывал повреждающего действия на состояние гепатоцитов, о чем косвенно свидетельствовали нормальные показатели индикаторных ферментов (АЛТ, АСТ), осадочных проб (тимоловая проба) и холестаза (билирубин, ЩФ, ГГТП). Прием ФС-1 у добровольцев не влиял на показатели функционального состояния почек: уровень креатинина и мочевины.

Установлено, что ФС-1, так же, как и другие йодсодержащие ЛС, обладал фармакологическим действием на секрецию тиреоидных гормонов, в частности ТТГ, тем самым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз.

ФС-1 активизировал клеточный иммунитет. При однократном приеме дозы 5,0 мг/кг обнаружена стимуляция выработки В-клеток (CD19+) и моноцитов/макрофагов (CD14+ клеток). При многократном приеме дозы 2,5 мг/кг наблюдалась стимуляция моноцитов/макрофагов (CD14+ клеток ) и T-клеток (СD8+).

Не выявлено иммунопатологического и иммунотоксического действия ФС-1 при взаимодействии с иммунной системой человека в целом или ее отдельными компонентами.

Противовирусное действие ФС-1 проявлялось в повышении выработки γ-ИФН при многократном приеме доз 2,0 и 2,5 (мг/кг) здоровыми добровольцами.

ФС-1 не обладал ульцерогенным действием, что согласуется с результатами проведенных ранее доклинических исследований. Не установлено достоверного влияния ФС-1 на электрофизиологические процессы миокарда.

2 фаза клинических испытаний

2 фаза клинических испытаний проводилась с 2010 по 2012 годы на следующих клинических базах:

1)  ГККП «Городской противотуберкулезный диспансер» Управления здравоохранения города Алматы;

2)  ГККП «Национальный центр проблем туберкулеза» г. Алматы;

3)  ГККП «Областной противотуберкулезный диспансер» Управления здравоохранения Карагандинской области.

цель – оценка безопасности, предварительной терапевтической эффективности нового лекарственного средства ФС-1 и определение наиболее эффективной и безопасной дозы ФС-1 при пероральном применении в комплексной противотуберкулезной терапии при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Во 2 фазе клинических исследований были исследованы дозы ФС-1: 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 5,0 (мг/кг) или 0,1; 0,125; 0,15; 0,2; 0,25 (мл/кг) массы тела, примененные на фоне противотуберкулезных препаратов второго ряда. Группы по основным признакам были однородны. В качестве основных показателей эффективности противотуберкулезной терапии оценены бактериологический посев мокроты и прибавление массы тела; в качестве второстепенных – микроскопия мазка мокроты и положительная динамика рентгенологической картины, оценка качества жизни.

В ходе клинических испытаний 2A фазы была доказана терапевтическая эффективность и безопасность лекарственного средства ФС-1 в дозах 2,0 и 2,5 (мг/мл) или 0,1 и 0,125 (мл/кг) в комплексной противотуберкулезной терапии препаратами второго ряда в сравнении с плацебо-контролем. Отчет о 2 A фазе одобрен Национальным Центром экспертизы лекарственных средств МЗ РК (НЦЭЛС) (исх. № 000/11653). Кроме того, проведена оценка отдаленных результатов наблюдения за испытуемыми в течение 12 месяцев после окончания испытания. Выявлено, что в группе пациентов, принимавших плацебо, наблюдались рецидивы заболевания с положительными результатами посева у 3-х пациентов (13,6 %), а еще у 3-х пациентов наступила смерть от заболевания (13,6 %). Таким образом, эффективность противотуберкулезной терапии в группе плацебо спустя 18 месяцев наблюдения, составила всего лишь 72,8 %, тогда как в основных группах, где испытуемые получали ФС-1 в дозах 2,0 и 2,5 (мг/кг), рецидивов не обнаружено. 100 % посевов были отрицательны.

Вышеуказанные дозы ФС-1 положительно влияли на гемостаз, нормализуя протромбиновый индекс и тромбиновое время. Не обнаружено статистически значимых различий в концентрациях тиреоидных гормонов между контрольной и основными группами, следовательно, не доказано влияние ФС-1 на функцию щитовидной железы.

Применение ФС-1 в комплексе с противотуберкулезной терапией в исследованных дозах в течение 6 месяцев терапии не оказывало серьезных побочных и/или нежелательных явлений, повлекших за собой смерть, инвалидность, длительную нетрудоспособность испытуемых.

По результатам клинических испытаний 2 фазы доказано, что наиболее эффективной дозой ФС-1 по основным и второстепенным показателям эффективности является 2,5 мг/кг (или 0,125 мл/кг).

Таким образом, для проведения 3 фазы клинических испытаний при легочном туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью в комплексной терапии рекомендовано применение ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг (или 0,125 мл/кг).

Все исследования выполнялись в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, ICH GCP – Руководством по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice); с «Правилами проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники», утвержденной приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 000; СТ РК 1616-2006 «Надлежащая клиническая практика», утвержденным приказом Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли РК от 29 декабря 2006 г. № 000 «Об утверждении государственных стандартов».

3 фаза клинических испытаний

Проводится на следующих клинических базах:

1) 

1)РГКП «Национальный центр проблем туберкулеза» Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. АлматыГККП «Межрайонный противотуберкулезный диспансер» Управления здравоохранения, г. Алматы

3)  Национальный центр фтизиатрии при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики, Кыргызская республика, г. Бишкек

4)  КГУ«Областной противотуберкулезный диспансер» Управления здравоохранения Карагандинской области г. Караганда

Ведется подготовка и предварительные согласования для проведения клинических исследований на клинических базах России и Казахстана:

1)  Учреждение Российской академии медицинских наук «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН»

2)  «Московский городской научно-практический Центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы»

3)  Федеральное государственное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

4)  ФГУ "Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

5)  РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», г. Караганды

6)  КГУ«Областной противотуберкулезный диспансер» Управления здравоохранения Карагандинской области г. Караганды