УДК 575.174.015.3
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ ГЕНОТИПОВ ГЕНОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val) В ПОПУЛЯЦИЯХ АЛТАЙЦЕВ: СЕВЕРНЫЕ И ЮЖНЫЕ
ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный университет»
*****@***ru
В настоящее время учащается неконтролируемая диссеминация ксенобиотиков антропогенного происхождения в среде обитания человека, что неблагоприятно воздействует на его популяцию, снижает показатели санитарно-эпидемического благополучия населения [1]. Патологические процессы, развивающиеся при воздействии ксенобиотиков на организм, могут рассматриваться как проявление дезорганизации его функционального и структурного состояния, необходимого для нормальной жизнедеятельности [2]. Степень токсического эффекта, зависит от токсичности вещества, других факторов внешней среды, и биологических особенностей человеческого организма [3]. Среди многочисленных параметров обращает на себя внимание различие в индивидуальных спектрах ферментов метаболизма ксенобиотиков, таких как параоксаназа 1, p-глутатион S-трансфераза и цитохром Р4501А1 (таблица 1). Поэтому изучение генетического разнообразия популяций человека по генам биотрансформации ксенобиотиков носит высокую научную значимость.
Таблица 1.
Гены биотрансформации ксенобиотиков: хромосомная локализация, полиморфизм, активность продуктов генов
Фермент, символ | Хромосомная локализация | Полиморфизм | Активность продуктов | |
Мутация | Номенклатура | |||
Параоксаназа 1, PON 1 | 7q21.3-q22.1 | A → G в 6 экзоне, замена Gln192Arg rs 662 | PON1*192Gln; А | Нормальная активность фермента |
PON1*192Arg; G | Сниженная активность фермента | |||
p-глутатион S-трансфераза (GSTP1) | 11q13 | A → G в 5 экзоне, замена Ile105Val rs 1695 | GSTP1*105Ile; А | Нормальная активность фермента |
GSTP1*105Val; G | Сниженная активность фермента | |||
p-глутатион S-трансфераза (GSTP1) | 11q13 | С → Т в 6 экзоне, замена Ala114Val rs 1138272 | GSTP1*114Ala; C | Нормальная активность фермента |
GSTP1*114Val; T | Сниженная активность фермента | |||
Цитохром Р4501А1, CYP1A1 | 15q22- q24 | A → G в 7 экзоне, замена Ile462Val rs 1048983 | CYP1A1*462Ile; A | Нормальная активность фермента |
CYP1A1*462Val; G | Повышенная активность фермента |
Алтайцы – обобщенное название тюркоязычных народов Алтая, таких как алтай-кижи, теленгиты, кумандинцы, челканцы и тубалары, которые проживают в территориальных границах Алтайского края и Республики Алтай. По этническому происхождению, языку и прошлой культуре алтайцы делятся на этнографические группы: северные алтайцы (тубалары, челканцы и кумандинцы) и южные алтайцы (алтай-кижи, теленгиты).
В ходе настоящего исследования был проведен анализ распределения частоты генотипов генов GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val). Изучены две группы алтайцев: «Северные алтайцы» (N=202) и «Южные алтайцы» (N=187). Общий объем выборки составил 389 человек. Генотипирование полиморфизмов проводили методом ПЦР с использованием комплекта реагентов для амплификации «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», г. Москва). Результаты оценивали при помощи электрофореза в агарозном геле. Для детекции использовали окраску гелей бромистым этидием с визуализаций ДНК в УФ-свете. На основе результатов генотипирования анализировали частоты генотипов GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val), наблюдаемую (Но) и ожидаемую (Не) гетерозиготности, а также отклонение (D) от ожидаемой гетерозиготности в популяциях северных и южных алтайцев. Соответствие распределения генотипов генов GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val) принципу Харди-Вайнберга учитывали при помощи критерия ч2H-W.
В таблице 2 приведены частоты генотипов GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val) в группах «Северные алтайцы» и «Южные алтайцы». Анализ характера распределения вышеуказанных генотипов выявил выраженное отличие исследованных групп по генным частотам GSTP1 (Ala114Val) и CYP1A1 (Ile462Val).
Таблица 2.
Распределение частот генотипов GSTP1 (Ala114Val), GSTP1 (Ile105Val), PON1 (Gln192Arg) и CYP1A1 (Ile462Val).
Гены | Генотипы | Северные алтайцы | Южные алтайцы |
GSTP1 (Ala114Val) | GSTP1*СС GSTP1*СТ GSTP1*ТТ | 59.90±4.45 21.78±6.22 18.32±6.35 | 43.85±5.48* 39.57±5.68 16.58±6.68 |
GSTP1 (Ile105Val) | GSTP1*AA GSTP1*AG GSTP1*GG | 43.56±5.28 40.29±5.42 15.85±6.45 | 35.29±5.88 45.45±5.40 19.26±6.57 |
PON1 (Gln192Arg) | PON1* AA PON1* AG PON1* GG | 37.12±5.58 39.11±5.49 23.77±6.14 | 33.68±5.95 39.07±5.71 27.25±6.23 |
CYP1A1 (Ile462Val). | CYP1A1*AA CYP1A1*AG CYP1A1*GG | 64.85±4.17 21.78±6.22 13.87±6.65 | 36.36±5.83* 44.38±5.45** 19.26±6.57 |
Примечание: индекс показывает наличие статистически значимых отличий (Т-критерий) между группами (* - р< 0.05; ** - р< 0.01)
Статистически значимый характер различий частот генотипов в исследованных популяциях выявлен по генам GSTP1 (Ala114Val) и CYP1A1 (Ile462Val). У северных алтайцев, чаще регистрируется гомозиготный вариант СС по гену GSTP1 (Ala114Val), по сравнению с южными алтайцами (Т=2.27, p < 0.05). Частота гомозиготного генотипа ТТ в популяциях алтайцев, характеризуется близкими значениями, которые относительно невысоки. Известно, что в результате данной мутации происходит снижение активности фермента и, следовательно, увеличение накопления токсических веществ в организме [4]. В отношении гена CYP1A1 (Ile462Val) отмечено, что в группе «Южные алтайцы» чаще регистрируется гетерозиготный генотип AG (Т=2.73, р<0.01), в то время как гомозиготный генотип GG с высокой частотой отмечен у северных алтайцев (Т=3.91, р<0.05). Данный аллель связан с повышенной активностью фермента, кодируемого геном CYP1A1.
По другим генам биотрансформации ксенобиотиков GSTP1 (Ile105Val) и PON1 (Gln192Arg) статистически значимых различий не обнаружено. По генам GSTP1 (Ile105Val) и PON1 (Gln192Arg) в группе «Южные алтайцы» чаще встречаются гомозиготные GG варианты, по сравнению с группой «Северные алтайцы». Аллель G ассоциирован с низкой активностью фермента гена GSTP1 (Ile105Val), что также приводит к накоплению токсических веществ в организме [4].
Анализ показателей генетического разнообразия выявил высокий уровень гетерозиготности в популяциях алтайцев по изученным генам биотрансформации ксенобиотиков (Таблица 3).
Таблица 3.
Показатели генетического разнообразия в группах северных и южных алтайцев
Гены | Генетические показатели | Северные алтайцы | Южные алтайцы |
GSTP1 (Ala114Val) | Ho He D ч2H-W | 0.217 0.413 -0.473 45.25 | 0.395 0.462 -0.144 3.93 |
GSTP1 (Ile105Val) | Ho He D ч2H-W | 0.405 0.461 -0.120 2.93 | 0.454 0.487 -0.066 0.84 |
PON1 (Gln192Arg) | Ho He D ч2H-W | 0.391 0.491 -0.203 8.37 | 0.390 0.497 -0.216 8.73 |
CYP1A1 (Ile462Val). | Ho He D ч2H-W | 0.217 0,367 -0.407 33.50 | 0.443 0.485 -0.085 1.37 |
По всем генам | Усредненное D | -0.301 | -0.126 |
Показатели ч2H-W свидетельствуют о неравновесном состоянии популяций северных и южных алтайцев по генам PON1 (Gln192Arg) и GSTP1 (Ala114Val), а в группе «Северные алтайцы», кроме выше обозначенных. и по гену CYP1A1 (Ile462Val). Выявленное отклонение (D) ожидаемой гетерозиготности от наблюдаемой во всех случаях иллюстрирует тенденцию к недостатку гетерозигот. Этот процесс особенно выражен в популяциях северных алтайцев, для которых, по данным литературы [5], показан повышенный, по сравнению с популяциями южных алтайцев, уровень инбридинга, а также снижение численности в местах компактного проживания.
Таким образом, проведенное исследование выявляет различие в характере распределения генотипических частот по изученному комплексу генов биотрансформации ксенобиотиков. По генам GSTP1 (Ala114Val) и CYP1A1 (Ile462Val) выявлены статистически значимые различия частот генотипов.
Литература и источники
Борткевич, ксенобиотиков и их влияние на состояние /, , // Медицинские новости, 1998. - № 11. - С. 56 – 59. Кулинский, ксенобиотиков / //Соросовский образовательный журнал, 1999. - № 1. - С. 8–12. Саприн, метаболизма и детоксикации ксенобиотиков / // Успехи биологической химии, 1991. - Т. 32. - С. 146–172. http://www. invitro. ru/for-clients/mgenetick/7311.php? sphrase_id=6294323 (дата последнего обращения 28.03.2013) Лавряшина, исследование динамики демографических процессов и структуры генофонда коренных народов Южной Сибири / . Автореф. Дис…д. б.н., Москва, 2012. - 50 с.Научный руководитель: д. б.н., доцент
