Тема 7 Создание оригинальных и генерических лекарственных средств с учетом требований надлежащих практик. Доклинические и клинические испытания лекарственных средств.

Современные лекарственные средства получают из различных источников. Наибольшее количество лекарственных средств синтезируют химическими или биотехнологическими методами, кроме того, в качестве источников используют растительное сырье, ткани животных или минеральное сырье. Источником получения некоторых лекарственных средств является растительное сырье. Из него выделяют алкалоиды, фенольные гликозиды, терпены, сердечные гликозиды, витамины, эфирные и жирные масла, белки, углеводы. Растительное сырье используют также для получения галеновых препаратов.

Гормональные лекарственные средства выделяют из сырья животного происхождения (органы и ткани животных). Большинство современных антибиотиков получают биотехнологическими способами: прямой ферментацией микроорганизма-продуцента и вещества, являющимся метаболическим предшественником получаемого антибиотика и стимулирующим процесс его биосинтеза или с использованием микроорганизмов-мутантов, у которых блокированы определенные ферменты, участвующие в синтезе антибиотика. Полусинтетический способ применяется для получения алкалоидов, витаминов, гормонов, анаболических стероидных препаратов.

Для получения неорганических ЛС используется минеральное сырье (природные растворы – воды озер и морей; минералы – сильвинит, карналлит, мел или мрамор).

В настоящее время научные исследования в области получения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) проводятся несколькими путями:

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

1. Фармакологический скрининг. Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, проводивший поиск антимикробных средств среди соединений для крашения тканей. Так был открыт красный стрептоцид, давший начало разработке группы сульфаниламидов. Проведение скрининга весьма затратный процесс, однако, в ходе его реализации можно отобрать активные соединения с потенциально высокой коммерческой выгодой. Подобные исследования проводятся не на фармацевтических производствах, а в химических и биологических лабораториях, которые могут продавать патенты и технологии получения АФИ фармацевтическим концернам. К этому же пути относится и скрининг фармакологической активности компонентов растительного сырья, животного происхождения и продуктов жизнедеятельности микроорганизмов.

2. Более дешевый и доступный путь создания принципиально новых АФИ на основе современных данных о трехмерных изображениях активных центров рецепторов и ферментов и подборе к ним молекул, конфигурация которых наиболее точно соответствует форме центров. Молекулярное конструирование позволяет сразу выбрать и синтезировать несколько десятков молекул подходящих к биологическому субстрату и проверить непосредственно только их активность в отношении определенных рецепторов. Методом молекулярного конструирования были получена новая группа противовирусных средств (ингибиторов нейраминидазы).

3. Третий путь – изменение активности и получение метаболитов уже известных лекарственных средств путем введения в структуру веществ радикалов. Например, путем введение атомов фтора в химическую структуру были получены фторхинолоны и фторированные глюкокортикоиды.

4. Воспроизведение биогенных веществ. Синтезируются полные аналоги медиаторных средств – адреналин, норадреналин, простагландины; гормональных средств – окситоцин, вазопрессин.

5. «Случайные» открытия. Наиболее известным открытием остается открытие антимикробной активности плесени Александром Флемингом.

В настоящее время мировая общественность признала, что при проведении медицинских исследований, в частности клинических исследований новых лекарственных средств, необходимо учитывать расовые факторы. Например, ген N-ацетилтрансферазы, участвующий в биопреобразовании кофеина, изониазида, нитразепама и сульфаниламидов, существует в нескольких вариантах, кодирующих «быстрые» или «медленные» версии этого фермента. Среди европейцев и африканцев распространенность медленного ацетилирования, чреватого высоким риском побочных эффектов лекарственной терапии, составляет 50–60%. А вот 80–90% азиатов свойственно, напротив, быстрое ацетилирование и как следствие необходимость повышенных дозировок препаратов.

В 2005 году американская Администрация по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) одобрила первое расово ориентированное лекарственное средство – BiDil (изосорбида динитрат/гидралазин). Оно было рекомендовано к применению только у пациентов негроидной расы, страдающих сердечной недостаточностью. Первая попытка зарегистрировать BiDil была предпринята еще в середине 80-х годов прошлого века, однако результаты клинических исследований с участием представителей всех рас не удовлетворили FDA. Спустя полтора десятилетия разработчики препарата обратили внимание, что данные по его эффективности у чернокожих  существенно отличались в лучшую сторону по сравнению со всеми остальными участниками. Объяснить феномен оказалось несложно. Известно, что причиной повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у афроамериканцев является дефицит окиси азота, способствующей расширению просвета коронарных сосудов. Один из компонентов Bidil’a служит источником этого соединения для организма. Результаты нового исследования с участием только афроамериканцев, оказались более чем убедительными: среди получавших лекарство пациентов с сердечной недостаточностью смертность сократилась на 43%.

Официальное признание Bidil’a спровоцировало в США ожесточенную полемику. Излишне рьяные поборники политкорректности обвинили разработчиков в попытке ввести принцип расовой сегрегации в медицинскую науку и чуть ли не в попытке научной реабилитации расовых предрассудков. Критиков не остановило даже то, что регистрация BiDil’а получила горячее одобрение Американской ассоциации чернокожих кардиологов, которую больше беспокоила низкая эффективность «политкорректных» лекарственных средств, а не потенциальные нарушения прав этнических меньшинств. Bidil’у не суждено было стать бестселлером: доходы от продаж не окупили затрат на его продвижение. В связи с этим недавно компания-производитель начала серию дополнительных исследований с целью добиться разрешения на применение препарата у некоторых групп больных, не относящихся к негроидной расе.

       Весь процесс создания нового оригинального лекарственного средства можно условно подразделить на четыре основных этапа.

Этап 1 Скрининговые исследования, выбор потенциальных субстанций (GRP Надлежащая исследовательская практика)

    Цель исследования (медицинская и коммерческая) Патентно-информационный поиск Составление дизайн-проекта исследования Выбор исходной химической структуры для дальнейших синтезов Синтез веществ (из 10 000 на следующий этап поступают 20-30 наиболее активных) Срок реализации этапа 2-3 года

Этап 2 Доклинические исследования – проводятся на животных (GLP Надлежащая лабораторная практика)

Фаза 1

    Проверка общей токсичности (отбраковывается от 30 до 70% веществ) Исследования по эффективности (сила и продолжительность воздействия, побочные эффекты) Исследования активных веществ

Фаза 2

    Изучение фармакокинетики и фармакодинамики активных веществ Повторное проведение исследований на токсичность и мутагенез уже на двух видах животных (причем один вид - не грызуны) Промышленный синтез перспективных веществ, создание ЛФ на их основе, подготовка аналитической нормативной документации, закладка образцов на хранение Срок реализации этапа 4-5 лет

Этап 3 Клинические исследования – на людях (GCP Надлежащая клиническая практика)

    Фаза 1 - на здоровых добровольцах Изучение фармакокинетики на людях Установление ВРД, ВСД, побочные эффекты Дополнительные исследования на животных с моделированием процессов заболеваний Патентование ЛС Фаза 2 - на ограниченной группе больных добровольцев (20-50) Проверка эффективности и подбор оптимальных терапевтических доз Испытание на хроническую токсичность, канцерогенность Испытания на базе 1-2 клиник Фаза 3 - на расширенной группе больных добровольцев (100-500) Испытания проводятся в нескольких клиниках разными врачами в условиях, приближенных к клинической практике Установление возможных лекарственных взаимодействий, сбор данных по побочным реакциям Срок проведения 3 этапа от 5 до 10 лет

Этап 4 Промышленное производство и продажи (GMP Надлежащая производственная практика, GDP Надлежащая практика оптовой реализации, GPP Надлежащая аптечная практика, GSP Надлежащая практика хранения)

    Государственная регистрация ЛС Контроль качества первых серий Фаза 4 клинических испытаний – в условиях клинической практики (любой специалист – врач или фармацевт может отправить информацию о замеченных негативных последствиях в контролирующие структуры)

Разработка генерических лекарственных средств менее длительный процесс по сравнению с созданием оригинальных лекарственных средств.

    На первом этапе проводится разработка маркетингового плана (анализ продаж на фармацевтическом рынке, выбор оригинального лекарства-прототипа, стратегия и тактика разработки с учетом предполагаемой прибыли и затрат) Создание лекарственной формы, подготовка технологической документации по производству и контролю качества Определение стабильности ЛС Проведение теста «кинетика растворения» Проведение биоэквивалентных исследований Регистрация лекарственного средства Выход на фармацевтический рынок

Жизненный цикл как оригинального, так и генерического лекарственных средств включает шесть основных этапов:

    Разработка и создание ЛС – только затраты (могут составлять от 1 миллиона до 1 миллиарда долларов) Выведение на фармацевтический рынок – широкая рекламная компания,  активное использование медицинских представителей Рост продаж – ЛС выходит на «нулевую» окупаемость «Зрелость» - продажи не растут, но и не падают – производитель получает стабильную прибыль «Спад» - прибыли снижаются – производитель стремится замедлить падение продаж – создание комбинированных ЛС, других доз, ЛФ, снижение цены «Закат» -  уход ЛС с фармацевтического рынка