ДИАЦЕРЕИН – одобрены окончательные рекомендации по применению
Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованной процедуре Европейского медицинского агентства (CMDh EMA) одобрила рекомендации Комитета по оценке рисков Европейского медицинского агентства (PRAC EMA, далее – PRAC) по ограничению применения диацереин-содержащих лекарственных средств с целью снижения риска развития нарушений функции печени и тяжелой диареи.
Диацереин представляет собой лекарственное средство для симптоматического лечения остеоартрита, действие которого реализуется при длительном применении. Хотя механизм действия диацереина полностью не изучен, известно, что он отличается от нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), поскольку не подавляет синтез простагландинов и не влияет на их уровень.
Диацереин и его активный метаболит реин являются производными антрахинона. Предполагается, что диацереин подавляет синтез интерлейкина-1в, белка, участвующего в процессе разрушения суставного хряща и способствующего развитию синовиального воспаления, а также ингибирует действие других провоспалительных цитокинов. Оказываемое диацереином действие способствует защите хрящевой ткани от дегенерации.
В 2012 году Французское регуляторное агентство инициировало процедуру пересмотра профиля безопасности диацереин-содержащих лекарственных средств в связи с подозреваемым превышением частоты и степени тяжести нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как диарея и нарушения функции печени. Кроме того, в ходе пострегистрационного мониторинга выявлены случаи развития серьезных кожных реакций.
Анализ имеющейся доказательной базы показал, что терапевтическая польза носит ограниченный характер и не превышает установленный риск развития нежелательных реакций, в том числе серьезных. PRAC рекомендовал приостановить действие регистрационных удостоверений всех диацереин-содержащих лекарственных средств на территории стран Европейского союза. Однако производителям была дана возможность представить свои комментарии по сделанной PRAC переоценке соотношения польза-риск.
Держатели регистрационных удостоверений считают, что существует достаточно данных, подтверждающих эффективность диацереина для симптоматического лечения остеоартрита тазобедренного и коленного суставов, и предлагают дальнейшие меры по минимизации риска развития диареи и нарушений функции печени, связанных с применением этого лекарственного средства.
При повторной оценке всех имеющихся всей имеющейся информации PRAC сделал заключение, что, хотя доступные рандомизированные клинические испытания и мета-анализы были выполнены с недостатками, результаты продемонстрировали умеренное, но статистически значимое действие диацереина на конечные точки: снижение боли и нетрудоспособность (инвалидность). Кроме того, результаты мета-анализа подтвердили незначительное благоприятное влияние диацереина на симптомы остеоартрита. Диацереин имеет отсроченное терапевтическое действие, поэтому его не следует рекомендовать пациентам с быстро прогрессирующим остеоартритом тазобедренного сустава. В представленных клинических испытаниях не была продемонстрирована способность диацереина модифицировать структуру хряща, а также его долгосрочная эффективность. Однако в ходе трех исследований подтвердилось, что действие лекарственного средства сохраняется после окончания лечения. Кроме того, в предыдущих анализах можно обнаружить эффект снижения потребности в приеме парацетамола (в восьми исследованиях) и НПВП (в одном исследовании). Несмотря на это PRAC указал на необходимость проведения дальнейших исследований для получения убедительных доказательств.
Что касается профиля безопасности диацереина, было отмечено, что в ходе проведения клинических испытаний наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях, таких как диарея, в том числе в тяжелой форме, при применении диацереина в дозе 100 мг в сутки. Большинство случаев развития диареи появлялось вскоре после начала терапии. Также сообщалось о нарушении функции печени, включая острое поражение печени и один случай фульминантного гепатита с летальным исходом.
Для минимизации данных рисков были предложены следующие меры: снижение рекомендованной дозы в начале лечения; противопоказание пациентам с заболеваниями печени; ограничение применения в возрасте старше 65 лет; строгая рекомендация немедленного прекращения лечения при развитии диареи.
В связи с тем, что у некоторых пациентов возникает жидкий стул после приема двух капсул в день в течении первых недель терапии, рекомендуется начинать лечение с половины суточной дозы (50 мг в день). О развитии транзиторной диареи сообщалось в первые 2-4 недели приема препарата. Полагают, что слабительный эффект диацереина зависит от дозы. Были отмечены положительные результаты анализа визуальной аналоговой шкалы оценки боли при движении у пациентов, принимающих диацереин в дозе 50 мг в сутки. Сравнительные исследования эффективности и переносимости двух терапевтических режимов (рекомендованный режим – 3 месяца по 50 мг 2 раза в день в сравнении с режимом титрования дозы: 1 месяц по 50 мг 1 раз в день, затем 2 месяца по 50 мг 2 раза в день) показали снижение количества случаев развития диареи приблизительно на 10 % в группе пациентов, которым проводилось титрование дозы.
Для предотвращения осложнений диареи, таких как дегидратация (обезвоживание) и гипокалиемия, PRAC рекомендует немедленно прекратить прием диацереина, как только у пациента появились данные нарушения. Кроме того, рассмотрена необходимость соблюдения осторожности при одновременном применении диацереина с диуретиками, сердечными гликозидами и слабительными лекарственными средствами. Пациентам старше 65 лет назначение диацереина не рекомендуется, так как они являются более уязвимой группой в отношении возникновения осложнений диареи. Однако PRAC признал, что остеоартрит тазобедренного и коленного суставов наиболее часто возникает у пожилых пациентов, поэтому диацереин по-прежнему является важной альтернативой для симптоматического лечения остеоартрита тазобедренного и коленного суставов для некоторых пациентов при соблюдении мер предосторожности и немедленном прекращении приема лекарственного средства при развитии диареи.
В отношении риска развития гепатотоксических реакций сообщалось о нескольких случаях серьезных нежелательных реакций со стороны гепатобилиарной системы, включая один случай гепатита с летальным исходом. PRAC принял решение включить противопоказание к применению диацереина при заболеваниях печени в анамнезе и текущих заболеваниях печени, а также обязательное обследование функции печени до начала терапии для исключения активных форм заболеваний печени. Инструкция по медицинскому применению должна отражать информацию об обязательном мониторинге показателей функционирования печени, соблюдении осторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами, с характерным риском развития гепатотоксических реакций. Пациенту необходимо рекомендовать ограничить употребление алкоголя во время применения диацереина. При повышении активности печеночных ферментов или подозрении на развитие симптомов поражения печени необходимо прекратить прием препарата. Назначение диацереина должен выполнять специалист с опытом лечения остеоартрита.
PRAC считает, что периодические отчеты по безопасности держатели регистрационных удостоверений должны представлять ежегодно. Дополнительные меры по минимизации рисков в рамках плана управления рисками не требуются.
На основании имеющихся данных по безопасности и эффективности соотношение польза-риск для симптоматического лечения остеоартрита диацереин-содержащих лекарственных средств оценено как благоприятное.
Проект инструкции по медицинскому применению
Показания
Симптоматическое лечение остеоартрита тазобедренного и коленного суставов при отсутствии необходимости достижения быстрого эффекта.
Не рекомендуется при быстро прогрессирующем остеоартрите тазобедренного и коленного суставов вследствие медленного развития клинического эффекта лекарственного средства.
Дозы и способ применения
(формулировку, приведенную ниже, необходимо добавить в начало раздела)
Назначение диацереина должен выполнять специалист с опытом лечения остеоартрита.
(рекомендации по режиму дозирования для взрослых должны быть следующие)
Поскольку у некоторых пациентов может развиться жидкий стул (диарея), рекомендуется начинать прием диацереина по 50 мг один раз в день с вечерним приемом пищи в течение первых 2-4 недель. Затем возможно применение по 50 мг два раза в день с пищей, один раз с утренним приемом пищи, второй - с вечерним приемом пищи. Капсулы следует проглатывать, не открывая их, запивая стаканом воды.
(следующая формулировка должна также быть отражена в этом разделе)
Диацереин не рекомендуется пациентам старше 65 лет.
(рекомендации по режиму дозирования при нарушении работы печени необходимо удалить с этого раздела, так как диацереин противопоказан пациентам с заболеваниями печени)
Противопоказания
(заменить печеночную недостаточность на следующую формулировку)
Текущие заболевания печени и заболевания печени в анамнезе.
«Предостережения и особые указания»
(информация о диарее и гепатотоксичности в этом разделе должны быть представлена следующим образом)
Диарея
Прием диацереина часто приводит к развитию диареи, что может вызвать обезвоживание и гипокалиемию.
При развитии диареи следует прекратить прием диацереина и немедленно связаться с врачом, чтобы обсудить альтернативное лечение.
Необходимо проявлять осторожность, если пациент одновременно получает диуретики, так как могут развиться обезвоживание и гипокалиемия.
Особую осторожность следует соблюдать при гипокалиемии у пациентов, получавших сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин).
Следует избегать одновременного применения слабительных лекарственных средств.
Гепатотоксичность
В ходе пострегистрационного мониторинга были выявлены случаи повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови и симптоматическое острое поражение печени. Перед началом лечения пациента следует опросить о сопутствующих, текущих и имеющихся в анамнезе заболеваниях печени, провести обследование для выявления нарушений функционального состояния печени. Заболевания печени являются противопоказанием к применению диацереина. Необходимо выполнять контроль лабораторных и клинических проявлений повреждения печени, соблюдать меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами с характерным риском развития гепатотоксических реакций. Пациентам следует рекомендовать ограничить потребление алкоголя во время применения диацереина. Лечение диацереином необходимо прекратить, если выявлено повышение активности печеночных ферментов или подозревается развитие симптомов поражения печени. Пациента следует проинформировать о признаках и симптомах гепатотоксичности и рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае появления подозрения на развитие симптомов поражения печени.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Диацереин может вызвать развитие диареи и гипокалиемии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с диуретиками (петлевыми и тиазидными) и сердечными гликозидами (дигоксином, дигитоксином) в связи с повышением риска развития аритмии.
Побочные реакции
Желудочно-кишечные нарушения
Очень часто (>1/10): диарея, абдоминальные боли.
Часто (>1/100 и 1<10): усиление кишечной перистальтики, метеоризм.
Как правило, при продолжении лечения эти явления ослабевают. Выявлены случаи развития тяжелой диареи с обезвоживанием и нарушением водно-электролитного баланса.
Гепатобилиарные нарушения
Нечасто (≥1/1000 и 1/100): повышение активности ферментов печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто (>1/100 и 1<10): зуд, сыпь, экзема.
Постмаркетинговые наблюдения
Гепатобилиарные нарушения
В пострегистрационном периоде наблюдения выявлены случаи острого поражения печени, включая повышение активности печеночных ферментов и развитие гепатита. Большинство случаев зафиксированы в течение первого месяца применения диацереина. Необходимо обеспечить контроль состояния пациентов для раннего выявления симптомов поражения печени.
Литература:
1. CMDh endorses recommendations to restrict the use of diacerein-containing medicines. Restrictions intended to limit risks of severe diarrhea and effects on the liver [Electronic resourse]. - 21 March 2014/ - EMA/162540/2014. – Mode of access: www. ema. europa. eu.
2. European Commission Brussels, 04.09.2014, C(2014) 6383 final Commission Implementing Decision of 4.9.2014 concerning, in the framework of Article 31 of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, the marketing authorizations of medicinal products for human use which contain the active substance "Diacerein"[Electronic resourse]. – Mode of access: www. ema. europa. eu.
Информацию подготовила
