Антирадикальные свойства производных урацила

Антирадикальные свойства производных урацила

©+, ,

Кафедра физической химии и химической экологии. Башкирский государственный университет.

Ул. З. Валиди, 32. г. Уфа, 450074. Республика Башкортостан. Россия.

Тел.: [phone]. Факс: [phone]. E-mail: *****@***ru

Ключевые слова: производные урацила, радикально-цепное окисление, ингибитор, пероксильные радикалы. 

Аннотация

На примере модельной реакции инициированного окисления 1,4-диоксана изучены антирадикальные свойства ряда производных урацила. Антирадикальная активность веществ количественно охарактеризована эффективной константой скорости ингибирования .  Определены активационные параметры  взаимодействия производных урацила с пероксильными радикалами 1,4-диоксана.

Введение

Ряд производных урацила (6-метилурацил, 5-фтор-6-метилурацил и 5-гидроски-6-метилурацил) являются лекарственными препаратами широкого спектра действия [1,2]. Одной из важнейших характеристик биологической активности лекарственных препаратов является их эффективность в качестве антиоксидантов. Однако кинетические характеристики и механизм ингибирования радикально-цепного окисления добавками урацила изучены недостаточно. В связи  с этим в настоящей работе исследованы антиокислительные характеристики ряда производных урацила на модельной реакции радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. В качестве антиоксидантов изучены соединения общей формулы:

R3=OH, R4=CH3 – (I), R3=Br, R4=CH3 – (II), R3= N-метилпиперидин,  R4=CH3 – (III), R3= N-метилморфолин, R4=CH3 – (IV)

Экспериментальная часть

Антирадикальные свойства производных урацила изучали в условиях инициированного радикально-цепного окисления 1,4-диоксана в кинетическом режиме при 348 К. В качестве инициатора окислительного процесса использовали азодиизобутиронитрил (АИБН). В качестве количественной характеристики антирадикальной активности использовали эффективную константу ингибирования , где - емкость ингибитора, показывающая число радикальных интермедиатов, погибающих на одной молекуле ингибитора в актах обрыва цепи, - константа скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе [3]. Эффективную константу скорости ингибирования  определяли путем измерения влияния добавок урацилов на скорость окисления модельного субстрата. Скорость реакции определяли по скорости поглощения кислорода, измеряемой с помощью универсальной манометрической дифференциальной установки (УМД), устройство которой подробно описано в работе [4].

Другим удобным методом изучения антиоксидантов является метод кинетической спектрофотометрии, когда используется способность антиоксиданта поглощать со значительным коэффициентом молярного поглощения света в ультрафиолетовой области. Кинетику расходования ингибитора при окислении 1,4-диоксана в его присутствии изучали при длине волны 279 нм.

Скорость инициирования рассчитывали по уравнению , где - константа скорости инициирования, с-1. При расчете скорости инициирования полагали, что , где - константа скорости распада АИБН, е – вероятность выхода радикалов в объем. Константу скорости распада АИБН рассчитывали по справочным данным, приведенным для распада данного инициатора в среде циклогексанола:

[6-9].

1,4-диоксан предварительно очищали по стандартной методике [9]. АИБН дважды перекристаллизовывали из свежеперегнанного этилового спирта, затем сушили в вакууме.

Результаты и их обсуждение

Инициированное окисление 1,4-диоксана в стандартных условиях эксперимента протекает в кинетическом режиме по радикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепи по реакции (6) и включает  общий для большинства органических соединений ряд элементарных стадий1 [3, 5, 7]:

,                                (i)

                                       (1)

                               (2)

                                  (6).

В присутствии ингибитора обрыв цепи на радикалах RO2● протекает по реакциям:

                  (7)

    (8)

где I – инициатор, RH – субстрат окисления, InH – ингибитор, Pr – молекулярный продукт, и - алкильные и пероксильные радикалы 1,4-диоксана соответственно, =C4H7O2.

Введение в модельную систему исследуемых урацилов приводит к снижению скорости окисления 1,4-диоксана вследствие обрыва цепи на молекулах этих веществ (реакция (7), (8)) [4, 5].

Скорость окисления 1,4-диоксана в присутствии ингибиторов описывается уравнением (1), которое справедливо в случае малых концентраций добавок, где сохраняется цепной режим окисления  [3]. В наших экспериментах это требование выполняется (табл.1).

                        (1)

где и – начальные скорости поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана в отсутствии и в присутствии ингибитора соответственно, [InH] – концентрация добавки антиоксиданта, и – константы скорости обрыва цепи окисления на ингибиторе и квадратичного обрыва цепи на пероксильных радикалах субстрата соответственно [5, 7].

Таблица 1

Значения начальной скорости окисления 1,4-диоксана и длины цепей;

[InH]=5·10-5 М, Vi = 1·10-7 М/с, 348 К.

Соединение	VO·106, M/c	н
I	1.47	15
II	2.08	21
III	2.15	22
IV	2.02	20

Спрямление кинетических кривых поглощения кислорода в координатах уравнения (1) осуществляется с высоким коэффициентом корреляции (рис.1), откуда можно найти величину , принимая известное  значение 2k6 равное 6.73·107 л/моль⋅с [7]. Найденные значения , л/моль•с (17.0±2.0), (14.5±1.6),  (19.0±2.0),  (27.0±3.0)  для  соединений I, II, III и IV  соответственно.

Рис. 1 Зависимость параметра эффективности ингибирования F от концентрации урацила.  Vi=1⋅10-7 М/с, 348 К.

Температурную зависимость веществ изучали в стандартных условиях (скорость инициирования Vi = 1·10-7 M/c, инициатор – АИБН), в интервале температур 343 – 363 К. Для соединений II – IV  данная зависимость была исследована с помощью манометрической установки.  Для соединения I, для которого коэффициент экстинкции в области ультрафиолета выше, чем для соединений II-IV, был использован метод кинетической спектрофотометрии (спектрофотометр Shimadzu UV-2401PC).

Процесс окисления 1,4-диоксана в присутствии изученных соединений протекает в цепном режиме. Поэтому для расчета  эффективных констант ингибирования для соединений II – IV воспользовались соотношением (1). Из данного уравнения были рассчитаны эффективные константы скорости ингибирования, которые удовлетворительно спрямляются в координатах уравнения Аррениуса (рис.2, коэффициент корреляции R = 0.99).

В соответствии с приведенной схемой ингибированного окисления 1,4-диоксана скорость расходования ингибитора описывается уравнением:

               (2)

где - константа скорости реакции пероксильных радикалов с 5-гидрокси-6-метилурацилом. Из данного уравнения были рассчитаны константы скорости ингибирования, которые представлены в таблице 2.

Таблица 2

Зависимость начальной скорости расходования 5-гидрокси-6-метилурацила и константы скорости ингибирования от температуры;  Vi = 1·10-7 М/с, [InH]=3.4·10-5 M

Т, К	346	348	353	363
VInH·109, М/с	17.5	18.3	19.6	24.7
k7 ·10-3, M-1c-1	9.4	9.8	10.7	13.8

Данные таблицы 2 удовлетворительно спрямляются в координатах уравнения Аррениуса (рис.2 коэффициент корреляции R = 0.99).

Рис. 2 Зависимость эффективной константы скорости ингибирования от обратной температуры.

Из данных зависимостей определены параметры активации константы скорости ингибирования (таблица 3).

Таблица 3

Температурная зависимость константы скорости обрыва цепей на ингибиторе; Vi = 1·10-7 М/с

Соединение	E, кДж/моль	lgA
I	(23±2)	(6,8±0,6)
II	(51±6)	(11,7±1,0)
III	(59±7)	(13,1±1,2)
IV	(66±9)	(14,2±1,6)

Для изученных соединений обнаружен компенсационный эффект, при котором увеличение энергии активации Е сопровождается ростом предэкспоненциального множителя (рис. 3)

Отметим, что наличие компенсационного эффекта свидетельствует о сохранении механизма действия урацилов в качестве антиоксидантов в изученном гомологическом ряду соединений, то есть атака пероксильных радикалов 1,4-диоксана на молекулу урацила осуществляется  преимущественно по N1-H связи пиримидинового кольца, как это было установлено в работе [10].

Рис. 3 Зависимость предэкспоненциального множителя от энергии активации.

Заключение

Таким образом, в настоящей работе количественно охарактеризована реакционная способность ряда урацилов в реакции обрыва цепи окисляющегося 1,4-диоксана в интервале температур 343-363 К и найдены параметры активации соответствующей константы скорости.

Литература

1. , Борисова фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология. 1990. Т.53, №6. С. 3 – 10.

2. , Бакиров .  Уфа, 2001. 218 с.

3. , , Механизм жидкофазного окисления кислородсодержащих соединений. Минск: Наука и техника, 1975. 335 c.

4. , Гал этилбензола. М.: Наука, 1984. С.186.

5. Denisov E. T., Afanas′ev I. B. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. Boca Raton: Taylor and Francis, 2005. 982 P.

6. Денисов скорости гомолитических жидкофазных реакций. М.: Наука, 1971. 712 с.

7. , Азатян цепных реакций - Черноголовка: ИФХЧ РАН, 1997. 268 С.

8. , , // Кин. и катализ. 1977. Т. 28. №5. С. 1261.

9. Риддик Дж. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М., 1958. 500 с.

10. , , // Доклады Академии наук. 2010. Т. 431. №4. С. 1-3.

1         Принята традиционная для механизма окисления нумерация элементарных стадий.