Современная химия бензогетероциклов
Бензоксазины. Бензодиоксациклоалканы. Индолы и их аналоги.
В статье проведен анализ современных литературных публикаций по использованию внутримолекулярной циклизации илидов фосфора в синтезе карбо - и гетероциклических соединений.
Ключевые слова: илиды фосфора, внутримолекулярная циклизация, реакция Виттига, карбо - и гетероциклические соединения.
Глава 3. Синтез азот - и кислородсодержащих
бензогетероциклов по реакции Виттига
Илиды фосфора представляют собой органические соединения, в которых карбанион непосредственно связан с положительно заряженным атомом фосфора. В общем виде они могут быть представлены двумя резонансными структурами – илидной 412 и иленовой 413.
Основными методами их получения являются депротонированиефосфониевых солей [173-176], метод «переилидирования» [175] и взаимодействие фосфинов с диазосоединениями в присутствии катализаторов [173, 174, 176]. Стабилизация илидов достигается за счет делокализации электронной плотности под действием электроноакцепторных заместителей у карбанионного центра [177]. Впервые илид фосфора был получен и выделен в 1894 г. Михаэлисом и Гимборном [178]. В последующие 60 лет появилось около 500 работ, касающихся илидов, однако интенсивные исследования в области илидов фосфора начались после открытия Виттигом в 1950-х годах реакции олефинирования при взаимодействии фосфониевых илидов с карбонильными соединениями [179]. Следует отметить, что изучению илидов фосфора и по сей день посвящается много работ. Особый интерес представляет реакция внутримолекулярной циклизации, которая перспективна для получения карбоциклических соединений с числом атомов в цикле более трех, а также конденсированных карбоциклических систем.
Примером этого может служить синтез циклопентадиенилфосфониевой соли 414, образующейся вследствии циклизации илида фосфора – [(2Е)-2,3-дифенил-1-(1-фенилвинил)-4-триалкилфосфоранилиден)бут-2-ен-1-ил](триалкил)фосфония 415 [180].
Другим примером может служить реакция этил-3-этокси-4-(трифенилфосфоранилиден)бут-2-еноата 416 с эквимольным количеством метил-(2Е)-4,4,4-трифторбут-2-еноата 417 при комнатной температуре, в результате которой образовался аддукт 418. При кипячении последнего в безводном бензоле произошло внутримолекулярное элиминирование трифенилфосфиноксида и образование 2-этокси-4-метокси-6-трифторэтилбензоата 419 [181].
При взаимодействии 3-замещенного этил(2Z)-4-(трифенилфосфоранилиден)бут-2-еноата 420 с 1,4-дизамещенным 2-бутен-1,4-дионом произошло образование смеси циклодиенов [182].
Пиролиз илида - (1E)-1-(2-метилфенил)-4-(трифенилфосфоранилиден)пент-1-ен-3-она 421 при температуре 900оС приводит к вытеснению Ph3PO с образованием 7H-бензофлуорена 422 и 2-винилнафталина 423 [183].
В последние годы илиды фосфора успешно используются в синтезе и модификации гетероциклических соединений с числом атомов в цикле более трех. Как правило, реакции протекают в относительно мягких условиях, с высокой стерео - и региоселективностью и во многих случаях по препаративной ценности превосходят известные классические методы синтеза гетероциклов. В обзоре представлены наиболее интересные литературные данные за последние 15 лет по использованию илидов фосфора в реакциях внутримолекулярной циклизации с целью синтеза гетероциклических соединений, систематизированные по типам образующихся гетероциклов.
3.1. Азотсодержащие бензо - и непредельные гетероциклы
Внутримолекулярной реакцией фосфониевых илидов получен большой спектр азотсодержащих гетероциклических соединений. Реакцией диалкилацетеленидкарбоксилата с диэтил-N, N’-(нафталин-1,8-диил)-диоксиматом в присутствии трифенилфосфина синтезированы два изомерных продукта – диметил-4-этокси-1-(8-{[этокси(оксо)ацетил]амино}-1-нафтил)-5-оксопирролидин-2,3-дикарбоксилаты 424 и 425 в соотношении 1:1. Промежуточный продукт в этой реакции - илид фосфора - 4-этил-1,2-диметил-3-(8-{[этокси(оксо)ацетил]амино}-1-нафтил)-4-оксо-1-(трифенилфосфоранилиден)бутан-1,2,4-трикарбоксилат 426 [184].
Ряд работ [185, 186] посвящен синтезу 2-(2-оксифенил)замещенного аналога пирролкарбоновой кислоты 427 из этил-2,3-бутадиеноата и салицил-N-тозилимина.
Кипячением фосфорилидов - 2,3-дизамещенных метил-(2-оксоазетидин-1-ил)(фосфоранилиден)ацетатов 428 в ксилоле с высокими выходами получены карбопенемовые производные 429. Данный процесс предложен для промышленного внедрения [187].
PR33=P(OEt)3, P(OEt)2Me, PPh3, R1, R2 = Me, Et, Ph
Важное практическое применение в синтезе в-лактамных антибиотиков нашли фосфорилиды - 2,3-дизамещенные 4-оксоазетидин-1-ил(трифенилфосфоранилиден)ацетаты 430, которые в результате внутримолекулярной реакции Виттига превращаются в пенематы 431 [188, 189].
Кипячение диметил-N-фенил-3-(трифенилфосфоранилиден)аспартата 432 в толуоле приводит к образованию бетаиновой структуры 433, которая затем переходит в циклическое соединение - диметил-1,2,2,2-тетрафенил-1,2l5-азафосфетидин-3,4-дикарбоксилат 434 [190].
Внутримолекулярной циклизацией замещенных 6-(тозиламино)-2-метилен-3-(трифенилфосфоранилиден)-гекс-5-еноатов 435 проведен диастереоселективный синтез ряда замещенных 2-пирролинов 436 [191].
Попытка авторов работы [192] синтезировать в условиях флеш-вакуумного пиролиза 4-замещенный этил-4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)бут-2-иноат 437 неожиданно привела к образованию гетероциклических соединений пирролизидиндионовой структуры 438, 439.
Возможность синтеза ряда других соединений с подобной структурой подробно описана [176].
Изоиндоло[2,1-a]хинолин-5,11-дион 440 получен при комнатной температуре внутримолекулярной циклизацией 2-{2-[(трифенилфосфоранилиден)ацетил]фенил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона 441, синтезированного на основе 2-фталимидобензойной кислоты [176, 193].
В аналогичных условиях осуществлен синтез соединения 7-фенил-8,9-дигидро-5H-азепино[2,1-a]изоиндол-5,10(7H)-диона 442 из фосфониевого илида - 2-[4-оксо-1-фенил-5-(трифенилфосфоранилиден)пентил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона 443, который подвергся внутримолекулярной циклизации уже при комнатной температуре [176, 194, 195].
При нагревании в п-трет-бутилтолуоле метил-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)-5-оксо-6-(трифенилфосфоранилиден)гексаноата 444 по реакции Виттига образовались два продукта внутримолекулярной циклизации: по амидной кетогруппе – соединение с тетрагидроазепиноизоиндолдионовой структурой 445 и по сложноэфирной кетогруппе – циклогексеновое производное 446 [176, 195].
Осуществлен синтез соединения с фталазиндионовым фрагментом - 6-бензил-6H-изохино[3,2-a]фталазино-5,8-диона 447 с использованием внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащего илида фосфора -2-бензил-3-{2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]бензоил}-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона 448 в присутствии каталитического количества «ионной жидкости» - 1-бутил-3-метилимидазолий тетрафторбората ([bmim][BF4]) [175, 196].
В этих же условиях осуществлен синтез соединений с пиридопиридазиноизохиндионовой и изохинопиридазинохинолиндионовой структурами 449, 450 из фосфониевых илидов - 6-бензил-7-{2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]бензоил}-6,7-дигидропиридо[2,3-d]пиридазин-5,8-диона 451 и 2-бензил-3-{2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]бензоил}-2,3-дигидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,4-диона 452 [175, 197].
3.2. Кислород - и серусодержащие гетероциклы
В литературе большое внимание уделяется синтезу кислородсодержащих гетероциклов с использованием фосфониевых илидов, например синтезу замещенных фуранов.
Простой и эффективный метод получения замещенного дигидрофурана [198]. Вовлечение диметил-2-(2-оксоэтокси)-3-(трифенилфосфоранилиден)сукцината 453 в реакцию Виттига приводит к замещенному дигидрофурану 454.
Реакция б-гидроксибутиролактона 455 с трифенилфосфином и диметилацетилендикарбоксилатом в диоксане дает два бициклических R, S– изомера диметил(6aS)-2,6a-диметил-2,5,6,6a-тетрагидрофуро[3,2-b]фуран-2,3-дикарбоксилата 456 и 457 в соотношении 2:1. Данная реакция происходит через образование промежуточного соединения илида фосфора - диметил-2-метил-2-[(3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)окси]-3-(трифенилфосфоранилиден)сукцината 458, который далее вступает в реакцию внутримолекулярной циклизации [199].
Синтез Е - и Z-броменоллактонов 459а и 459b осуществлен по неклассической реакции Виттига исходя из 6-этокси-4,6-диоксо-5-(трифенилфосфоранилиден)гексановой кислоты 460, содержащей терминальные карбоксильные группы, которые выступают в качестве нуклеофилов. Бромирование соединения 460 приводит к образованию бромофосфониевой соли: [1-бромо-4-карбокси-1-(этоксикарбонил)-2-оксобутил](трифенил)фосфоний бромида 461, выделенного в индивидуальном виде при 0оС. При обработке продукта 461 триэтиламином образовались броменоллактоны 459а и 459b [200].
Обработкой 2-ацетил-5-бромтиофена 462 избытком метилидентрифенилфосфорана 463 был получен 4-метилтиено-[3,2-с]5-метилфуран 464. Прямая нуклеофильная замена атома брома в соединении 462 на илидный карбанион привела к отщеплению бромистого водорода. Взаимодействие 1-{5-[(трифенилфосфоранилиден)метил]-2-тиенил}этанона 465 с нестабилизированным илидом 463, находящегося в реакционной смеси, привело к образованию продукта 464 [201].
Необычная реакция проходит при пиролизе 1,2-бис(2-метоксифенил)-2-(трифенилфосфоранилиден)этанона 466. В этой реакции ожидалось получить [1]бензофуро[3,2-b][1]бензофуран 467. Однако вместо этого продукта был получен 2-фенилбензофуран 468. Предполагается, что это является результатом того, что в промежуточном радикале 469 произошло внутримолекулярное перемещение атома водорода с образованием радикала арилоксиметила 470. Далее радикал 470 посредством интермедиата 471 перегруппировался в арилметокси радикал 472. Последний путем элиминирования водородного атома образовал 2-(1-бензофуран-2-ил)бензальдегид 473, который затем перешел в соединение 468 [202].
Из (3E)-1-(2-метоксифенил)-4-фенил-1-(трифенилфосфоранилиден)бут-3-ен-2-она 474 был получен нафтобензофуран 475, однако, синтез этого соединения сопровождался образованием бензо[b]нафто[2,1-d]фурана 476. Это можно объяснить образованием радикала 477 из интермедиата 478. Радикал 477 перешел в устойчивый бензильный радикал 479, из которого и образовалось соединение 476 [202].
Нагревание при 150 оС в течение 3 часов диметил (2Z)-2-[(1E)-3-(2-фурил)-3-оксо-1-(трифторметил)проп-1-ен-1-ил]-4-(трифенилфосфоранилиден)пент-2-ендиоата 480 привело к диметил 4-(2-фурил)-6-(трифторметил)изофталату 481. Реакция протекает через внутримолекулярную реакцию Виттига [203].
Взаимодействие нингидрина с диалкилацетилендикарбоксилатом в присутствии трифенилфосфина привело к образованию тетраалкил-2,5-дигидрофуро[2’,3’:2,3]индено[2,1-b]фуран-1,2,5,6-тетракарбоксилата 482. Для объяснения синтеза авторы [204] предлагают следующий механизм: сначала положительно заряженный ион 483 подвергся нуклеофильной атаке основанием 484, что привело к образованию 2-[(2-гидрокси-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)окси]-3-(трифенилфосфоранилиден)сукцинатов 485. При этом образовался дигидрофуран 486. Продукт 486 при тех же условиях провзаимодействовал с положительно заряженным ионом 483, при этом образовались тетразамещенные эфиры 8a-[1,2-дикарбокси-2-(трифенилфосфоранилиден)этокси]-8-оксо-8,8a-дигидро-2H-индено[2,1-b]фуран-2,3-дикарбоновой кислоты 487, которые путем внутримолекулярной циклизации привели к образованию продукта 482.
(R)-(-)-Метил-2,2,2-трифенил-1,2λ5-оксафосфолан 488 получен в реакции с гидридом натрия (R)-(-)-3-гидроксибутилтрифенилфосфониумиодида 489, синтезированного из метилентрифенилфосфорана 490 и (2R)-2-метоксирана 491 [205].
При взаимодействии (метоксиметилен)(трифенил)фосфорана 492 с соединением 493 получили сначала промежуточное соединение – оксофосфоран 494. Продукт реакции 495 образовался вследствие нуклеофильной атаки кислородом оксофосфорана второй молекулы соединения 493 и последующей циклизацией с элиминированием трифенилфосфиноксида [206].
Пиролиз при 600оC этил(фенилсульфинил) (трифенилфосфоранилиден)ацетата 496 дает 4-метил-3-(фенилтио)оксетан-2-он 497. На промежуточной стадии происходит образование трифенилфосфиноксида и алкоксикарбонилсульфенилкарбена 498 [207].
Интересный синтез 4Н-хромен-4-она осуществлен с использованием илида фосфора, полученного из салициловой кислоты и триметилсилилметилентрифенилфосфорана [208]. В результате внутримолекулярной реакции Виттига образовался замещенный 4Н-хромен-4-он 499.
В результате флеш-вакуумного пиролиза стабилизированных илидов фосфора с хорошими выходами образовались гетероциклические соединения:3-(бензилсульфонил)-2,3-дигидро-1-бензофуран (Х =О) и 3-(бензилсульфонил)-2,3-дигидро-1-бензотиофен (Х = S) 500 [209].
При пиролизе илидов фосфора 2-замещенных 1-(фенил)-1-(трифенилфосфоранилиден)гекс-5-ен-2-онов 501 и 502 были получены дибензофуран 503 и дибензотиофен 504 [202].
Внутримолекулярной циклизацией этил-3-(2-{[3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]окси}фенил)-2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]акрилата 505 получено трициклическое производное фурана - диэтил(3aS)-3,3a-дигидро-2H-бензо[b]циклопента[d]фуран-1,3-дикарбоксилат 506 [210].
Внутримолекулярная реакция фосфониевых илидов - высокоэффективный метод для синтеза макроциклов. Так, из (1S,4R)-4-(4-метоксифенокси)-1-метил-5-оксопентил(2E,5R)-5-{[(трифенилфосфоранилиден)ацетил]окси}гекс-2-еноата 507 синтезировано кислородсодержащее макроциклическое соединение (6R,11R,14S)-11-(4-метоксифенокси)-6,14-диметил-1,7-диоксациклотетрадека-3,9-диен-2,8-дион 508 [211].
Осуществлен синтез 4-нитробензил(6R,7R)-8-оксо-7-[(фенилацетил)амино]-3-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилата 509, являющегося аналогом антибиотика цефовецина, на основе 4-нитробензил-{(3R,4R)-2-оксо-4-({2-оксо-2-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]этил}тио)-3-[(фенилацетил)амино]азетидин-1-ил}(триметилфосфоранилиден)ацетата 510 [212].
* * *
Последние годы характеризуются быстрым переходом от изучения сравнительно простых реакций илидов фосфора к более сложным превращениям. В ближайшем будущем, безусловно, лидирующим направлением использования илидов фосфора станет синтез гетероциклических соединений уникального строения, а также полный синтез природных продуктов и их биологически активных синтетических аналогов. Вполне вероятно, что среди карбоциклических структур, а также S-, O-, и N-содержащих гетероциклических соединений, полученных из илидов фосфора, будут обнаружены новые вещества, перспективные для фармацевтики.
