Поведенческие и нейрохимические корреляты кататонических реакций у крыс линии ГК. роль материнской среды в экспресии каталепсии. (стр. 1 )

  На правах рукописи

ПРОКУДИНА

Ольга Игоревна

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ  И  НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ  КОРРЕЛЯТЫ КАТАТОНИЧЕСКИХ  РЕАКЦИЙ  У  КРЫС ЛИНИИ  ГК.  РОЛЬ МАТЕРИНСКОЙ  СРЕДЫ  В  ЭКСПРЕСИИ  КАТАЛЕПСИИ. 

03.00.13 ФИЗИОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Новосибирск

2009

Работа выполнена в лаборатории эволюционной генетики  Учреждения Российской академии наук Института цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск

Научный  руководитель:  доктор биологических наук,

 

Официальные оппоненты:  доктор биологических наук,

 

  доктор биологических наук,

 

Ведущее учреждение:  МГУ им. , 

  Биологический факультет

  г. Москва.

Защита состоится  ______________________________  2009 г. на заседании

диссертационного совета  Д 001.014.01 при Институте физиологии СО РАМН

(630017, )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института физиологии СО РАМН

Автореферат разослан  ____________________________________  2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат биологических наук 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Кататонический синдром в психиатрии объединяет как застывание, в том числе каталепсию (обездвиженность с элементами так называемой «восковой гибкости»), так и нецеленаправленное двигательное возбуждение (Krьger et al., 2003; Gross et al., 2008). Данный синдром наиболее характерен для шизофрении (Башина, 1980; Колпаков и др., 1985; Krьger et al., 2003; Ungvari et al., 2007; Wong et al., 2007), а также наблюдается при других нервных и психических патологиях, например при  депрессии (Weitbrecht, 1960; Krьger et al., 2003), аутизме (McCarthy, 2007), синдроме Туретта (Cavanna et al., 2008). 

Вместе с тем, кататонические реакции встречаются в животном мире и входят в репертуар нормального адаптивного поведения (Gallup, Mazer, 1977). Различные элементы поведения животных могут рассматриваться как потенциальные модели более сложных форм поведения человека, нормальных и патологических. На основании эволюционных представлений предложил гипотезу, согласно которой шизофрения является проявлением чрезмерно низкого порога кататонического типа реагирования, и животные с повышенной предрасположенностью к кататоническим реакциям могут быть рассмотрены в качестве модели данного заболевания (Колпаков, 1990). Некоторые фармакологические и биохимические данные также свидетельствуют в пользу того, что каталепсия может быть моделью шизофрении (Kornhuber, 1983; Feldkircher et al., 1984).

В Институте цитологии и генетики СО РАН путем селекции из крыс линии Вистар на предрасположенность к каталепсии была создана аутбредная линия крыс ГК, названная так по первым буквам слов «генетическая каталепсия»  (Барыкина и др., 1983; Колпаков, 1990). В результате сравнения характеристик крыс линии ГК с гомологичными показателями, описанными при шизофрении, было обнаружено значительное сходство (Kolpakov et al., 1996). Помимо предрасположенности к длительному застыванию, и более выраженной, чем у крыс Вистар, нейролептической (Колпаков и др., 1995), щипковой (Колпаков и др., 1999а) и послесудорожной (Kolpakov et al., 1996) каталепсии, крысы ГК демонстрируют сниженную спонтанную двигательную и ориентировочную активность (Барыкина и др., 1983; Штильман и др., 1988; Петрова, 1990), повышенную раздражительность (Колпаков и др., 1999а), выраженную, в частности, в увеличенной  амплитуде рефлекса вздрагивания (Popova et al., 2000). Кроме того, для крыс линии ГК характерна повышенная чувствительность D2-рецепторов (Kolpakov et al., 1996), сниженная плотность 5-НТ2-рецепторов (Попова и др., 1985; Kulikov et al., 1995) и дефицит моноаминов в мозге (Alekhina et al., 1994; Алехина и др., 1995; Колпаков и др., 2001). Также было обнаружено, что линия ГК, помимо сходства с шизофренией, несет характеристики, свойственные депрессии. При этом многие из этих характеристик оказываются общими как для депрессии, так и для шизофрении (Колпаков и др., 2004). Накопленные данные позволяет рассматривать линию ГК как модель общего биологического ядра этих двух психозов (Колпаков и др., 2004).

Линия ГК на данный момент насчитывает 68 поколений. За весь длительный период селекции не удалось довести до 100% частоту животных, у которых при тестировании можно вызвать каталептическое застывание – она варьирует в пределах 50–70%. При этом, с первых поколений селекции в линии прослеживалась  повышенная  частота животных, проявляющих поведение, условно называемое нами «нервным»: при манипуляциях с ними они совершают пароксизмальные побежки, вокализируют (Барыкина и др., 1983; Nikulina et al., 1987; Алехина и др., 1995; Колпаков и др., 1999а). В разных поколениях частота «нервных» крыс составляет от 50% до 90%. Вопрос, обусловлена ли каталепсия  и «нервность» двумя независимыми - акинетическим и гиперкинетическим -  физиологическими факторами, или же эти два типа реакции имеют общий механизм, является открытым. Как известно, селекция усиливает не только вовлеченную в отбор форму поведения, но и приводит к появлению коррелятивных признаков, исследование которых позволяет более полно выявить механизмы данного типа поведения (Беляев, 1962; Попова и др., 1980). Поэтому представляется важным исследовать связь между различными поведенческими и нейрохимическими характеристиками и проявлениями «нервности» и каталепсии у крыс линии ГК.

Роли ранних воздействий среды в экспрессии генетически детерминированных признаков в настоящее время уделяется большое внимание (Weaver et al., 2004). Имеется множество данных, указывающих на то, что изменение материнской среды, такое как перекрестное воспитание, могут специфически влиять на некоторые наследуемые поведенческие и физиологические признаки. Например, было показано, что у предрасположенных к спонтанному повышению кровяного давления крыс линии SHR, воспитанных приемными матерями нормотензивной линии WKY, кровяное давление нормализовалось (Cierpial, McCarty, 1987; Cierpial et al., 1989; McCarty, 1999). Сходные данные были получены на предрасположенных  к гипертонии крысах линий Dahl (McCarty et al., 1992) и НИСАГ (Амстиславский и др., 1998). Эксперименты по перекрестному воспитанию убедительно продемонстрировали критическую роль материнской среды в формировании депрессивно-подобного поведения у крыс линии FSL. Большая роль при этом отводилась различиям в материнском поведении крыс разных линий - у крыс FSL было зарегистрировано  меньшее число поз кормления, меньше эпизодов вылизывания и меньше эпизодов контакта с детенышами по сравнению с контрольными линиями FRL и SD (Lavi-Avnon et al., 2005a; Lavi-Avnon et al., 2005б;  Friedman et al., 2006).

Как известно, материнское поведение больных шизофренией несет специфические черты – избегание контактов с детьми, сниженная реакция на сигналы, исходящие от них (Reak et al., 2004; Hornstein et al., 2006). При этом показано, что развитие шизофрении зависит от факторов социального окружения (Lewis, Lieberman, 2000). Крысы линии ГК представляются хорошей моделью для исследования патологического материнского поведения и его влияния на детенышей. Однако, материнское поведение крыс линии ГК еще не было описано, так же как и не была определена его возможная роль в экспрессии каталепсии у потомков.

Цель данной работы заключалась в проверке гипотезы о существовании общего  механизма, контролирующего реакции в форме каталепсии и «нервности», у крыс линии ГК, а также в исследовании роли материнской среды в экспрессии каталепсии.

В связи с этим были  поставлены следующие задачи:

Оценить частоту «нервных» крыс и выраженность каталептической реакции у потомков трех поколений дифференциальной селекции на каталепсию и «нервность». Определить поведенческие и нейрохимические корреляты предрасположенности к каталептическому застыванию и «нервности». Исследовать материнское поведение крыс линии ГК и оценить возможную роль материнского поведения в формировании каталептического фенотипа  у потомков. Исследовать влияние ранней материнской среды на предрасположенность к каталепсии и на содержание  катехоламинов в мозге у крыс линии ГК.

Научная новизна работы

В данной работе впервые:

Показано, что каталептическое застывание и «нервность», характерные для крыс линии ГК, представляют собой два альтернативных проявления единой биполярной кататонической реакции.  Описан профиль материнского поведения крыс линии ГК. Показано, что у животных каталептической линии снижена частота паттернов поведения, направленных на заботу о потомстве  и снижена материнская мотивация. Выделены 3 главные компоненты, обеспечивающие 68.4% общей дисперсии материнского поведения. Эти компоненты могут быть обозначены как «спокойный уход», «реакция на ультразвуковую вокализацию потомства»  и  «поведение, характеризующее тревожность самки». Обнаружено специфическое влияние процедуры перекрестного воспитания на самок и на потомство. Самки, воспитывающие приемных детенышей, демонстрируют измененное материнское поведение. Они в большей степени проявляют поведение, описываемое второй главной компонентой, нежели воспитывающие биологических потомков. У потомков обоих генотипов под влиянием воспитания приемными матерями происходило снижение веса тела и повышение уровня дофамина в гипоталамусе.

Теоретическая и научно-практическая ценность работы

Теоретическое значение работы заключается в расширении представлений о механизмах каталепсии и о взаимоотношениях двух полярных форм кататонической реакции – «нервности» и каталепсии. Данные о нарушении материнского поведения и о снижении материнской мотивации у крыс линии ГК добавляют новые характеристики линии, как потенциальной модели психопатологии человека. Обнаруженное снижение  предрасположенности к каталепсии, возникающее под «благотворным» влиянием ранней материнской среды,  позволяет приблизиться к разработке методов коррекции и профилактики патологического поведения. Результаты экспериментов по исследованию материнского поведения крыс и эффектов перекрестного воспитания, используются в курсе лекций, читаемых на факультете естественных наук  Новосибирского государственного университета.