Основные понятия

I. Основные понятия

1. Выбор оптимального пути синтеза органического соединения:
Количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания реакций и другие факторы, влияющие на этот выбор.
Селективность: субстратоселективность, продуктоселективность. Хемоселективность реагента. Региоселективность реакций. Стереоселективность реакций в огранической химии.
Понятие о скрытой функциональной группе и синтетическом эквиваленте реагента.
2. Практическое проведение синтеза. Требования к реагентам и аппаратуре. Синтезы “ in one pot ”, матричный метод Меррифилда. Понятие о темплатном синтезе, тандемных и домино-реакциях. Методы выделения продукта: осаждение, высаливание, экстракция, кристаллизация, перегонка.
Простая перегонка и ректификация. Особенности перегонки в вакууме. Зависимость длины свободного пробега молекулы от давления. Вакуумная перегонка в колбе Кляйзена. Перегонка в более высоком вакууме (молекулярная перегонка), аппаратура для такой перегонки: приборы с вертикальным вращающимся диском, приборы типа “ Kugelrohr ”, тонкопленочный испаритель типа “ Sambay ”.
Препаративная колоночная хроматография (SiO2, Al2O3), хроматография на “обращенной” фазе, флеш-хроматография. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ; HPLC) на колонках с очень плотной “набивкой”.
Характеристика продукта реакции. Макроскопические характеристики: температура плавления и кипения, показатель преломления, данные хроматографии и элементного анализа. Молекулярные характеристики: спектроскопия ЯМР и ИК.
Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент, растворитель, катализатор. Межфазный катализ и межфазные переносчики: краун-эфиры, ТЭБАХ (бензилтриэтиламмоний-хлорид), аликват 336 (смесь метилтриалкиламмоний-хлоридов), тритон B (бензилтриметиламмоний-гидроксид).
3. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций в суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе: щелочи, гидриды, амиды, замещенные амиды щелочных металлов, третичные амины. Димсил-натрий (метилсульфинилметид натрия). Понятие о супероснованиях: растворы гидроксида калия и трет-бутилата калия в ДМСО, смесь " LICKOR ". Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители.
Растворители, используемые в органическом синтезе: диэтиловый эфир (эфир), тетрагидрофуран (ТГФ), этиловый спирт (спирт), метиловый спирт (метанол), ацетон, бензол, толуол, хлороформ, гексан, петролейный эфир, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА). Примеси, содержащиеся в растворителях, токсикологические сведения.
Методы приготовления “абсолютных” растворителей: эфир, ТГФ, гексан, этанол, хлороформ.

II. Методы введения водорода на место других атомов и функциональных групп

1. Декарбоксилирование карбоновых кислот и их солей. Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот и в - кетоэфиров по Крапчо (NaCl-Н2О-ДМФА).
2. Реагенты для замещения галогена на водород: активные металлы в присутствии спирта, цианоборогидрид натрия, супергидриды, трибутилолово-гидрид. Радикальная внутримолекулярная циклизация алкенил-, алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида..
3. Гидрирование кратных связей. Типы катализаторов гидрирования: черни, окиси (катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой группы, никель Ренея, его разновидности, катализатор Лэзира (хромит меди). Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni). Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении.
Зависимость скорости гетерогенного гидрирования от кислотности среды. Относительная скорость гидрирования функциональных групп и кратных связей. Представление о механизме гидрирования. Гидрогенолиз связей углерод-гетероатом, механизм процесса. Понятие об аллильных комплексах металлов. Использование гидрогенолиза в синтезе.
Хемоселективность гидрирования. Каталитические яды. Модифицированные палладиевые катализаторы Линдлара и Розенмунда.
Диастереоселективность каталитического гидрирования. Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования от природы катализатора и строения субстрата. Понятие о гаптофильности.
4. Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм (на примере катализатора Уилкинсона) и селективность.
5. Восстановление гидридами бора и алюминия.
Оксигенофильность бора и алюминия. Энтальпии образования борана и алана в сравнении c энтальпиями образования гидридов щелочных металлов. Боран и алан как кислоты Льюиса. Комплексы борана с простыми эфирами, аминами и сульфидами.
Гидроборирование алкенов: регио - и стереоселективность реакции. Взаимодействие диборана со стерически затрудненными алкенами: получение ди - и трисиамилборана, тексил - и дитексилборана. Реагенты гидроборирования, используемые в синтезе: диборан и его комплексы, дисиамил - и тексилбораны, 9- BBN, пирокатехинборан.
Восстановление дибораном функциональных групп в: альдегидах, кетонах, карбоновых кислотах.
Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп. Гидроборирование б, в - енонов: (гидроборирование-дезоксиборирование-регидроборирование).
Особенности гидроборирования алкинов с терминальным положением тройной углерод-углеродной связи.
Диизобутилалюминий-гидрид (ДИБАЛ-Н) как восстановитель, его получение. Гидроалюминирование алкинов, его обратимость и стереоселективность. Восстановление альдегидов, кетонов, б, в - енонов, сложных эфиров и нитрилов с помощью ДИБАЛ-Н. транс - Гидроалюминирование спиртов пропаргилового типа.
6. Комплексные гидриды металлов как восстановители. Борогидрид натрия и алюмогидрид лития, их применение в синтезе. Механизм восстановления карбонильных соединений алюмогидридом лития (электрофильный катализ) и борогидридом натрия (нуклеофильный катализ).
Взаимодействие алюмогидрида лития с ОН-, NH -, SH - кислотами.
Побочные процессы при восстановлении непредельных карбонильных соединений комплексными гидридами: внутримолекулярное гидроалюминирование и гидроборирование. Использование хлорида церия при восстановлении б, в - непредельных карбонильных соединений борогидридом натрия.
Алкокси-алюмогидриды лития, их получение и использование для хемоселективного восстановления функциональных групп. Региоселективность восстановления с помощью Redal. Цианоборогидрид натрия и триацетокси-борогидрид натрия как восстановители, их использование для восстановительного алкилирования аминов. Понятие о супергидридах: L - и LS-селектриды, их применение.
Борогидрид цинка: его получение и использование для восстановления карбоновых кислот, б, в - непредельных карбонильных соединений и как реагента гидроборирования.
7. Восстановление ароматических соединений щелочными металлами в жидком аммиаке (Бёрч): закономерности реакции, ее механизм.
8. Дезоксигенирование спиртов. Использование тозилатов и мезилатов, триметилсилил-иодида и цинка, фосфора и иода. Дезоксигенирование спиртов через ксантогенаты под действием трибутилолово-гидрида (Бартон).
9. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы Клемменсена и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3-дитиоланы, тозилгидразоны. Применение гидридов алюминия и бора.

III. Методы окисления органических соединений

1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома, пероксиды, надкислоты, диоксид селена, озон, диметилсульфоксид, дихлородицианохинон (DDQ), хлоранил.
2. Окисление вторичных спиртов до кетонов соединениями Cr(VI). Стадии реакции, участие соединений Cr(V) и Cr(IV) в процессе окисления. Примеры известных соединений Cr(V) и Cr(IV). Побочные реакции при окислении бихроматом в кислой среде. Окисление в двухфазной системе: методы Физера и Джонса.
3. Синтез альдегидов окислением первичных спиртов. Использование реагентов Сарретта и Коллинза (комплекс CrO3 с пиридином); достоинства и недостатки этого метода. Окисление первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов гипохлоритом натрия в двухфазной системе; ограничения этого метода.
4. Окисление с помощью диметилсульфоксида: превращение алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и спиртов в альдегиды и кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и Сверна (трифторуксусный ангидрид, оксалилхлорид). Синтез ароматических альдегидов из бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле).
5. Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов, окисление по аллильному положению хромовым ангидридом, трет-бутилпербензоатом, диоксидом селена (понятие о еновой реакции).
6. Взаимодействие непредельных карбоновых кислот с галогеном в присутствии основания (бромо - и иодолактонизация).
7. Эпоксидирование алкенов. Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная, мононадмалеиновая и м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты.
Трет-бутилгидропероксид как эпоксидирующий агент. Эпоксидирование аллиловых спиртов. Диастереоселективность реакции в присутствии комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу (в присутствии изопропилата титана и эфира винной кислоты).
8. Реакция Байера-Виллигера и ее конкуренция с эпоксидированием по связи С=С. Относительные скорости этих двух реакций. Катализ реакции Байера-Виллигера минеральными кислотами. Гидрокарбонат натрия как катализатор селективного проведения реакции Байера-Виллигера в случае кетонов, содержащих связь С=С. Эпоксидирование б, в - непредельных кетонов.
9. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление алкенов перманганатом до карбоновых кислот (в том числе в условиях межфазного катализа) и до альдегидов. Расщепление 1,2-диолов иодной кислотой и тетраацетатом свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции. Восстановительное и окислительное расщепление озонидов (1,2,4-триоксоланов). Селективность озонирования, связанная с электронными эффектами заместителей при двойной связи.

IV. Методы создания связи С-С с помощью металлоорганических реагентов

1. Литий - и магнийорганические соединения, их получение из органогалогенидов и металла. Особенности синтеза винильных и аллильных литий - и магнийорганических соединений. Использование магния Рике для синтеза магнийорганических соединений. Синтез магнийорганических соединений реакцией “с сопровождением”. Получение литийорганических соединений реакцией органогалогенидов и оловоорганических соединений с литийалкилами. Литирование органических субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных и аллильных литий - и магнийорганических соединений.
2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение магнийорганических соединений. Равновесие Шленка.
Реакции литий - и магнийорганических соединений с водой, кислородом, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами, третичными амидами.
3. Взаимодействие магний - и литийорганических соединений с алкилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и бензильного типа. Получение бифенилов по Ульману.
4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение литий-диалкил-и диарилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты Гилмана, гетерокупраты, цианокупраты. Купраты высшего порядка: цианокупраты. Третичные фосфины, амидофосфины и диалкилсульфиды как стабилизирующие лиганды. Магнезиокупраты. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами. Правило Крама. Реакции с галогенопроизводными различных типов, 1, 1-дигалогенидами, ацилгалогенидами, оксиранами, б, в-непредельными альдегидами и кетонами. Механизм реакций. Аннелирование в реакциях с б, в-непредельными карбонильными соединениями.
Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами.
Смешанные купраты типа [R1R2Cu]Li на основе алкилацетиленидов, алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и использование в синтезе.
Комплексы медьорганических соединений с кислотами Льюиса (BF3, MgBr2), их использование в синтезе. Реакция комплексов медьорганических соединений с галогенидами магния, а также литий-диалкилкупратов с терминальными алкинами (карбокуприрование).
5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово - и борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые комплексами палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение катализаторов - комплексов палладия. Окислительное присоединение - восстановительное элиминирование как элементарные акты в реакциях кросс-сочетания. Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Соногашира). Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек).
6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение двух алкильных групп на место атома кислорода в кетонах действием диалкилтитан-дихлорида. Диастереоселективный синтез спиртов из альдегидов с помощью гомоенолятов титана.

V. Создание двойной углерод-углеродной связи.

Создание двойной углерод-углеродной связи реакциями элиминирования от алкилгалогенидов, тозилатов, мезилатов. Основания, используемые при этом:трет - бутилат калия, диэтиланилин, производные пиридина и хинолина, амидины (ДБН, ДБУ).
1. Дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Ограничения синтетического использования реакции.
2.Региоселективные методы создания двойной связи углерод-углерод. Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей третичных аминов (Коуп). Стереоселективный синтез цис - и транс-алкенов из 1, 2-диолов (Кори, Уинтер). Региоселективный синтез алкенов из тозилгидразонов (Шапиро).
3. Реакция Виттига как региоспецифический метод синтеза алкенов. Получение илидов фосфора из солей фосфония. Основания, используемые в реакции. Природа связи фосфор-углерод в илидах (p - у *-стабилизация). Стабилизированные, нестабилизированные и полуствабилизированные илиды. Гидролиз и окисление илидов фосфора. Механизм и стереохимия реакции Виттига. Образование Z - и E-алкенов в реакциях нестабилизированных и стабилизированных илидов. Направленное получение Z - и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой метод. Хемоселективность реакции Виттига.
Требования к реагентам и аппаратурному оформлению синтеза. Растворители. Техника проведения реакции.
4. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (Михаэлис-Арбузов) и их использование в синтезе алкенов (вариант Хорнера-Уэдсворта-Эммонса). Получение фосфиноксидов из фосфониевых солей. Фосфиноксидный метод синтеза Z-алкенов (Виттиг-Хорнер). Области применения реакций.
5. Замещение атома кислорода в карбонильной группе кетонов и сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцен-дихлорида (Ф. Теббе).

VI. Алкилирование альдегидов и кетонов

1. Региоспецифические методы получения енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк) и б, в - енонов и б,-галогенкетонов. . Применение пространственно затрудненных амидов. Строение енолятов (олигомерные структуры).
Кинетически - и термодинамически контролируемые процессы енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного генерирования енолятов из кетонов и енаминов.
2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности растворителя на региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов б, в-непредельных кетонов, имеющих г-протон. Равновесие между б, в - и в, г-енонами.
3. Альдольная конденсация, ее механизм. Межмолекулярная и внутримолекулярная и реакции. Направленная альдольная конденсация: использование литиевых енолятов кетонов; применение литиевых и магниевых производных оснований Шиффа в случае альдегидов (метод Виттига). Конденсация силиловых эфиров енолов с альдегидами и кетонами (Мукаяма).
Диастереоселективность в альдольных конденсациях: модели Фелкина-Ана и Циммермана-Трэкслера.
4. Использование формильных (гидроксиметиленовых) производных для региоселективного алкилирования кетонов. б-Метиленирование кетонов трифторацетатом метилен-метилфениламмония.
5. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные процессы. Ретро-реакция. Региоселективность присоединения нуклеофилов к б, в-непредельным карбонильным соединениям. Выбор оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность реакции несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая реакция Михаэля.
Основания Манниха и другие синтетические эквиваленты акцепторов Михаэля. Синтез 2-нитроалкенов из 1-нитроалканов. в-Хлорэтил - и в-хлорвинилкетоны, их синтез ацилированием алкенов и алкинов (Кондаков).
6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение в-хлоркетонов, оснований Манниха, б-силилированных винилкетонов (Сторк) в качестве эквивалентов енонов. Реагент Назарова и его использование в создании карбо - и гетероциклических структур. Аннелирование через енамины. Дилитиевые производные пропаргиловых спиртов в реакциях аннелирования с образованием пятичленного карбоцикла.
Понятие о каскадных реакциях. Бис - и трис-аннелирование.
Методы спиро-аннелирования кетонов: применение б, щ-дигалогенидов и б-гидроксиметиленкетонов. Спиро-аннелирование с помощью илидов серы (метод Троста-Богдановича).

VII. Применение кремнийорганических соединений в синтезе

1. Особенности кремнийорганических соединений по сравнению с их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию связей с атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме кремния. Фторид-ион как высоко селективный агент десилилирования.
Влияние атома кремния на стабильность в-карбениевого центра и б-карбанионного центра. Стерический эффект группы Me3Si.
2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой конденсации. Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе в - аминоспиртов и в - гидроксинитрилов. Синтез амидов с помощью триметилсилил-азида.
3. Силиловые эфиры енолов, их получение из кетонов, б, в-енонов, в - дикетонов, эфиров в - кетокислот. Силокси-диены, диен Данишефского (1-метокси-3-триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов и гетероциклов.
Генерирование литиевых и тетраметиламмониевых енолятов из силиловых эфиров енолов. Применение силиловых эфиров енолов в альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля.
4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических соединений, из кетонов и тозилгидразина и реакцией гидросилилирования. Восстановление силилированных спиртов пропаргилового типа алюмогидридом лития и водородом; стереоселективность этих реакций. Синтез силилированных 1,3-диенов и их применение в реакциях Дильса-Альдера.
Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты кетонов.
5. Реакция Петерсона как альтернатива реакции Виттига (применение б-литированных силанов) для синтеза алкенов. Стереонаправленный синтез Z - и E - алкенов из б-силилированных кетонов.
6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий - и натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с перемещением связи С=С при действии электрофильных реагентов.
7. Этинилсиланы. Их синтез и расщепление связи кремний-углерод в них под действием фторид-иона и нитрата серебра.

Рекомендуемая литература.

1. К. Бюлер, Д. Пирсон, Органические синтезы, ч. 1 и 2, М., Мир, 1973.
2. R. K. Mackie, D. M. Smith, R. A. Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3 rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3. H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, New York, 1965; 2 nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4. Michael B. Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N. - Y., 1994; 2 nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.