Клинические и лабораторные признаки нарушенного функционирования иммунной системы у больных ревматоидным артритом и их кровных родственниц

Клинические и лабораторные признаки нарушенного функционирования иммунной системы у больных ревматоидным артритом и их кровных родственниц

, *Шилкина А. П.

Государственная медицинская академия, Республиканская клиническая больница №3 МЗ РТ, Казань, *Государственная медицинская академия, Ярославль

420012, Казань, ул. Муштари,

Гос. мед. академия

тел/

E-mail: *****@***kfti. knc. ru

Иммунная недостаточность у больных ревматоидным артритом и их родственниц

Цель исследования - выявление клинических и лабораторных признаков нарушенного функционирования иммунной системы у больных ревматоидным артритом, их условно здоровых кровных родственниц и условно здоровых женщин с не осложненной аутоиммунными заболеваниями наследственностью.

Материалы и методы. Проведено клиническое обследование 66 больных ревматоидным артритом, 56 родственниц I и 10 – II степеней родства, а также 63 здоровых женщин с не отягощенной аутоиммунными заболеваниями наследственностью. По стандартным методикам определялись показатели иммунного статуса.

Результаты. У 87,5% родственниц I степени родства обнаружены клинические симптомы, свидетельствующие об отклонениях в функционировании иммунной системы (в контроле – 50,8%). Сочетания иммунопатологических синдромов отмечались у 41,1% лиц этой группы (в контроле – у 17,5%). Наиболее частым (64,3%) был аутоиммунный синдром (в контрольной группе - в 19% случаев). Частота инфекционного синдрома у родственниц (51,8%) также достоверно превышала таковую в контрольной группе (33,3%). Представляется интересным тот факт, что, несмотря на иммуносупрессивную терапию, частота инфекционного синдрома при ревматоидном артрите (18,6%) была существенно более низкой, чем в контроле. Причем, при изучении катамнестических данных выяснилось, что до дебюта заболевания частыми длительными инфекционными процессами страдало 81,4% лиц опытной группы, и лишь с началом ревматоидного артрита этот показатель достоверно снижался. Аллергический синдром выявлялся с близкой частотой у родственниц (12,5%) и в контрольной группе (19%) и достоверно реже - у больных (6,2%). В группе родственниц обнаружено достоверное снижение активности комплемента, близкое к таковому у больных.

Заключение. Частота и выраженность типичных проявлений нарушенного функционирования иммунной системы у кровных родственниц женщин, страдающих РА, значительно превышает аналогичные показатели женщин с не отягощенной аутоиммунными заболеваниями наследственностью. Однако субклинические иммунопатологические симптомы по крайней мере за период наблюдения у этих лиц не реализовались в какое либо конкретное заболевание. Возможно, это обусловлено меньшей выраженностью врожденных дефектов функционирования иммунной системы или существованием компенсаторных механизмов, сдерживающих развитие патологических аутоиммунных процессов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, родственники, иммунологическая недостаточность, иммунный статус

Ревматоидный артрит (РА) является наследуемым заболеванием, поражающим преимущественно женщин [1]. Как известно, родственницы больных РА предрасположены к развитию различных аутоиммунных заболеваний [2,3,4]. Можно предположить, что у них чаще, чем в популяции, встречаются и другие иммунопатологические синдромы. Сравнение частоты клинических и лабораторных признаков нарушенного функционирования иммунной системы у больных РА (Б), их ближайших кровных родственниц (Р) и здоровых женщин, чья наследственность не отягощена аутоиммунными заболеваниями (ЗЛ), представляет несомненный научный и практический интерес.

Материалы и методы

Изучены документированные данные катамнеза и проведено длительное клиническое наблюдение (до 7 лет) 195 женщин - 66 больных с достоверным по критериям АРА РА (Б), 56 условно здоровых родственниц  этих больных  по материнской линии I степени (РI) и 10 – II степени родства (РII), а также 63 условно здоровых женщин (ЗЛ), чья наследственность не отягощена аутоиммунными заболеваниями. Средний возраст в группе ЗЛ составил 43,2±16,6 года. Группа РI (средний возраст – 31,8±12,4 года) состояла из 40 дочерей (71,4%), 13 сестер (23,2%), 2 матерей (3,6%) и 1 женщины, приходящейся сестрой и дочерью больным РА (1,8%). РII (средний возраст – 34,2±16,7 года) были представлены 7 племянницами, а также внучкой, тетей и кузиной. Все обследованные Р и ЗЛ с их точки зрения и с точки зрения окружающих, в том числе врачей при нерегулярных обращениях за медицинской помощью, не были хронически больными людьми. Характеристика больных РА представлена в таблице 1. Средний возраст пациенток этой группы – 46,6±11,8 лет.

Клинико-иммунологическое обследование проводилось согласно рекомендациям института иммунологии Минздрава России [5].

По стандартным методикам в сравнимых по возрасту группах из 20 Б, 20 РI и 20 ЗЛ определялись следующие показатели иммунного статуса [5]: субпопуляции лимфоцитов по дифференцировочным антигенам (CD22, СD3, CD4, CD8, CD16, CD25) с помощью моноклональных антител, концентрации IgA, IgM, IgG турбодиметрическим методом и циркулирующих иммунных комплексов, активность комплемента (СН50), активность нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, спонтанный и индуцированный Staphyloccocus aureus НСТ-тест).

Статистическая обработка проводилась с помощью критериев знаков, сопряженности Xi-квадрат, Манна-Уитни, t-критерия Стъюдента.

Результаты и обсуждение.

При целенаправленном обследовании в контрольной группе те или иные признаки нарушенного функционирования иммунной системы выявлялись достаточно часто – в 50,8% (табл.2). В то же время они были нерезко выражены и не нарушали качества жизни, что позволяло лицам этой группы считать себя здоровыми людьми.

Стертые клинические признаки аутоиммунного поражения при целенаправленном обследовании выявлены у 19% ЗЛ. Аутоиммунный синдром в контрольной группе проявлялся в основном единичными эпизодами реактивного артрита в анамнезе, а также синдромом Рейно или поражением кожи в виде сетчатого ливедо. В единичных случаях встречались сочетание сетчатого ливедо с синдромом Рейно и привычным невынашиванием беременности, не обусловленным гинекологической патологией.

Аллергический синдром выявлялся в 19% случаев. Он проявлялся в основном крапивницей, а также аллергическим дерматитом, конъюнктивитом, поллинозом. В двух случаях отмечался синдром Лайела в анамнезе..

Среди иммунопатологических синдромов у ЗЛ наиболее частым оказался инфекционный (33,3%). В его структуре преобладали хронический тонзиллит (47,6%) и хронический бронхит (38,0%).

Стойкое увеличение преимущественно шейных и подмышечных лимфатических узлов выявлялось у 12,7% ЗЛ, причем в 6 случаях из 8 - при наличии инфекционного синдрома.

Сочетание иммунопатологических синдромов диагностировано у 11 из 63 ЗЛ (17,5%). В 5 случаев инфекционный синдром сочетался с аллергическим, в 3 – с аутоиммунным. У 2 женщин диагностированы все три синдрома. У 1 женщины стертые признаки аутоиммунных поражений сочетались с аллергическими проявлениями.

Разумеется, у всех Б выявлялись признаки нарушенного функционирования иммунной системы, в первую очередь, РА как проявления аутоиммунного синдрома. В группе представлены пациентки с достоверным по критериям АРА заболеванием с давностью процесса от 6 месяцев до 28 лет (табл.1).

Обращают на себя внимание выраженные различия в частоте аллергического синдрома у Б и ЗЛ (соответственно 6,2% и 19%, p <0,025). У Б аллергические реакции проявлялись в виде крапивницы и аллергического дерматита.

По разным причинам документально подтвердить или отвергнуть наличие инфекционного синдрома в анамнезе и в процессе наблюдения в группе Б удалось у 43 из 66 пациентов. Оказалось, что, несмотря на мощную супрессивную терапию цитостатиками и в ряде случаев кортикостероидами, лишь 18,6% из них часто и длительно болеют инфекционными заболеваниями. Таким образом, хотя достоверности различий и не обнаружено, частота инфекционного синдрома у Б была в 1,8 раза ниже таковой у ЗЛ (33,3%),. Среди инфекций преобладали острые респираторно – вирусные заболевания и хронический тонзиллит.

Однако при изучении медицинских документов выяснилось, что до развития РА инфекционный синдром отмечался у 35 из 43 Б (81,4%), достоверно чаще, чем у ЗЛ (33,3%, p < 0,00001). С началом РА из этих 35 Б продолжали часто и длительно болеть инфекционными заболеваниями лишь 8 пациенток (18,6%). Таким образом, частота инфекционного синдрома снижалась в 4,4 раза (p < 0,05).

До дебюта РА наиболее часто отмечались хронический тонзиллит (45,7%), обострения которого протекали тяжело, хронический бронхит (42,5%), острые респираторно – вирусные инфекции (34,3%), хронический гнойный отит (17%), а также некоторые другие очаговые инфекции ЛОР - органов, верхних дыхательных, мочевыводящих путей, частота которых была близка к таковой у ЗЛ, страдавших инфекционным синдромом.

Стойкое увеличение преимущественно шейных и подмышечных лимфатических узлов выявлялось у 18,2% Б – с частотой, близкой к контрольной (12,7%, p > 0,05). В отличие от ЗЛ, у Б не обнаружено связи увеличения лимфатических узлов с наличием инфекционного синдрома на фоне уже развившегося РА, однако у большинства пациенток с лимфоаденопатией до развития РА отмечался инфекционный синдром.

Сочетание иммунопатологических синдромов отмечалось у 9 из 43 Б (20,9%) – с частотой, близкой к таковой у ЗЛ (17,5%, р > 0,3). При этом,  из девяти случаев в четырех РА сочетался с инфекционным синдромом, в трех – с аллергическим, в двух – с обоими синдромами.

Несомненно, наибольший интерес в данном исследовании представляла группа РI. В этой группе различные признаки нарушенного функционирования иммунной системы выявлены в 87,5% случаев - достоверно чаще, чем в контроле (50,8%, p < 0,00001) (табл.2). Как и у ЗЛ эти признаки были стертыми и не нарушали качества жизни, что позволяло лицам этой группы считать себя здоровыми людьми.

Наиболее часто – в 64,3% случаев - выявлялся аутоиммунный синдром (у ЗЛ – в 19% случаев, p < 0,00001): стойкие арталгии в сочетании с утренней скованностью в суставах, недифференцированный олигоартрит в анамнезе, а также синдром Рейно и фотосенсибилизация.

Быстро проходившие явления олигоартрита в анамнезе у РI (19,6%) отмечались в 2,5 раза чаще, чем у ЗЛ (7,9%, р >0,08). В то же время арталгии периодически возникали у 19,6% Р и лишь у 3,2% ЗЛ (p < 0,005). Периодически появляющуюся утреннюю скованность в суставах ощущали 16,1% РI, в то время как у ЗЛ этого симптома не было. Следует отметить, что, если у ЗЛ появление артрита и арталгий было связано только с обострением инфекционного очага, то в группе РI суставные симптомы появлялись не только в связи с инфекцией, но и после инсоляции и родов.

В группе РI достаточно часто отмечалось сочетание клинических признаков, подозрительных на наличие АФЛС: сетчатое ливедо, хорея в анамнезе, эпилептиформные припадки, повторные выкидыши и внутриутробная гибель плода, не обусловленные гинекологической патологией.

Частота аллергического синдрома и его проявления в группах РI (12,5%)  и ЗЛ (19%) достоверно не различалась. Из проявлений аллергии одинаково часто отмечались крапивница, аллергический дерматит, поллиноз, реже бронхиальная астма в сочетании с поллинозом, отек квинке, в одном случае – в анамнезе анафилактический шок.

У РI (51,8%) в 1,6 раза чаще, чем в контроле (33,3%), выявлялся инфекционный синдром (p < 0,045). Он проявлялся преимущественно в развитии хронического тонзиллита (51,7%), обострения которого в этой группе протекали тяжело – c лихорадкой, гнойными пробками в миндалинах, в ряде случаев - c развитием перитонзиллярных абсцессов. Далее в порядке убывания: следовали хронические гнойные бронхиты (48,3%), острые респираторно – вирусные инфекции (44,8%); фурункулез и стафилококковые поражения кожи (27,6%). Встречались также некоторые другие очаговые инфекции ЛОР - органов, верхних дыхательных, мочевыводящих путей, частота которых была близка к таковой у ЗЛ. Кроме того, только в группе РI в анамнезе отмечались случаи туберкулезной инфекции, септикопиемии, длительной лихорадки неясного генеза, прошедшей на фоне приема антибиотиков.

Стойкое увеличенные, преимущественно шейные и подмышечные, лимфатические узлы у Р (25%), обнаружены в 2 раза чаще, чем у ЗЛ (12,7%, p > 0,08). При этом в группе Р, как и у ЗЛ, лимфоаденопатия выявлялась только у лиц с инфекционным синдромом.

Сочетание иммунопатологических синдромов диагностировано у 41,1% РI, достоверно чаще, чем у ЗЛ (17,5%, р <0,005). Наиболее часто – у 32,2% РI аутоиммунный синдром сочетался с инфекционным. В 8,9% отмечалось сочетание инфекционного и аллергического синдромов.

Хотя ввиду малого количества наблюдений в группе РII статическая обработка не проводилась, сравнительный анализ частоты иммунопатологических синдромов в этой группе представляет определенный интерес. Различные проявления нарушенного функционирования иммунной системы выявлены в 8 из 10 случаев (80%), т. е. практически так же часто, как у РI (87,5%), и в 1,8 раза чаще, чем у ЗЛ (50,6%). Аутоиммунный синдром диагностирован у 6 из 10 женщин (60%), что соизмеримо с его частотой в группе РI (64,3%) и в 3,2 раза превышает аналогичный показатель у ЗЛ (19%). Частота инфекционного синдрома у РII – 40% (4 из 10 случаев) – занимает промежуточное положение между показателями в группах РI (51,8%) и ЗЛ (33,3%). Частота аллергического синдрома у РII (20%) была близка к таковой у ЗЛ (19%) и несколько превышала показатель в группе РI. Сочетание иммунопатологических синдромов диагностировано у 4 женщин (40%, у РI – 41,1%, у ЗЛ – 17,%). В трех случаях аутоиммунный синдром сочетался с инфекционным, в одном – инфекционный с аллергическим.

Лимфопролиферативный синдром не выявлялся ни в одной из групп.

При исследовании стандартного набора иммунологических показателей получены следующие результаты (табл.3).

У Б были достоверно повышены лишь доли CD22 и CD8 фракций. Однако, за счет более низкого содержания лимфоцитов в сосудистом русле, а также некоторого недостоверного снижения количества СD3+- клеток (в 1,4 раза) абсолютное содержание В – лимфоцитов у Б и ЗЛ оказалось близким, а небольшая разница в количестве CD4, CD8 и CD16 лимфоцитов была недостоверна. Также недостоверным было различие коэффициентов CD4/CD8 (Б – 1,78±0,46, ЗЛ – 1,19±0,60). Обращает на себя внимание тот факт, что сумма CD4 и CD8 лимфоцитов у Б значительно превышала абсолютное количество CD3 клеток. Причем, это превышение у Б достоверно более выражено по сравнению с контролем. Возможно, этот факт свидетельствует о том, что при РА в крови повышено содержание незрелых Т-лимфоцитов, несущих как CD4, так и CD8 поверхностные антигены. Абсолютное количество активированных CD25 лимфоцитов у Б было снижено по сравнению со ЗЛ в 1,6 раза, однако и эти различия при большом разбросе индивидуальных показателей оказались недостоверными. Достоверно повышенными в этой группе были уровни ЦИК, иммуноглобулинов М и А. Показатель активности комплемента был достоверно снижен по сравнению с контролем.

Размеры субпопуляций лимфоцитов у РI достоверно не отличались от таковых у Б и ЗЛ. Однако, обращает на себя внимание некоторая тенденция к увеличению содержания CD22 – лимфоцитов (в 1,7 раза) и CD8 – лимфоцитов (в 1,6 раза) по сравнению с показателями ЗЛ, а также CD16 – лимфоцитов (в 1,6 раза) и CD25 – клеток (в 2 раза) по сравнению с показателями Б. Соотношение CD4/CD8 в группе РI (0,85±0,49) оказалось достоверно сниженным по сравнению с показателем ЗЛ (1,78±0,46) и несколько сниженным по сравнению с таковым у Б (1,18±0,60). Кроме того, как и у Б, сумма CD4 и CD8 лимфоцитов достоверно превышала абсолютное количество CD3 клеток. В настоящее время мы не можем объяснить выявленные тенденции в изменении размеров фракций лимфоцитов у РI и считаем, что необходимы более глубокие исследования в этом направлении.

Кроме того, обращает на себя внимание тот факт, что у РI достоверное снижена активность комплемента (41,84±13,54 ед. СН50). Этот показатель оказался близким к таковому при РА (48,90±14,06 ед. СН50) и достоверно снижен по сравнению с контролем (70,79±8,63 ед. СН50). Возможной причиной такого снижения являются частые длительные очаговые инфекции, характерные для этой группы.

Таким образом, несмотря на то, что у кровных родственниц женщин, страдающих РА, I степени родства не обнаруживалось набора клинических признаков, позволяющих диагностировать какое - либо аутоиммунное заболевание, частота и выраженность типичных проявлений нарушенного функционирования иммунной системы в этой группе значительно превышает аналогичные показатели у лиц, чья наследственность не отягощена аутоиммунными заболеваниями. Однако субклинические иммунопатологические симптомы по крайней мере за период наблюдения у этих лиц не реализовались в какое либо конкретное заболевание. Возможно, это обусловлено меньшей выраженностью врожденных дефектов функционирования иммунной системы или существованием компенсаторных механизмов, сдерживающих развитие патологических аутоиммунных процессов. Изучение этой проблемы могло бы иметь решающее значение в профилактике аутоиммунных заболеваний, в частности, РА.

Таблица 2. Частота иммунопатологических синдромов (ИПС) у больных РА (Б), их родственниц I степени родства (РI) и здоровых женщин с не отягощенным аутоиммунными заболеваниями семейным анамнезом (ЗЛ)

Синдромы
Группы	ИПС	Аутоиммунный	Аллергический	Инфекционный	Сочетание ИПС
ЗЛ	50,8% n=63	19% n=63	19% n=63	33,3% n=63	17,5% n=63
РI	87,5% n=56	64,3% n=56	12,5% n=56	51,8% n=56	41,1% n=56
Б	100% n=66	100% n=66	6,2% n=66	(I) 18,6% (II) 81,4% n=43, рI/II <0,05*	(I) 20,9% n=43
pЗЛ/Б**	<0,00001	<0,00001	<0,025	(I) >0,08 (II) <0,00001	(I) >0,3
pЗЛ/PI**	<0,00001	<0,00001	>0,05	<0,045	<0,005
рРI/Б**	<0,01	<0,00001	>0,3	(I) <0,0009 (II) <0,01	(I) <0,025

- во время РА, (II) – до развития РА

*При обработке с помощью критерия знаков

**При обработке с помощью критерия Xi-квадрат

Таблица 1. Характеристика группы больных РА (n=66)

Признак	Количество	%
Течение РА	Медленно прогрессирующее Быстро прогрессирующее Без заметного прогрессирования Начальные проявления	51 7 2 6	77,3 10,6 3,0 9,1
Внесуставные Проявления	есть нет	45 21	68,2 31,8
Иммунологическая характеристика	Серопозитивный Серонегативный	41 12	74,2 25,8
Степень активности	Минимальная Средняя Высокая	32 31 3	48,5 47,0 4,5
Рентгенологическая стадия	I II III IV	13 19 18 16	19,7,28,8 27,3 24,2
Функциональная недостаточность суставов	0 I II III	12 24 30 0	18,1 36,4 45,5 0

Таблица 3. Показатели иммунограммы у больных РА (Б), их родственниц I степени родства (РI) и здоровых женщин  (ЗЛ)с не отягощенным аутоиммунными заболеваниями семейным анамнезом (ЗЛ)

Показатели/ Группы	ЗЛ (n=20)	Б (n=20)	РI (n=20)
Возраст	37,73±10,81	40,18±11,05	35,11±9,91
CD22%	15,73±1,29	30,38±18*	35,36±20,41*
CD22абс	391,64±84,74	466,80±268,23	668,04±359,58
CD3%	43,48±6,47	41,69±23,17	38,69±19,62
CD3абс	884,49±288,62	654,17±353,38	741,07±355,36
CD4%	29,6±3,49	31,43±15,57	25,92±12,08
CD4абс	644,23±191,21	531,59±273,43	505,02±228,58
CD8%	17,43±3,71	30,57±13,41*	32,5±15,93
CD8абс	402,16±109,49	505,12±245,12	638,00±331,54
CD16%	23,30±2,34	21,79±14,89	30,85±12,09
CD16абс	498,04±135,53	355,53±240,69	582,58±240,91
CD25%	19,1±3,81	15,32±9,91	31,31±18,49
CD105абс	400,90±103,39	253,89±175,97	537,46+273,99
ЦИК, ед. оп. пл.	0,038±0,050	0,056±0,027*	0,031±0,014**
IgA, г/л	2,00±0,69	4,72±1,89*	3,27±1,87
IgM, г/л	1,44±0,58	2,16±0,61*	2,06±0,83
IgG, г/л	13,27±1,42	14,9±4,76	13,1±4,7
CH50	70,79±8,63	48,9±24,06*	41,84±18,54*
ФЧ%	81,19±10,01	83,29±8,86	79,57±8,12
ФИ	6,55±2,18	6,12±3,26	5,27±2,27
НСТсп%	10,11±3,55	8,79±5,84	7,43±4,20
НСТст%	55,15±11,41	45,64±12,98	53,79±16,5
лизоцим %	70,53±13,58	44,15±15,68*	34,49±14,71*

При обработке по критерию Манн – Уитни достоверные различия при сравнении показателей: * - РI и Б со ЗЛ, ** - РI с Б.

Литература

, Бунчук болезни. М: Медицина; 1997. Koumantaki Y, Giziaki E, Linos A. et al. Family history as a risk factor for rheumatoid arthritis: a case-control study. J Rheumatol. 1997; 24(8):1522-1526. Grant SF, Thorleifsson G, Frigge ML, Thorsteinsson J. et al. The inheritance of rheumatoid arthritis in Iceland. Arthr. Rheum. 2001; 44(10): 2247-2254. Cooper GS, Miller FW, Pandey JP. The role of genetic factors in autoimmune disease: implications for environmental research. Environ Health Perspect. 1999; 107 (Sup. 5): 693-700. , , и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения (разработаны сотрудниками института иммунологии Минздрава России). Иммунология 2000; 3: 51-62. Окороков болезней внутренних органов. Витебск: Белмедкнига, 1998.