Актуальные вопросы терапевтической практики: Статины

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Кафедра клинической фармакологии и терапии

,

Актуальные вопросы терапевтической практики:

СТАТИНЫ

Минск БелМАПО

2011

УДК 616.1:615.27(075.9)

ББК 54.10я73

  П 44

Рекомендовано в качества учебно-медицинского пособия УМС

Белорусской медицинской академией последипломного образования

протокол №  от 

Авторы:

к. м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и терапии

к. м.н., доцент кафедры клинической и лабораторной диагностики

Рецензенты:

кафедра клинической фармакологии БГМУ

доцент кафедры фармакологии, кандидат медицинских наук

,

  П 44  Актуальные вопросы терапевтической практики: СТАТИНЫ: учеб.-метод. Пособие / ,  . – Минск: БелМАПО, 2011

ISBN

В учебно-методическом пособии рассмотрены вопросы клинической фармакологии и тактики применения статинов. Особое внимание уделено показаниям и алгоритму титрования статинов в реальной терапевтической практике. Приведены результаты международных исследований, доказывающие роль статинов в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.

Предназначено для врачей терапевтического профиля.

УДК 616.1:615.27(075.9)

ББК 54.10я73

ISBN  , , 2011

Оформление БелМАПО, 2011

ОГЛАВЛЕНИЕ

ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА ………………………………………........4

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ…………………………...……5

РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ…………….....................................6

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ………………………………….7

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ…………………………………………......10

ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ……………………………………………11

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…………................................12

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ………….…………………………16

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ…...………………...18

ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА………………………….……...…………………..19

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ……………………………21

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ............................................................................22

ЗАДАЧА ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА

В лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией задачей практического врача является не только улучшение качества, но и продолжительности жизни. Для этого эффективность того или иного лекарственного средства оценивается по его способности уменьшать число инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистых смертей.

К концу XX века США, большинство стран Западной и Северной Европы и Австралия добились практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо осуществленная программа профилактики и лечения атеротромбоза в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%.

Доказательная медицина выявила группы лекарственных средств, помогающих врачу решать задачу сохранения жизни. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают риск сердечно-сосудистых катастроф на 22-25%, в-блокаторы – на 20-35%, антиагреганты – на 20-30%.

Согласно результатам крупных проспективных исследований (4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS и др.) сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижается в среднем на 30 % главным образом за счет уменьшения развития инфаркта миокарда и других осложнений ишемической болезни сердца (ИБС).

По данным метаанализа (2006) доказанная эффективность статинов составила 25-42%. Это означает, что каждый четвёртый или каждый третий человек, кто принимал статины в международных исследованиях, смог избежать инфаркта, инсульта или сердечно-сосудистой смерти.

Таким образом, применение статинов позволяет эффективно управлять жизнью и течением заболевания у кардиологических пациентов. Овладению тактикой назначения данной группы лекарственных средств в реальной терапевтической практике и посвящено данное пособие.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Статины – ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). ГМГ-КоА-редуктаза является ферментом процесса превращения гидрометилглутарата в мевалонат. Подменяя фермент по принципу конкурентного антагонизма молекула статина ингибирует внутриклеточный синтез холестерина (ХС).

Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеидам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие увеличения плотности рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется их удаление из крови и, соответственно, снижается сывороточная концентрация ХС и ЛПНП.

Статины снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления из крови и их предшественников –  липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) а также за счёт уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Таким путём запускается цепь реакций, приводящая к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови.

Механизмы действия статинов на уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) сложен. Повышение уровня ЛПВП является следствием снижения уровня ЛПНП.

Анализ целого ряда исследований выявил следующие гиполипидемические возможности терапии статинами:

- снижение ЛПНП до 65%;

- снижение ТГ до 23-30%;

- повышение ЛПВП до 10-20%.

РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ В АТЕРОГЕНЕЗЕ

ЛПНП состоят в основном из эфиров ХС, их апопротеидом (белком) является апо В-100. Повышенное содержание в плазме ЛПНП доказанно связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях. Однако, для того чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления. Окисленные ЛПНП изменяют свои химические и физические свойства. Нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, при этом они становятся активными раздражителями для моноцитов.

Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги. Последние поглощают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки, переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают различные биологически активные вещества. В результате этого усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что приводит к формированию и росту атеросклеротической бляшки и сужению просвета сосуда.

На основании вышеизложенного становится очевидным, почему именно ЛПНП, учитывая их важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, являются главной мишенью гиполипидемической терапии.

ЛПВП являются антиатерогенными частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Апопротеиды апо А-I и апо А-II являются основными белками ЛПВП, посредством которых ЛПВП связываются с рецепторами в печени.

Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с развитием атеросклероза: чем ниже содержание ЛПВП, тем выше вероятность возникновения и скорость развития атеросклероза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

Результаты крупных исследований статинов (MARS, CCAIT, MAAS, PLAC-1) в начале 90-х годов оказались парадоксальными. Лечение статинами по сравнению с контролем сопровождалось небольшим, но достоверным замедлением прогрессирования стенозов коронарных артерий, которое не могло объяснить значительного (более 30%) снижения числа кардиальных событий.

В дальнейшем было доказано, что статины обладают рядом свойств, не связаных с их гиполипидемическим действием. Хорошо изучены и доказаны следующие плейотропные (дополнительные) эффекты статинов:

- влияние на окисленные липопротеиды;

- улучшение эндотелиальной функции;

- снижение клеточной адгезии;

- противовоспалительное действие;

- ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;

- стабилизация атеросклеротической бляшки;

- снижение агрегации тромбоцитов;

- улучшение состояния фибринолитической системы;

- влияние на другие органы и системы (предотвращение остеопороза, переломов костей; снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней; тенденция к снижению онкогенности; предотвращение болезни Альцгеймера и сосудистых деменций).

Статины уменьшается уровень С-реактивного белка (С-рб,) в плазме крови (независимый мощный фактор развития сердечно-сосудистых катастроф) на 30-49%. Под влияние статинов происходит уменьшение альбуминурии при сахарном диабете (СД), уменьшение гипертрофии левого желудочка, уменьшение числа пароксизмов фибрилляции предсердий.

Таблица. Плейотропные эффекты статинов (, 2004)

Эффекты	Механизмы	Срок
липидные	нелипидные
I. Влияние на эндотелий:
Сохранение (восстановление) барьерной функции	–	+	1 мес. и больше
Сосудорасширяющий (усиление экспрессии NO-синтетазы; увеличение выработки NO; вазодилатация)	+	+	1-3 мес. и больше
Стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек	+	+	4-6 мес. и больше
Антиишемический	+	+	3 мес.
Антитромботический: ↓агрегации тромбоцитов; ↓тромбогенности крови; ↑фибринолиза.	? ? ?	+ + +	1-3 мес.
II. Влияние на атерогенез:
Сохранение (восстановление) барьерной функции	–	+	1 мес.
Подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, фибробластов	–	+	6 дней
Противовоспалительный эффект	?	+	200 дней
Укрепление покрышки атероматозной бляшки (снижение активности металлопротеаз)	+	+	< 4 мес.
Повышение устойчивости к перекисному окислению липидов	+	+	2 года и больше
Стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек	+	+	4-6 мес. и больше
Предотвращение постпрандиальной гипер - и дислипидемии	+	?	3 мес.
III. Другие кардиальные эффекты:
Антиаритмический	–	+	2-3 мес. и больше
Регресс гипертрофии миокарда	–	+	6 мес.
Гипотензивный	–	+	2 мес.
Предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и клапанов	–	+	годы
Предотвращение недостаточности кровообращения	–	+	5 лет
Предотвращение мозговых инсультов	?	+	3-5 лет
Усиление ангиогенеза	–	+	1 год
IV. Влияние на другие органы и системы:
Улучшение прогноза у лиц с сахарным диабетом обоих типов, предупреждение новых случаев сахарного диабета	+	+	3-4 года
Снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых деменций	?	+	6 мес.- 3 года
Иммунодепрессивное	–	+	6 мес.
Снижение риска остеопороза, переломов костей	–	+	>3 лет
Снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней	+	–	6 мес.

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАТИНОВ

По химической структуре выделяют:

- статины, полученные путём ферментации грибов: ловастатин и симвастатин (эти стаины являются пролекарствами, т. е. превращаются в активную форму после прохождения через печень), а также правастатин;

- синтетические статины: флувастатин, аторвастатин и розувастатин (поступают в организм в готовой активной форме).

Классификация статинов по поколениям (суточная доза):

I поколение: ловастатин (20-80 мг);

  симвастатин (20-80 мг);

  правастатин (10-40 мг);

II поколение: флувастатин (20-160 мг);

III поколение: аторвастатин (10-80 мг);

IV поколение: розувастатин (5-80 мг).

По данным исследований MERCURY I и STELLAR (2003), по выраженности гиполипидемического эффекта статины можно расположить следующим образом (в порядке ослабления действия): розувастатин, аторвастатин и симвастатин.

Таблица. Эквивалентные дозы статинов и их эффективность

Доза (мг)	% снижения
розува-статин	аторва-статин	симва-статин	лова- статин	ХС	ЛПНП
10	20	22	27
5	10	20	40	27	34
10	20	40	80	32	41
20	40	80	37	48
40	80	42	55
80	58

ФАРМАКОКИНЕТИКА СТАТИНОВ

Статины значительно различаются по абсорбции в пищеварительном тракте. Данный показатель варьирует от 31% (ловастатин) до 99% (аторвастатин).

Печень является основным органом-мишенью действия статинов. Это объясняет, почему при низкой биодоступности сохраняется высокая эффективность статинов. Степень их экстракции печенью также варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина.

Все статины связываются с белками плазмы весьма интенсивно (более 95%), кроме правастатина (48%). Связанная фракция, играющая роль депо, может изменяться на фоне комбинированной терапии и привести к значительному колебанию уровня статина в крови.

Метаболизируются системой цитохрома Р450: ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Розувастатин же не метаболизируются через данный цитохром, что может способствовать большей безопасности данного лекарственного вещества в составе комбинированной терапии.

Печень является главным путем удаления статинов.

Таблица. Фармакокинетика статинов (, 2006)

Препарат	Биодоступность при приеме внутрь, %	Период полувыве- дения, ч	Связывание с белками плазмы, %	Почечная экскреция, %
ловастатин	≤ 5, ↑ пища	1–4	> 95	10
симвастатин	≤ 5	2-3	94	13
правастатин	18 ± 8	1,8 ± 0,8	43-48	47 ± 7
флувастатин	29 ± 18	0,7 ± 0,3	99	незначит.
аторвастатин	12	19,5 ± 9,6	≥ 98	< 2
розувастатин	20	19	88	5

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ

1. Первичная профилактика

Основное показание к назначению статинов – первичная гиперхолестеринемия IIа и IIb типа, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению статинов: наследственная гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень ХС превышает 10 ммоль/л.

Таблица. Классификация дислипидемий по Фредрикксену

Фенотип	Повышение уровня	Первичные причины	Вторичные причины
I	Хиломикроны	Дефицит липопротеинлипазы, апо CII	Системная красная волчанка
IIa	ЛПНП	Семейная гиперхолестеринемия	Пониженная функция щитовидной железы
IIb	ЛПНП и ЛПОНП	Комбинированная семейная гиперхолестеринемия	Диабет, нефротический синдром, анорексия
III	Ремнанты хиломикрон и ЛППП	Семейная гиперлипопротеидемия III типа	Пониженная функция щитовидной железы, диабет, ожирение
IV	ЛПОНП	Комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертригли-церидемия	Диабет, хронические заболевания почек
V	Хиломикроны и ЛПОНП	Семейная гипертриглицеридемия, дефицит апо CII	Алкоголь, в-блока-торы, диуретики, гормональные контрацептивы

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии: раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациенты погибают в возрасте 30-40 лет; выраженная гиперхолестеринемия с уровнем ХС, превышающим значения 15-20 ммоль/л; уровень ТГ, как правило, не превышает нормальных значений; клинические проявления: ИБС, атеросклероз корня аорты, атероматоз створок аортального клапана с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный ксантоматоз с локализацией на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых и коленных суставов, утолщение ахилловых сухожилий; наличие вышеперечисленных признаков в различной степени у родителей и ближайших родственников.

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии:  дебют ИБС в возрасте 30-40 лет; уровни ХС в пределах значений 7-12 ммоль/л; уровень ТГ обычно не превышает нормальных значений, но в отдельных случаях может быть повышен (например, у лиц с сопутствующим СД и/или с ожирением); уровень ЛПВП нормальный или снижен; туберозные ксантомы, которые, так же как и при гомозиготной форме, локализуются на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных суставов и в местах прикрепления коленных сухожилий к большеберцовой кости, утолщение ахилловых сухожилий, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы.

В повседневной терапевтической практике наиболее частыми показаниями к назначению статинов являются:

- уровень ХС более 6,0 ммоль/л;

- уровень ХС более 5,0 ммоль/л у лиц с сердечно-сосудистой патологией;

- уровень ЛПНП более 3,0 ммоль/л.

Должно быть проведено три биохимических анализа крови с определением выше указанных показателей: первично, затем через неделю – для постановки диагноза дислипидемии и назначения диетических рекомендаций на 3 месяца, а также последующий биохимический контроль для принятия решения о назначении статинов.

С помощью диетотерапии возможно снижение ХС в среднем до 10-15%. Таким образом, если уровни ХС в первичных анализах более 6,0 ммоль/л, существует высокая вероятность что он не снизится одной диетой до 5,0 ммоль/л. У таких пациентов целесообразно применение статинов с первых дней подтверждённой дислипидемии, а также при несоблюдении диетотерапии. 

2. Вторичная профилактика

Подтвержденная ИБС (любая форма) является показанием к лечению статинами независимо от уровней ХС и ЛПНП.

В исследовании HPS показано, что применение симвастатина в суточной дозе 40 мг снижает частоту всех проявлений ИБС на 24 % вне зависимости от исходного уровня ЛПНП, возраста, пола, наличия или отсутствия артериальной гипертензии (АГ) и СД. Доказано снижалась смертность от всех других причин на 13 % (последний факт опроверг существовавшее предубеждение о том, что статины могут повышать частоту смертельных исходов от других причин, в частности от онкологических заболеваний). Обоснование липиднезависимого назначения статинов: контроль за синтезом ХС можно получить лишь при его уровне менее 2,0 ммоль/л.

Таблица. Нормы липидных показателей в сыворотке крови

Показатель	Концентрация, ммоль/л
в популяции	при ИБС и эквивалентах
ОХ	≤5,0	≤4,5
ЛПНП	≤3,0	≤2,5
ЛПВП	>1,0 у мужчин >1,2 у женщин	>1,0 у мужчин >1,2 у женщин
ТГ	≤1,77	≤1,77

Доказательная медицина в рамках проблемы вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, или назначения статинов независимо от уровня ХС выявила эквиваленты ИБС (состояния, прогнозно сопоставимые с течением ИБС), нуждающиеся в назначении статинов:

- поражение периферических артерий любой локализации со стенозом более 50%;

- аневризма брюшного отдела аорты;

- поражение сонных артерий с клиническими проявлениями по типу транзиторной ишемической атаки или преходящего нарушения мозгового кровообращения при стенозе более 30%;

- проведение аортокоронарного шунтирования, после которого статины эффективно уменьшают проявления воспаления в сосудистой стенке.

Особенность современной концепции статинотерапии – агрессивное гиполипидемическое лечение. Так, у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) статины должны применяться в период стационарного лечения независимо от уровня ХС. Раннее назначение статинов приводит к 44% снижению риска годичной смерти у пациентов, переживших ОКС. Доказано, что в случае назначения статинов при инфаркте миокарда существенно снижается смертность уже на протяжении года после госпитализации.

3. Профилактика сердечно-сосудистых катастроф

при артериальной гипертензии

С целью оценки риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с АГ разработаны таблицы SCORE. Указанные таблицы используются для пациентов без признаков ИБС и отражают 10-летний риск возникновения осложнений заболевания.

Статины назначаются всем пациентам, страдающим АГ с вероятностью сердечно-сосудистых катастроф более 5% по таблицам SCORE.

Так, риск в 8% имеет курящий мужчина в возрасте 60 лет с уровнем ХС  5 ммоль/л и систолическим артериальным давлением 160 мм рт. ст.  Несмотря на нормальный уровень ХС и контролируемое с помощью антигипертензивной терапии артериальное давление, такой пациент нуждается в назначении статинов.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО СТАТИНАМ

Число па- циентов	Название исследования	Снижение риска
I. Первичная профилактика
6605	AFCAPS / TexCAPS, ловастатин, 5,2 года	Первый «крупный» коронарный инцидент – 37%, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда – 40 %, потребность в реваскуляризации – 33 %.
1035	ASCOT-LLA, аторвастатин, 3,3 года	Все сердечно-сосудистые события – 21 %, смерть от ИБС и нефатального инфаркта миокарда – 36 %, число коронарных событий – 41 %, фатальный и нефатальный инсульт – 36 %.
II. Вторичная профилактика
4444	4S, симвастатин, 5,4 года	Общая смертность – 30 %, коронарная смерть – 42 %, «крупные» коронарные инциденты – 34 %.
20536	HPS, симвастатин, 6 лет	Общая смертность – 13 %, все сердечно-сосудистые инциденты – 24 %, инсульт – 27 %.
3086	MIRACL, аторвастатин, 4 месяца	Смерть, нефатальный инфаркт миокарда и другие кардиальные инциденты – 16 %, фатальный и нефатальный инсульт – 50 %, прогрессирующая стенокардия с госпитализацией – 26 %.
1600	GREACE, аторвастатин, 3 года	Общая смертность – 43 %, нефатальный инсульт – 47 %, нефатальный инфаркт миокарда – 57 %.

Ловастатин. По результатам исследования The AFCAPS/TexCAPS (1998) на фоне лечения ловастатином (20-40 мг/сут.) выявлено достоверное снижение уровня ХС крови на 18,4%, ЛПНП – на 25%, ТГ – на 15%, уровень ЛПВП увеличился на 6%. За время лечения частота сердечно-сосудистых осложнений снизилась на 36%.

Симвастатин. На фоне лечения симвастатином в дозе 20 мг/сут. по данным многоцентрового плацебоконтролируемого рандомизированного исследования (1994), выявлено снижение относительного риска смерти от ИБС на 42%, сердечно-сосудистых осложнений на 34%, потребности в аортокоронарном шунтировании на 37% на фоне снижения ХС, ЛПНП и ТГ на 25, 35 и 10% соответственно, и увеличения ЛПВП на 8%.

Аторвастатин. У пациентов с СД применение аторвастатина привело к снижению риска ИБС на 51% (GREACE), инсульта на 48% (CARDS) коронарного синдрома на 36% (CARDS). Исследования REVERSAL и PROV-IT подтвердили эффект замедления развития атеросклероза на фоне лечения. Аторвастатин улучшает вазомоторную функцию эндотелия артерий. С учётом выраженного влияния на ТГ аторвастатин можно рассматривать в качестве препарата у пациентов с метаболическим синдромом, СД, ожирением, а также при высоком или очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений.

Розувастатин. Гиполипидемический эффект наблюдают при дозе 10-40 мг/сут., снижение ЛПНП происходит на 46-55%; в дозе 80 мг/сут. – на 65%. Доказан процесс регрессирования атеросклероза, сосудистого ремоделирования на фоне выраженного гиполипидемического эффекта. Доказательная база — исследования программы GALAXY. После приёма в течение 4 недель дозы, превышающей рекомендуемую начальную (5 мг), последующее её повышение до 40 мг можно проводить у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ

Перед назначением статинов важно учесть отсутствие противо-показаний, которыми являются:

- повышение печёночных ферментов (аланинаминотрансферазы – АЛАТ и аспартатаминотрансферазы – АСАТ) более чем в 3 раза от нормального значения, активный гепатит;

- повышение креатининфосфокиназы более чем в 5 раз от верхнего предела нормального значения;

- беременность и лактация;

- индивидуальная непереносимость;

- детский возраст (до 18 лет).

Предостережения. С осторожностью назначать статины лицам с:

- активными заболеваниями печени в анамнезе;

- жировым гепатозом с небольшой гиперферментемией (стеатогепатит);

- при выраженных метаболических заболеваниях (СД в стадии декомпен-сации, клинический гипотиреоз);

- при повышении уровня креатинина более 300 мкмоль/л;

- при злоупотреблении алкоголем;

- при тяжёлых нарушениях электролитного баланса;

- при инфекции, требующей назначения антибиотика;

- при травмах и заболеваниях скелетных мышц, хирургических вмеша-тельствах,

- при неконтролируемой эпилепсии.

В каждом конкретном случае необходимо оценить пользу-риск от назначения статинов, вести ежемесячный лабораторный контроль над показателями липидограммы и следить за течением сопутствующего заболевания.

ПОДБОР ДОЗЫ СТАТИНА

Наиболее часто лечение начинают с минимальной суточной дозы статина. Так, по аторвастатину она составляет 10 мг/сут. Первичное применение более высоких доз статинов целесообразно в случае высокого риска сердечно-сосудистых катастроф (ОКС, инфаркт миокарда) или в случае высокого уровня ХС.  В указанных клинических ситуациях доза аторвастатина 20 или 40 мг/сут. становится первичной.

Пример. У пациента уровень ХС 8,0 ммоль/л, снизить его нужно до 5,0 ммоль/л. Делим целевой уровень на исходный (5 на 8), получим 0,625, или 62,5%. Значит снижение ХС должно быть на 37,5% (100 – 62,5). Согласно таблице эффективности статинов, приведенной выше, подобный эффект соответствует дозе аторвастатина в 40 мг/сутки.

Приём статинов осуществляется один раз в день, вечером после еды, что связано с ночной активностью метаболизма в печени.

Контрольный биохимический анализ крови необходимо осуществить через 4-6 недель от первичного назначения статинов или увеличения их дозы. Вместе с липидограммой необходимо контролировать уровни АСАТ и АЛАТ. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) обязательно необходимо проверять при появлении признаков мышечной слабости.

Дальнейшая тактика связана с оценкой эффективности статина и его влиянием на печень:

- статин отменяют, если АСАТ или АЛАТ превышают 3 нормы;

- дозу статина не увеличивают, если АСАТ или АЛАТ повышены, но не более 3 норм. Международные рекомендации разрешают увеличивать дозу статина в подобной ситуации в случае клинической необходимости у пациентрв высокого риска сердечно-сосудистых катастроф; дальнейшее увеличение дозы проводится после нормализации функции печени;

- дозу статина удваивают, если  АСАТ и АЛАТ в норме и целевые уровни терапии статинами не достигнуты. Дозу статина можно удваивать каждые 4-6 недель.

Титрование дозы статина прекращают по достижении следующих показателей, независимо от вида показаний к статинотерапии:

- уровень ЛПНП менее 1,8 ммоль/л;

- уровень С-рб менее 2 мг/л.

Дальнейшее биохимическое обследование проводят 1 раз в 3 месяца. Терапию статинами осуществляют пожизненно. Уменьшение дозы статина возможно только в случае снижения ХС менее 3,0 ммоль/л. Также возможны короткие перерывы в терапии статинами на несколько дней в связи с антибиотикотерапией, употреблением высоких доз алкоголя или с обострением заболеваний, повышающих риск побочных эффектов (см. ниже).

Очень часто в реальной практике встречаются случаи эффективности статина, не достигающей заявленных значений. Например, на дозе 10 мг аторвастатина  ХС снизился с 8,0 до 7,2 ммоль/л, что составило 90% от исходного уровня, а эффективность терапии, соответственно, 10%. Эффективность же аторвастатина в дозе 10 мг по отношению к ХС должна была составить 27% (см. таблицу).

В подобной ситуации врач сталкивается с вопросом: что было недостаточно эффективно – доза, действующее вещество или лекарственный препарат. Если удвоение дозы препарата не приводит к должному снижению ХС, рекомендуется сменить препарат (аторвастатин одной фирмы на аторвастати другой фирмы) или статин (например, аторвастатин на симвастатин).  И только неэффективность оригинального препарата является однозначным показанием к переходу на другой статин.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ

Побочные эффекты при лечении статинами довольно редки. Основная нежелательная лекарственная реакция (НЛР) связана с превышением верхней границы нормы активности печёночных ферментов (АЛАТ, АСАТ) более чем в 3 раза, встречается в 0,2-2,3% случаев в зависимости от применяемой дозы статина. Другие HЛP со стороны органов желудочно-кишечного тракта (запор, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, панкреатит, гепатит, холестаз) обычно носят временный характер и встречаются крайне редко.

Наиболее грозное осложнение – десятикратное превышение верхней границы нормы активности КФК на фоне лечения статинами встречается редко, менее чем в 0,1% случаев. Прогностические факторы риска миопатии и рабдомиолиза (поражения и распада мышечной ткани): острая инфекция и антибиотикотерапия, тяжёлая травма, большая полостная операция, эндокринные и электролитные нарушения.

НЛР со стороны других органов и систем:

- со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги;

- аллергические реакции: крапивница, сыпь, васкулит, ангионевротическии отёк, токсический эпидермальный некролиз;

- протеинурия; анемия, тромбоцитопения.

В случае выявления НЛР лечение статином следует приостановить, провести восстановление функции повреждённого органа, после чего повторно решать вопрос о терапии статинами.

Взаимодействие с лекарственными препаратами и продуктами, комбинация с которыми может увеличить риск развития миопатии: антибиотики группы макролидов; амиодарон; верапамил; варфарин; грейпфруты и грейпфрутовый сок; фибраты; препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы); никотиновая кислота; противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол); циклоспорин.

ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ

Аронов терапевтических эффектов статинов // Кардиология, 2004, № 10, с. 85-94.

Атрощенко и коронарная болезнь сердца. Минск: , 2007. 236 с.

Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. М., 2009.

Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009.

Лякишев статинами: точка зрения клинического фармаколога // Русский Медицинский Журнал, 2001, Том 9, № 1.

Недогода статина для гиполипидемической терапии с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7(1).

и др. Старение физиологическое и преждевременное. Место статинов в предупреждении преждевременного старения // Медицинские новости, 2009, №6.

Сидоренко перспективы применения статинов // Медицинские новости, 2003, №2, с. 31-35.

Стуров : наиболее важные аспекты применения // Трудный пациент, 2007, №5.

Сусеков – современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции // Русский медицинский журнал, 2003, №11(5), с. 267-270.

и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. , . М.: Литтерра, 2004, 972 с.

Учебное издание

Актуальные вопросы терапевтической практики:

СТАТИНЫ

Учебно-методическое пособие

Ответственный за выпуск