ЛЕКЦИЯ №4. Токсикокинетика и токсикодинамика промышленных ядов
Токсикокинетика - раздел токсикологии, который изучает поступление, механизм всасывания, биологической трансформации и элиминации организмом вредных химических веществ.
Под токсикодинамикой принято понимать раздел токсикологии, который изучает комплекс изменений, привходящих в организме под действие вредных химических веществ.
Попадая в организм человека, токсикант распределяется по его органам и тканям, трансформируется с образованием новых химических соединений, депонируется (запасается, откладывается) в тех или иных органах и тканях, либо выводится (элиминируется).
Пути поступления, принципы распределения, пути выведения токсикантов в организме человека зависят от нескольких причин.
Физико-химических свойств токсиканта (водо - и жирорастворимость, размер молекулы). Кровоснабжения органа. Функционального состояния органов (печень, почки, легкие), их способность противостоять тем или иным токсикантам. Способность токсиканта проникать через барьеры (в том числе гематоэнцефалический). Сродства ядов к тем или иным рецепторам того или иного органа (тропизм). Так, рецепторы клеток миокарда восприимчивы к сердечным гликозидам, легочная ткань – к аминазину.Различают несколько путей поступления токсикантов в организм человека: пероральный (через пищеварительный тракт), аэрогенный (ингаляционный, через дыхательные пути), кожу и слизистые оболочки, парентеральный (минуя ЖКТ, т. е. путем инъекций).
Далее, токсикант проникает через целый ряд биологических мембран, задействуя при этом такие механизмы как диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитох, фагоцитоз.
Основными путями выведения токсикантов из организма – выделительная и дыхательная (в случае с ингаляционными ядами) системы. Так, почками выделяются соли, различные соединения металлов, алкалоиды, эфиры. Через ЖКТ происходит элиминация тяжелых металлов, мышьяка, антибиотиков. Легкими выводятся эфиры, углеводороды, синильная кислота, мышьяковистый водород, алкоголь, альдегиды.
Если действие токсиканта носит продолжительный или многократный характер, и скорость его поступления превышает скорость выделения, то происходит кумуляция яда.
Многие яды, в той или иной степени в организме человека подвергаются метаболическим изменениям, т. е. биотрансформации.
Чаще всего биотрансформайия происходит в два этапа:
гидроксилирование (окисление), восстановление и гидролиз соединения с образование промежуточного продукта глюкоронизация, сульфатация, метилирование, связывание с глютатионом, в результате чего происходит коньюгация промежуточного соединения с белками, аминокислотами с образованием нетоксичного, хорошо растворимого и выводимого соединения (обезвреживания, или детоксикация ядов).Проблема биотранформации заключается в том, что зачастую вещества, которые обладают невысокой токсичностью, либо не имеют ее вовсе, в процессе метаболического изменения приобретают токсичные свойства, значительно превышающие первоначальные значения. Такое явление называется реакцией токсикации, или «летальным синтезом». Так нитраты преобразуются в нитриты (токсичность в 10 раз выше), четыреххлористый углерод (ССl4) в CCl3 (в 5 раз токсичнее), хлорофос в дихлофос (7-кратное превышение токсичности).
Механизмы токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса изучаются таким разделом токсикологии как токсикодинамика.
Следует упомянуть, что действие ядов на организм человека осуществляется через их взаимодействие с рецепторами мембран клеток органов и тканей. Под рецептором понимается биологическая структура (либо отдельная молекула, либо комплекс молекул) результатом взаимодействия с которым является нарушение в работе организма.
Рецепторами могут становиться ферменты (чаще всего), участки мембран клеток или их органелл (особенно рибосом, митохондриев, лизосом), аминокислоты, ДНК, пуриновые нуклеотиды, витамины, гормоны и медиаторы.
Отравления могут быть как молниеносными, так и хроническим. К числу отдаленных последствий относятся гепатотоксическое, нефротоксическое, нейротоксическое, эмбриотоксическое, мутагенное, бластомогенное (канцерогенное), аллергогенное, тератогенное действие токсикантов на организм.
Кроме всего прочего, токсические вещества при взаимодействии имеют особенности, заключающиеся в:
Суммировании своих токсические свойства, т. е. проявлении эффекта суммации (аммиак+формальдегид, ацетофенон+фенол). Потенцировании своих свойств, т. е. в таком эффекте, когда одновременное воздействие токсикантов значительно больше суммы эффектов каждого из них (бутилакрилат+метилакрилат).ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №4. Практическая работа на тему «Токсикодинамика и токсикокинетика промышленных токсикантов»
Содержание занятия: Решение ситуационных задач на тему «токсикодинамика и токсикокинетика промышленных токсикантов».
Задание 1. Молекулярная масса токсиканта и его способность всасываться организм непосредственно связаны друг с другом. В таблице 8 представлены данные о легочной резорбции (всасывании) различных типов химических веществ. Постройте график зависимости молекулярной массы от времени, необходимого для резорбции 50% вещества и сделайте выводы о характере зависимости этих показателей, проведя как индивидуальный анализ, так и анализ по группам (сахара, нейтральные молекулы, слабые кислоты, слабые основания).
Таблица 8
Легочная резорбция некоторых токсикантов после интратрахиального введения крысам
Наименование токсиканта | Молекулярная масса | Время, необходимое для резорбции 50% введенного вещества (t50) |
Сахара | ||
Манитол | 182 | 65 |
Сахароза | 342 | 87 |
Инулин | 5000 | 225 |
Декстран | 75000 | 1670 |
Нейтральные молекулы | ||
Сульфизоксазол | 267 | 3 |
Мочевина | 60 | 4 |
Эритритол | 122 | 33 |
Этамбутол | 204 | 38 |
Слабые кислоты | ||
Салициловая кислота | 138 | 1 |
Фенобарбитал | 232 | 1 |
Р-ацетиламингиппуровая кислота | 236 | 70 |
бензилпенициллин | 667 | 36 |
Слабые основания | ||
Эритромицин | 734 | 13 |
Сульфагуанидин | 232 | 44 |
Тетраэтиламмоний | 130 | 65 |
Задание 2. В таблице 9 представлены данные о степени связывания различных токсикантов с белками и липидами. Проанализируйте эти данные, ответьте на вопросы:
Какие из веществ будут больше всего накапливаться в подкожной жировой клетчатке – ДДТ, никотин или диазенон. Полный пациент А длительное время подвергался воздействию альдикарба, пациент Б – карбарила, пациент В – паратиона, пациент Г – диэлдрина. Все четыре пациента тяжело заболели и попали в больницу. Каждый из них сильно похудел. Какие последствия можно ожидать от похудения каждого из этих пациентов с точки зрения долгого их пребывания в зонах с повышенным содержанием указанным веществ?Таблица 9
Связывание ксенобиотиков различного строения с альбуминами (белки) и липопротеинами (жиры)
Токсикант | Количество связавшегося вещества (%) | |||
Общее, % | Связано альбумином, % | Связано липопротеинами низкой плотности, % | Связано Липопротеинами высокой плотности, % | |
ДДТ | 99,9 | 35 | 35 | 30 |
Диэлдрин | 99,9 | 12 | 50 | 38 |
Линдан | 98,0 | 37 | 38 | 25 |
Паратион | 98,7 | 67 | 21 | 12 |
Диазинон | 96,6 | 55 | 31 | 14 |
Карбарил | 97,4 | 99 | < 1 | < 1 |
Карбофуран | 73,6 | 97 | 1 | 2 |
Альдикарб | 30,0 | 94 | 2 | 4 |
Никотин | 25,0 | 94 | 2 | 4 |
Задание 3. Используя информацию, представленную в Главе 4.4. Метаболизм ксенобиотиков (стр.147 учебника Куценко Основы токсикологии), приведите 10 примеров образования токсичных промежуточных продуктов при биотрансформации ксенобиотиков.
ДОМАШНЕЕ ЗАДАНИЕ
Заполните глоссарий терминами, изученными на лекции. Дайте определение термину антидот. Используя рекомендуемую литературу и прочие источники, выпишите ни менее 10 универсальных антидотов. Укажите антидоты для ФОС, тяжелых металлов, бензола, ДДТ, зарина, зомана, метилового спирта, морфина, мышьяка, паров ртути, сероводорода, синильной кислоты, стрихнина, таллия, фенола, формальдегида, фосгена, хлора, этилегнгликоля. Подготовьте доклад на 5 минут на следующие темы:- Иммунотоксичные яды. Аутоиммунные заболевания как следствие воздействия промышленных токсикантов. Химический мутагенез. Канцерогенное действие промышленных токсикантов. Тератогенное действие промышленных токсикантов. Промышленные токсиканты раздражающего и дерматотоксического действия. Промышленные токсиканты с преимущественным действием на дыхательную, пищеварительную и выделительную систему. Промышленные токсиканты с преимущественно гемо - и нейротоксическим действием.
