Определение основных термодинамических параметров плавления ацикловира методом ДСК

УДК 544-971.4

Определение основных термодинамических параметров плавления ацикловира методом ДСК

© 1*, 1,

2+

1 Кафедра радиотехнических устройств. Самарский Государственный Технический Университет, 443100, 44. [phone] *****@***ru

2 Кафедра Фармацевтической химии. Самарский Государственный Медицинский Университет, 443100, 9 *****@***ru

_______________________________________________

*Ведущий направление; +Поддерживающий переписку

Ключевые слова: ацикловир; дифференциальная сканирующая калориметрия; криоскопическая константа; температура плавления; энтальпия плавления; энтропия плавления.

Аннотация

В работе проанализированы имеющиеся в литературе данные по термодинамическим характеристикам ацикловира. Произведено уточнение данных по энтальпии и температуре плавления при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии. Показано, что за температуру плавления ацикловира следует принять значение, равное 250 ± 0,5°С, а его энтальпия плавления составляет 29,7 ± 2 кДж/моль. Рассчитана энтропия плавления ацикловира и криоскопическая константа.

Введение

Ацикловир (химическое название - 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин) – гетероциклическое соединение, входит в состав известной лекарственной формы «Зовиракс», как противовирусный препарат, особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса (лишая) и ветряной оспы. Молекулярная масса ацикловира составляет 225.207 г/моль, регистрационный номер CAS: 59277-89-3.

Ацикловир используется  главным образом в виде твердой дозированной формы – таблеток, а также в виде крема для наружного применения. Биодоступность ацикловира из таблеток при приёме внутрь составляет 15-20% [1]. Ранее было отмечено, что повысить биодоступность и скорость растворения активного действующего вещества можно, используя его в эвтектическом соотношении с физиологически инертным легкорастворимым носителем [2-4]. Поэтому поиск и изучение эвтектик различной мерности с участием ацикловира как активного действующего вещества является актуальной задачей. Поиск эвтектического соотношения компонентов двойной эвтектической системы возможно осуществить двумя основными способами: экспериментальным и расчетным. Расчетный метод определения эвтектик является менее трудоемким и позволяет получить хорошую сходимость с экспериментальными данными, но только в том случае, если известны точные значения температуры и энтальпии плавления индивидуальных компонентов, входящих в состав эвтектик [5].

При выполнении литературного поиска было обнаружено, что температура плавления высокотемпературной формы ацикловира составляла у разных авторов  от 225 °С до 268 °С [6-10], а теплота плавления от 26860 до 30440 Дж/моль [8,11]. Поэтому сложно понять, какие из этих данных следует использовать для термодинамических расчетов характеристик плавления эвтектических систем. Большой разброс в данных по температурам и энтальпиям плавления привел нас к необходимости самостоятельного определения этих характеристик ацикловира с использованием метода дифференциальной сканирующей калориметрии на имеющемся в нашем распоряжении высокоселективном отечественном микрокалориметре ДСК-500 по методике [12].

Материалы и методы

Ацикловир представляет собой белый или почти белый порошок, который плохо растворяется в воде и практически нерастворим в этаноле. Образец ацикловира был предоставлен кафедрой Фармацевтической химии Самарского государственного медицинского университета и дополнительно очищался методом многократной перекристаллизации. Контроль  чистоты образца осуществлялся по постоянству температуры плавления в двух последних перекристаллизаций. Кроме того, проводился калориметрический эксперимент по определению интегральной чистоты с использованием термодинамической теории фазовых равновесий применительно к бинарным системам. Суммарное содержание примесей не превышало 0,02 %. Кроме того, было обнаружено, что примеси в данном случае являются эвтектическими, так как зависимость значения, обратного доле расплавленного вещества от соответствующих температур плавления, когда большая часть вещества уже была расплавлена, имела прямолинейный характер.

Образец ацикловира исследовался на четырех скоростях нагревания: 2, 4, 8 и 16 °С/мин. Для исследования на каждой скорости сканирования брались по 7 навесок ацикловира массой 10-20 мг. Образцы ацикловира взвешивались на аналитических весах «SHIMADZU» AUW 120D с точностью до 0,05 мг, а затем на специальном приспособлении запрессовывались в алюминиевые контейнеры, предварительно обезжиренные этиловым спиртом. Программированный нагрев образцов проводили в атмосфере воздуха.

Результаты и их обсуждение

В температурном интервале от 20 до 500 °С был обнаружен один пик полиморфного перехода низкотемпературной формы ацикловира (нестабильной) в высокотемпературную форму (стабильную) при 170 °С и пик плавления ацикловира. Имеющиеся в литературе данные [13], а также отсутствие изменения массы при полиморфном переходе позволяют нам говорить о том, что данный пик относится к полиморфному переходу ацикловира монотропного по характеру (рис. 1). При исследовании ацикловира той же серии через 2 года хранения при комнатной температуре происходило образование гидрата ацикловира, что сказывалось на пике полиморфного перехода. При исследовании того же образца ацикловира по истечении еще 1-2 лет пик дегидратации полностью перекрыл пик полиморфного перехода, при этом следует отметить, что образование гидратов не повлияло на характер пика плавления ацикловира ни в первом, ни во втором случаях.

Для более точного определения характеристик плавления нами была проведена тщательная калибровка прибора по температуре и теплоте на используемых чувствительности и скоростях сканирования. Калибровку проводили по высокочистым металлам: индию (т. пл. 156,6 °C), олову (231,9 °С) и свинцу (327,5 °С). Все стандарты измеряли на четырех скоростях сканирования, а результаты экстраполировали на нулевую скорость и строили калибровочную кривую, которая определяет коэффициент перехода от экспериментально измеренной температуры к температуре при нулевой скорости измерения температуры.

Рис. 1 – Пики плавления образцов ацикловира. Сверху – пик плавления чистого образца ацикловира (17,3 мг), в середине – пик плавления образца ацикловира со сроком хранения 2 года (20 мг), внизу – пик плавления образца ацикловира со сроком хранения 3 года. Скорость нагревания образцов составляла 8 °С/мин.

В результате выполненного нами эксперимента температура плавления ацикловира составила 250 ± 0,5 °С, и этот результат не изменялся при изменении скорости нагревания от 2 до 8 °С/мин. Температуру начала плавления Тon определяли по известной методике как точку на термограмме, соответствующую пересечению касательной, проведенной к фронтальной части пика плавления, и базовой линии в координатах «дифференциальная температура-время» [14].

Стандартная энтальпия плавления ацикловира составила 29,7 ± 2 кДж/моль. Определение энтальпии плавления осложнял эффект разложения, наблюдаемый сразу же после плавления образца ацикловира. При исследовании уже проплавленного образца ацикловира второй раз при помощи ДСК характерных для ацикловира фазовых эффектов обнаружено не было. Энтальпия плавления ацикловира также была определена по методу J. S. Chickos [15] и составила 34,115 кДж/моль.

Зависимости влияния массы образца на энтальпию плавления обнаружено не было. Таким образом, в результате проведенных экспериментов было выявлено, что наши данные совпали с данными Morris J. Robins и др. [7].

Нами также была рассчитана энтропия плавления и криоскопическая константа ацикловира, широко используемая для определения чистоты веществ [16].

Энтропия плавления рассчитана по формуле:

∆Sпл = ∆Нпл / Тпл и составила 56,77 Дж/(моль К),

Криоскопическая константа ацикловира рассчитана по формуле:

,

где R – универсальная газовая постоянная, 8,314 Дж/(моль·К).

Криоскопическая константа составила 0,01306 К-1.

Литература

[1] Brandi G., Rossi L, Schiavano G. F., Millo E., Magnani M. A new homodimer of aciclovir as a prodrug with increased solubility and antiviral activity. International Journal of Antimicrobal Agents. 2009. Vol. 34. No. 2. P. 177-180.

[2] Жнякина физико-химического взаимодействия лекарственных веществ в твердых дисперстных системах: Автореф. дис. … канд. фармац. наук. - Самара: СамГМУ, 2005. 45 с.

[3] Zerrouk N., Chemtob C., Arnaud P., Toscani S., Dugue J. In vitro and in vivo evaluation of carbamazepine-PEG 6000 solid dispersions.  International Journal of Pharmaceutics. 2001. Vol. 225. P. 49-62.

[4] Yong C., Yang C., Rhee J. et al.  Enhanced rectal bioavailability of ibuprofen in rats by poloxamer 188 and menthol. International Journal of Pharmaceutics. 2004. Vol. 269. No1. - P. 169-176.

[5] , , Фиалков физико-химического анализ. Москва: Наука. 1976. 504 с.

[6] Bergstroem C., Norinder U., Luthman K., Artursson P. Experimental and computation screening models for prediction of aqueous drug solubility. Pharmaceutical Research. 2002. Vol. 19. P. 182-188.

[7] Robins M. J., Zou R., Guo Zh., Wnuk S. F. A Solution for the Historic Problem of Regioselective Sugar−Base Coupling To Produce 9-Glycosylguanines or 7-Glycosylguanines. Journal of Organic Chemistry. 1996. Vol. 61. P. 9207-9212.

[8] Zielenkiewicz W., Golankiewicz B., Perlovich G. L., Kozbial M. Aqueous Solubilities, Infinite Dilution Activity Coefficients and Octanol–Water Partition Coefficients of Tricyclic Analogs of Acyclovir.  Journal of Solution Chemistry. 1999. Vol. 28. P. 731-745. [9] Bando H., Takagi T., Yamashita F., Takakura Y., Hashida M. Theoretical Design of Prodrug-Enhancer Combination Based on a Skin Diffusion Model: Prediction of Permeation of Acyclovir Prodrugs Treated with l-Geranylazacycloheptan-2-one. Pharmaceutical Research. 1996. Vol. 13. P.427-432. [10] Shiragami H., Koguchi Y., Tanaka Y. et al. Synthesis of 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanine (Acyclovir) from Guanosine. Nucleosides and Nucleotides. 1995. Vol. 14. P. 337-340. [11]  Kristi A., Vesnaver G.  Thermodynamic investigation of the effect of octanol–water mutual miscibility on the partitioning and solubility of some guanine derivatives. Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions. 1995. Vol. 91. P. 995-998.

[12] , , Ткаченко дифференциальной сканирующей калориметрии для исследования лекартсвенных объектов. Химико-фармацевтический журнал. 2005. №11. С.46-49.

[13] A. Kristl, S. Srиiи, F. Vreиer, B. љuљtar, D. Vojnovic.  Polymorphism and pseudopolymorphism: Influencing the dissolution properties of the guanine derivative acyclovir. International Journal of Pharmaceutics. 1996. V. 139. P. 231-235.

[14]  Емелина сканирующая калориметрия. Москва: Лаборатория химического факультета МГУ. 2009. 42 с.

[15]  Chickos J. S.; Acree Jr. W. E.  Total Phase Change Entropies and Enthalpies. An Update on Fusion Enthalpies and Their Estimation. Thermochimica Acta. 2009. Vol.495. P. 5-13.

[16]  , Дугачева метод определения чистоты лекарственных веществ. Москва: Медицина. 1999. 165 с.