Объекты изучения фармацевтической химии

0677

Объекты изучения фармацевтической химии:

а) Лекарственные вещества (ЛВ) – (субстанции) индивидуальные вещества растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью. Субстанции предназначены для получения лекарственных средств. К лекарственным веществам также относятся биологически активные вещества синтетического, растительного или животного происхождения, предназначенные для производства  или изготовления лекарственных средств.

б) Лекарственные средства (ЛС) – неорганические или органические соединения, обладающие фармакологической активностью, полученные путем синтеза, из растительного сырья, минералов, крови, плазмы крови, органов, тканей человека или животного, а также с применением биологических технологий.

в) Лекарственная форма (ЛФ) – придаваемое ЛС или ЛРС удобное для применения состояние, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

г) Лекарственные препараты (ЛП) – дозированные ЛС в определенной ЛФ, готовые к применению.

д) Гомеопатические лекарственные средства

е) Дженерики

ё) Биологически активные добавки

ж) Готовые лекарственные средства (ГЛС), лекарственные формы аптечного изготовления (ЛФ), лекарственное растительное сырье (ЛРС)

з) исходные продукты, используемые для получения ЛВ, промежуточные и побочные продуты синтеза, остаточные растворители, вспомогательные и другие вещества.

Стоит отметить, что все ЛВ, ЛС, ЛФ, ЛП могут быть как отечественного, так и зарубежного происхождения, разрешенные для применения в РФ.

источник: ( – «Фармацевтическая химия», М. «Медпресс-Информ», 2007, стр. 11-12)

Влияние пространственной и оптической изомерии на физиологическую активность лекарственных веществ.

Стереоизомерия присуща молекулам живых организмов. Причем биополимеры являются, как правило, хирально чистыми веществами, то есть содержат энантиомеры одного вида. Так, в состав природных белков входят преимущественно левовращающие аминокислоты (L-форма), а сложные углеводы и нуклеотиды (мономеры ДНК и РНК) включают правовращающие сахара (D-изомеры). Именно хиральность лежит в основе клеточного синтеза, высокоспецифичных ферментативных и иммунных реакций, то есть всех важнейших процессов в живом организме. Примером может служить реакция взаимодействия между клеточным рецептором и лигандом, веществом, способным связываться с соответствующим рецептором. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой, включая участок, взаимодействующий с лигандом. Эти структуры должны полностью соответствовать друг другу – по принципу "ключ-замок". Если рассматривать такой механизм взаимодействия применительно к лекарственным препаратам, то фармакологическая активность лекарства будет напрямую зависеть от степени соответствия рецептору его пространственной структуры. То есть, фармакологические характеристики препарата во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Отсюда следует другой важный вывод: поскольку природе свойственна стереоспецифичность, то для обеспечения оптимального фармакологического действия "идеальные" лекарственные препараты должны быть хирально чистыми

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ В ДЕЙСТВИИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Одной из причин различной физиологической активности стереоизомеров лекарственных препаратов являются различия в их проникновении в организм. Эти различия могут быть связаны как с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного, асимметрического материала, так и с наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих перенос метаболитов через мембраны. Известны стереоспецифические транспортные мембранные системы, при действии которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. D-аминокислоты этими системами не транспортируются. Левовращающая форма сарколизина  активна при лечении некоторых видов опухолей, правовращающая неактивна, поскольку благодаря аминокислотной природе (препарат является производным фенилаланина) L-сарколизин проникает через мембраны с помощью систем активного транспорта L-аминокислот в отличие от D-сарколизина.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

. Взаимодействие асимметричной, достаточно сложной молекулы лекарственного вещества с еще более сложной структурой активного центра рецептора, осуществляемое по типу ключ-замок, определяется, несомненно, их контактом в целом ряде точек. При этом в структурах вещества и рецептора могут существовать как точки связи, так и точки взаимного отталкивания. Очевидно, что существование первых обусловливает сродство вещества к рецептору. Наличие вторых может влиять на сродство, поскольку взаимное отталкивание каких-то групп вещества и рецептора может способствовать специфическому изменению конформации последнего.

Схе­ма вза­имо­дей­ствия энан­ти­оме­ров ад­ре­нали­на с ре­цеп­то­ром:
а(S)(-)-ад­ре­налин
б(R)(+)-ад­ре­налин

У пра­вов­ра­ща­юще­го энан­ти­оме­ра – (R)-ад­ре­нали­на – ОН-груп­па ори­ен­ти­рова­на в прос­транс­тве ина­че и не вза­имо­дей­ству­ет с ре­цеп­то­ром (рис., б). Этот энан­ти­омер ад­ре­нали­на спо­собен свя­зывать­ся не с тре­мя, а толь­ко с дву­мя точ­ка­ми ре­цеп­то­ра, что при­водит к ос­лабле­нию фар­ма­коло­гичес­ко­го дей­ствия. Это под­твержда­ет­ся тем фак­том, что по­нижен­ная ак­тивность (-)-ад­ре­нали­на срав­ни­ма с ак­тивностью, про­яв­ля­емой ад­ре­нали­ном, со­дер­жа­щим ОН-груп­пу.

Мо­леку­ла этам­бу­тола су­щес­тву­ет в ви­де двух оп­ти­чес­ких изо­меров. Один из изо­меров этам­бу­тола про­яв­ля­ет ан­ти­мик­робные свой­ства и ис­поль­зу­ет­ся при ле­чении ту­бер­ку­леза, дру­гой изо­мер об­ла­да­ет серь­ез­ны­ми по­боч­ны­ми дей­стви­ями и вы­зывает сле­поту.

Источники:

1.Patil P. A., Kothekar M. A. Development of safer molecules through chirality // Ind. J. Med. Sci. – 2006. – Vol. 60. – P. 427-437

2. Научно-производственный журнал «Разработка и регистрация лекарственных средств», Оп­ти­чес­кие изо­меры в фар­ма­цев­ти­ке (№10 фев­раль 2015)

3. , , Зацепин действия лекарственных веществ. Л.: Медицина, 1973. 184 с.

4.  Фармакопейная статья предприятия:

Фармакопейная статья предприятия (ФСП) - стандарт качества лекарственного средства на лекарственное средство под торговым названием, содержащий перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия, учитывающий конкретную технологию данного предприятия и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке.

Источник: ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств.

5.

Промышленный регламент - нормативно-технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства, разработанный на основании опытно-промышленного регламента с учетом дополнений, принятых при отработке на опытно-промышленной установке технологии производства и показателей качества лекарственного средства для включения в проект фармакопейной статьи (фармакопейной статьи предприятия)".

Технологический документ, которым завершается отработка новой технологии производства лекарственного средства на опытно-промышленной установке. ОПР используется для изготовления и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в полупроизводственных условиях, отработки качественных показателей нового лекарственного средства, вводимых в нормативную документацию (ФСП, ТУ) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции.

Цели:

оптимизация технологических показателей производства поддержание качества продукции на высоком уровне оптимизация экономических показателей производства

Источники:

1.<Письмо> Минздрава РФ от 01.01.2001 N 293-22/183
2. <О направлении Изменений и дополнений N 1 к Стандарту отрасли ОСТ 42-510-98, утвержденных Минздравом РФ 25.11.2001>

6.

приготовление раствора №5Г:

Вначале готовят основной раствор Г:

Далее разбавляем основной раствор: отбираем 6,30 мл основного раствора и прибавляем к нему 93,70 мл 0,1М раствора серной кислоты

Окраску образца левомицетина сравнивают со свежеприготовленным раствором 5Г. Для этого исследуемый образец и раствор 5Г берут в равных количествах, сравнение проводят в пробирках одинакового стекла и диаметра при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. Окраска исследуемого образца должна быть вполне идентична эталону 5Г, не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь от нее по тону.

Источник:

ГФ СССР XI, М. «Медицина» (стр. 194-197)

7.

На хлорид-ион берем 2 мл 10% раствора препарата.

Пренебрегая плотностью раствора, находим массу препарата:

(2 мл ∙ 10%)/100% = 0,2 г

всего раствора 10 мл и в нем содержится 0,2 г препарата

Берем эталонный раствор хлорид-иона, в нем концентрация 0,002 мг/мл

Но для проведения испытания нам нужно брать одинаковые объемы (объем исследуемого раствора = объем эталонного раствора). Поэтому эталон берем также 10 мл и масса хлорид иона в нем 0,002 мг ∙ 10 = 0,02 мг

Вычисляем процентное содержание в эталоне относительно массы препарата в исследуемом растворе: %Cl = 0,02 мг ∙ 100% /(0,2∙1000) = 0,01 – это есть максимально допустимое количество хлорид - иона в препарате.

Аналогичным образом и для сульфат-иона:

В 10 мл эталонного раствора 0,01 мг сульфат-иона. Масса препарата равна 0,5 г.

Вычисляем процентное содержание в эталоне относительно массы препарата в исследуемом растворе: %SO42- = 0,1 мг ∙ 100% /(0,5∙1000) = 0,02 – это есть максимально допустимое количество сульфат - иона в препарате.

Таким образом, если при сравнении с эталонами образцами, в исследуемых образцах опалесценция осадков не превысит опалесценцию эталонов, то можно считать, что испытания пройдены.

ГФ СССР XI, М. «Медицина (стр.166-167)

8.

ZnSO4 – данное соединение сразу помещают в колбу для определения мышьяка и прибавляют туда 20 мл разведенной хлороводородной кислоты (пункт а)

Na2S2O3 – цинк + соляная кислота, которые восстанавливает мышьяк до фосфина, могут также восстановить тиосульфат-ион до сероводорода, поэтому его кипятят с 10 мл концентрированной серной кислоты 40 минут, затем в горячий раствор по стенке прибавляют пергидроль порциями до полного обесцвечивания, затем снова кипятят. (пункт б)

фурацилин – органическое вещество, поэтому его кипятят с 10 мл концентрированной серной кислоты до обугливания, затем в горячий раствор по стенке прибавляют пергидроль порциями до полного обесцвечивания, затем снова кипятят. (пункт органические препараты)

То есть в двух последних случаях пробы нужно сначала окислить

ГФ СССР XI, М. «Медицина (стр.172-174)

9.

Источник:

, Аналитическая химия (в 2-х частях), М. «Высшая школа» 1989

стр.62-76

10.

черный осадок сульфида меди:

CuSO4 + Na2S = CuS↓ + Na2SO4

коричнево-черный осадок сульфида висмута:

Bi(NO3)3 + Na2S = Bi2S3↓ + 6NaNO3

белый осадок сульфида цинка:

ZnSO4 + Na2S = ZnS↓ + Na2SO4

источник: ( – «Фармацевтическая химия», М. «Медпресс-Информ», 2007, стр. 160, 172-173)

11.

Опираясь на ОФС  Лекарственные формы для парентерального применения, испытания:

В жидких лекарственных формах для парентерального применения контролируют показатель «рН» в соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия».

Методика. Все измерения проводят при одной и той же температуре в интервале от 20 до 25 єС. Если не вдаваться в детали методики, то методика следующая:

рН – метр, заранее откалиброванный по стандартным буферным растворам, заводского или собственного происхождения, перед измерением рН исследуемого раствора, проверяется по контрольным образцам или по тем же стандартным буфрным растворам. Если калибровка подтверждается, то, предварительно ополоснув измерительный электрод дистиллированной водой, проводят измерения рН исследуемого раствора. Стоит отметить, что все измерения стоит делать при одинаковой температуре (температура буферного раствора должна быть такой же, как и у исследуемого раствора) в диапазоне от 20 до 25С.

Источники:

ОФС  Лекарственные формы для парентерального применения, испытания

ОФС «Ионометрия».

12. Нитритометрия. Сущность метода. Условия титрования. Способы определения конца титрования

Нитритометрия - это метод, в котором титрантом служит раствор нитрит натрия. Метод основывается на окислительно-восстановительных и диазотирующих свойствах азотистой кислоты.

Большинство нитритометрических определений основывается на реакциях диазотирования первичных аминов:

R-NH2 + HNO2 + 2HCl = [R-N≡N]+Cl - + NaCl + 2H2O.

И нитрозирование вторичных аминов:

R2NH + NaNO2 + HCl = R2N-N=O + NaCl + 2H2O

Титрант: NaNO2 – вторичный стандартный раствор

Стандартизация: по сульфаниловой кислоте, п-аминобензойной кислоте, гидразин-сульфату, перманганату калия (метод обратного титрования):

Суть метода:

Полуреакция восстановления нитрит-ионов

NO2- + 1e + 2H+ = NO­ + H2O, E° = 0,98 B

RedOx – потенциал по уравнению Нернста:

отсюда видно, что с увеличением концентрации ионов водорода [H+]↑  Е возрастает.

Индикация т. э.:

1. Внешний индикатор – йодкрахмальная бумага (бумага смоченная раствором КI + крахмал и высушенный в темном помещении). Для достижения точки эквивалентности бумага остается белой (не изменяется окрашивание). После т. э. появляется избыток нитрит-ионов, реагирующих с йодид-ионами, при этом выделяется йод:

2NO2- + 4H+ + 2I - = 2NО↑+ I2 + 4H2O.

Йод взаимодействует с крахмалом и бумага синеет.

2. Внутренние индикаторы: дифениламин, тропеолин – 00 (в к. т.т. с красного→желтый), тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим (с фиолетового → голубой), нейтральный красный (из красно-фиолетового→синий). Метиленовый синий выполняет роль фона, на котором отчетливо видно изменение окрашивания индикатора.

3. Потенциометрически с платиновым электродом.

Определяемые вещества:

1. неорганические вещества Sn (II), As(III), Fe(II), гидразин и его производные.

2. органические соединения, которые имеют ароматические амино-группу, нитропроизводные, гидразиды. Например: сульгин, стрептоцид, новокаин, левомицетин и прочие.

Источник:

, «Химия: краткий словарь», Ростов-на-Дону, Феникс, 2002

13.

Контрольный опыт в титриметрии:

Источником систематических погрешностей являются также реактивы, которые всегда содержат большее или меньшее количество примеси и, следовательно, не отвечают формульному составу. Многие другие причины (колебания температуры, влажности, субъективные особенности восприятия изменения цвета индикатора аналитиком) могут также являться источником погрешности.

С целью повышения правильности определения ставят контрольный опыт. Он заключается в проведении всех или части операций, предусмотренных методикой, в отсутствие определяемого компонента. Результат контрольного опыта учитывают при расчете результата определения.

Источник:

Аналитическая химия, под редакцией Петрухина, М. «Химия»,  1993

14. ТСХ

ТСХ — вид хроматографии, в которой разделение веществ обеспечивается движением подвижной фазы (растворителя) через нанесенный на подложку тонкий слой сорбента. Это один из наиболее доступных и дешевых методов качественного, количественного и полуколичественного анализа практически всех классов низкомолекулярных органических соединений, неорганических веществ и полимеров, выполняемый с помощью специального оборудования на пластинах, покрытых слоем сорбента. Продвижение элюента по пластине обеспечивается капиллярными силами.

Существует несколько вариантов ТСХ, различающихся способом подачи растворителя. Наиболее распространенным является восходящее элюирование (хроматографирование). Для осуществления этого вида ТСХ элюент наливают на дно хроматографической камеры, а нижний край пластины помещают в растворитель. Фронт элюента при этом перемещается снизу вверх.

  Рис. 1.  Рис. 2.

— проба раствора сравнения; — проба испытуемого раствора

На поверхности пластины осторожно, чтобы не повредить слой сорбента, намечают (например, карандашом) линию старта и линию финиша. На линию старта наносят (микрошприцем) пробу раствора испытуемого препарата и рядом пробу раствора сравнения. Раствор сравнения содержит образец искомого действующего вещества. После нанесения проб дают возможность испариться растворителю с поверхности пластины, после чего нижний край пластины (то есть со стороны линии старта) помещают в ПФ, заполняющую дно хроматографической камеры. ПФ представляет собой специально подобранный для конкретного случая растворитель или смесь растворителей. Под действием капиллярных сил ПФ самопроизвольно перемещается вдоль пластины от стартовой линии до линии финиша, увлекая за собой лекарственные вещества, содержащиеся в пробах. После достижения ПФ линии финиша хроматографирование прерывают, извлекая пластину из хроматографической камеры. Пластину высушивают и определяют положение пятен веществ на ее поверхности путем облучения пластины в УФ-камере.

Если пятно, полученное от испытуемого раствора, находится на одном уровне с пятном от раствора сравнения, это с большой вероятностью означает, что данные растворы содержат одно и то же действующее вещество и это свидетельствует об обнаружении испытуемого вещества (рис. 1). Если же пятно от испытуемого раствора значительно отличается но положению от пятна раствора сравнения или вообще отсутствует, то это говорит об отсутствии испытуемого вещества (рис. 2).

Источник:

«ТОНКОСЛОЙНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ», Методические указания к лабораторно-практическим занятиямпо токсикологической химии для студентов IV курса фармацевтического факультета, Нижний Новгород,

2005

15.

Темнеет при хранении нитрат серебра, при этом происходит реакция:

Фактор окружающей среды – свет (фотохимическая инициация реакции)

Данный препарат стоит хранить в закрытом шкафу, в банке из темного стекла с запаянной пробкой, банка перематывается специальной непрозрачной темной бумагой.

Иточник:

,Общая и неорганическая химия.

4-е изд., испр. - М.: Высш. шк., Изд. центр "Академия", 2001 - 743 с.