Синтез и исследование цис-диамминодихлороплатины

Московский государственный университет имени 

                               М.  В.  Ломоносова

Факультет фундаментальной физико-химической инженерии

               Институт проблем химической физики РАН

       Лаборатория стабильных радикалов

               Курсовая работа по неорганической химии

                                       на тему:

                       Синтез и исследование

               цис-диамминодихлороплатины.

Выполнила

                                               Студентка 102 группы 1 курса

Ким Юлия

                                               Подпись ______________________

                                                       Научный руководитель

                               с. н.с 

                                               Подпись _______________________

                                                               Преподаватель        

                               к. х.н.

                                               Подпись _______________________

  Москва

2016

Содержание.

1.1. Введение………………………………………………………………..3

1.2. Обзор литературы…………………………………………………….4

1.2.1. Синтез по методике Кауффмана ……………………………………5        

1.2.2. Синтез по методике Лебединского-Головни……………………….7

1.2.3. Синтез по методике Дхары…………………………………………..8

2.1. Экспериментальная часть…………………………………………...9

2.1.1. Дикалия гексахлороплатинат……………………………………….10

2.1.2. Дикалия тетрахлороплатинат.………………………………………10

2.1.3. Дикалия тетраиодоплатинат………………………………………...11

2.1.4. Цис-Диамминодииодоплатина……………………………………...12

2.1.5. Цис-Диамминодинитратоплатина…………………………………..13

2.1.6. Цис-Диамминодихлороплатина…………………………………….13

2.2. Обсуждение синтеза цисплатина…………………………………...14

3.1. Выводы………………………………………………………………...22

3.2. Приложение…………………………………………………………...23

3.1.Список литературы…………………………………………………...31

1.1.Введение.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения(ВОЗ), онкологические заболевания являются одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире — в 2012 году произошло около 14 миллионов новых случаев заболевания и 8,2 миллиона случаев смерти, связанных с раком. Ожидается, что за ближайшие 20 лет число новых случаев заболевания возрастет примерно на 70%.

Создание противораковых препаратов – одна из ведущих мировых проблем. Открытие противоопухолевых свойств у препаратов на основе комплексов платины позволило сделать небольшой шаг вперед на пути к решению данной проблемы, однако необходимо продолжать исследования.

Первое соединение платины Pt(II), у которого были обнаружены противоопухолевые свойства, был цисплатин или цис-диамминодихлороплатины(II). В 1965 году Б. Розенберг с коллегами исследовали влияние электрического поля на скорость роста бактерии кишечной палочки [1]. Исследования проводились с использованием платиновых электродов, а питательная среда для клеток содержала NH4Cl. При подаче переменного напряжения на электроды, уменьшалась скорость деления клеток, а также изменялась форма бактерий. Спустя несколько лет было установлено, что вещество, образующееся при электрохимической коррозии платиновых электродов, это цисплатин, ранее известный как соль Пейроне или хлорид Пейроне[2].

В 1978 году цисплатин начал использоваться в США в клинических целях. На сегодняшний день получен целый ряд соединений на основе цисплатина путем добавления органических и неорганических группировок, которые так же обладают противоопухолевыми свойствами.

Открытие цисплатина послужило мощным толчком для развития химии цис-диамминокомплексов платины, а также химии координационных соединений в общем. В 1915 году Альфред Вернер был удостоен Нобелевской премии по химии за разработку теории химии координационных соединений, которую он создал в процессе изучения цисплатина и других комплексов платины. Проводился ряд показательных экспериментов для определения структуры плоско-квадратных комплексов платины. Классический эксперимент для платиновых соединений был проведен в 1935 году Миллсом и Куибеллом, в котором рассматривались стильбена диамин и изобутилена диамин. Комплекс был разработан таким образом, что должен был бы отражать зеркальную поверхность, если он имел тетраэдрическую структуру, но должен был бы быть хиральным, если он принимал плоско-квадратную геометрию. То, что хиральность была показана через оптическое вращение было жестким доказательством плоско-квадратной структуры комплекса[3].

1.2.Обзор литературы.

Цисплатин относится к группе цитотоксических препаратов, которые вызывают некроз в раковой клетке, тем самым уничтожая ее. При некрозе злокачественной клетки повреждается ее ядро. Принцип действия препарата прост: вещества останавливают рост опухоли на молекулярном уровне. При делении раковой клетки происходит удвоение ДНК внутри нее, для дальнейшего образования двух дочерних клеток. В момент репликации ДНК, препараты образуют связи с азотистыми основаниями, тем самым «сшивая» молекулу ДНК снова вместе и предотвращая ее деление. Таким образом, удается остановить рост опухоли.

Цисплатин относится к комплексным соединениям платины. Впервые был синтезирован Михаэлем Пейроном в 1842-1844 годах. Пейрон получал зеленую соль Магнуса, [Pt(NH₃)₄][PtCl₄], эмпирическая формула которой совпадает с цисплатином Pt(NH₃)₂Cl₂. В ходе синтеза, при добавлении недостатка раствора аммиака к подкисленному раствору PtCl₂ было отмечено образование двух осадков разных цветов: зеленого (соль Магнуса) и желтого (цисплатин). Разделить два осадка Пейрону удалось при добавлении в реакционную смесь соляной кислоты, в которой соль Магнуса не растворима, а цисплатин - наоборот. Таким образом было получено два "изомерных", как тогда полагалось, вещества, имеющих абсолютно различные свойства [4]. Однако Пейрон испытывал трудности в интерпретации полученных результатов и отметил, что не уверен в различиях между солью Магнуса и только что полученным веществом. Он так же не мог определить тип изомера диамминодихлороплатины(II), так как первые работы на данную тему появилось 60 годами позже и принадлежали Альфреду Вернеру, который в 1915 году получил Нобелевскую премию по химии за разработку теории строения координационных соединений, основанную на исследованиях комплексов платины.

Существует несколько различных методик синтеза диамминодихлороплатины(II). Традиционно выделяют три основных: методика Кауффмана, методика Дхара и методика Лебединского-Головни. Исходным веществом в методиках Кауффмана и Лебединского-Головни является гексахлороплатинат калия, в методике Дхара – тетрахлороплатинат калия.

1.2.1.Синтез по Кауффману. [5].

Как было ранее отмечено, исходным веществом является гексахлороплатинат калия K₂[PtCl₆]. К суспензии K₂[PtCl₆] в H₂O добавляют маленькими порциями солянокислый гидразин N₂H₄·2HCl. Следует избегать избытка гидразина для исключения возможности образования комплексов гидразина и восстановления впоследствии тетрахлороплатината до платины при добавлении к реакционной смеси раствора аммиака. Смесь перемешивают на мешалке в течении 5-10 минут при нагревании до 50-65*С. Данная температура поддерживается пока небольшое количество гексахлороплатината не останется нерастворенным в темно-красном растворе (примерно 2 часа). Далее смесь нагревают до 80-9­0*С для полного протекания реакции, затем охлаждают на ледяной бане и отфильтровывают для удаления непрореагировавшего K₂[PtCl₆]. Нерастворенный гексахлороплатинат является признаком завершения реакции (некоторыми отмечено, что при большом избытке гексахлороплатината калия возможно окисление продукта до металлической платины). Последний промывают ледяной водой, а полученные темно-красный раствор и раствор полученный после промывания осадка гексахлороплатината содержат тетрахлороплатинат калия и соляную кислоту. Все растворы делятся на две порции для дальнейших стадий синтеза. В одной из порций темно-красного раствора растворяют 3 г хлорида аммония. Осторожно добавляют примерно 10 мл 3 М раствора аммиака, пока среда на станет нейтральной. Затем добавляют еще 0.02 моля аммиака (6.75 мл 3 М раствора). Небольшой избыток аммиака незначителен, однако при большом избытке значительно снижается выход получаемого продукта. Раствор охлаждают до выпадения желто-зеленого осадка и изменения окраски раствора с темно-красной на светло-желтую (около 24-48 ч). Осадок содержит желтую соль – цисплатин и зеленую – соль Магнуса, тетраамминплатины тетрахлороплатинат [Pt(NH₃)₄][PtCl₄], которые могут быть разделены фильтрацией при пониженном давлении и промыванием от растворимых в воде солей небольшой порцией ледяной воды. Осадок помещают в стакан Эрленмейера объемом 250 мл, добавляют к осадку 0.1 N соляную кислоту до суммарного объема 150 мл. Смесь нагревают до кипения и перемешивают до тех пор, пока все цис-изомеры не растворятся, а соль Магнуса останется в незначительном количестве, которую можно убрать фильтрованием. Следует отметить, что использование воронки для горячего фильтрования или воронки Бюхнера недопустимо вследствие кристаллизации. Смесь следует промыть на бумажном фильтре 10-20 мл горячей соляной кислоты, а обмывки добавляют к фильтрату. Последний охлаждают на ледяной бане в течении 1-2 ч для завершения кристаллизации. Полученные желтые кристаллы отфильтровывают под пониженным давлением и промывают 10 мл ледяной воды, а затем высушивают на воздухе. Выход составил 60% в пересчете на гексахлороплатинат калия.

1.2.2.Синтез по методике Лебединского-Головни. [6].

Исходное вещество - K₂[PtCl₆] получают взаимодействием гексахлороплатиновой кислоты с KCl, а затем восстанавливают солянокислым гидразином N₂H₄·2HCl  с образованием темно-красного раствора тетрахлорплатината калия с выходом 86%. Далее, к полученному раствору добавляют ацетат аммония NH₄(СН₃СОО) в хлоридной среде. Образуется желтый осадок цис-диамминодихлороплатины цис-Pt(NH₃)₂Cl₂, выход составляет 75%.

1.2.3.Синтез по методике Дхара.[7].

Большинство существующих на данный день методик по синтезу цисплатина основано именно на методике Дхара. Успех данной методики обусловлен транс-эффектом, который был разработан И. Черняевым в 1920 году. [8].

Данный эффект объясняет скорость замещения лиганда в плоскоквадратных и октаэдрических комплексах металлов в зависимости от природы лиганда, расположенного по отношению к первому в транс-положении (более сильный вклад, чем отлиганда в цис-положении). Исходным веществом является тетрахлороплатинат калия. К K₂[PtCl₄] добавляют избыток насыщенного раствора йодида калия KI для образования тетраиодплатината калия K₂[PtI₄]. К полученной смеси добавляют концентрированный раствор аммиака. На данной стадии образуется интермедиат, трииодамминоплатинат калия K₂[Pt(NH₃)I₃], для которого работает транс-эффект. Когда происходит замена I-лиганда на второй NH₃-лиганд, существует два возможных положения замены: замещение йода, который находится в транс-положении к аммино-группе, или замещение йода, который находится в транс-положении к другому йоду. Сильное транс-определяющее влияние I-лиганда, близкого к аммиаку, означает, что I-лиганд, расположенный в транс-положении к другому йоду, будет более лабильным и следовательно будет замещен на вторую аммино-группу.[9]. Поэтому образуется цис-диамминдийодплатинат калия цис-K₂[Pt(NH₃)₂I₂], желтого цвета, который затем охлаждают и высушивают. Добавление водного раствора нитрата серебра AgNO₃ к цис-K₂[Pt(NH₃)₂I₂] вызывает образование нерастворимого осадка иодида серебра, который затем отфильтровывают.  Полученный фильтрат содержит комплекс [Pt(OH₂)₂(NH₃)₂](NO₃)₂, на который затем действуют хлоридом калия KCl. В результате образовывается конечный продукт, желтый осадок, цис-Pt(NH₃)₂Cl₂ .

2.1.Экспериментальная часть.

Для синтезов комплексов платины использовали гексахлороплатинат водорода H₂PtCl₆·6H₂O марки ч, KCl, KI, AgNO₃ марки хч, гидразин дигидрохлорид N₂H₄·2HCl марки чда. Для приготовления растворов использовали бидистиллированную воду. Ацетонитрил (МеCN) марки ВЭЖХ перегоняли на ректификационной колонке с насадкой из нихромовой спиралей. Диметилформамид (ДМФ) перегоняли в вакууме, Ткип 60°С при 30 мм. рт. ст. Температуры плавления веществ определяли на нагревательном столике RHMK.

Электронные спектры (УФ-спектры) в области 12500-50000 см⁻№ снимали на спектрометре Specord UV/VJS. Инфракрасные спектры отражение (ИК-спектры) в области 65-4000 см⁻№ снимали на спектрометре Spectrum 100 (Perkin Elmar), а в области 50-700 см⁻№ - на спектрометре Vertex 70 V (Brucker). Спектры комбинационного рассеяния (КР-спектры) порошкообразных образцов регистрировали на спектрометре Nicolet NXR FT Raman 9610. Спектры ядерного магнитного резонанса ЯМР №Н снимали на спектрометре А (III) 500 МГц (Brucker) в растворе дейтерированного диметилформамида (ДМФ-d7) относительно полосы ДМФ с.03 мд.

2.1.1Дикалия гексахлороплатинат (K₂PtCl₆).

К раствору 26 г (50.2 ммоль) H₂PtCl₆·6H₂O в 26 мл воды прибавляем раствор 30г (402 ммоль) KCl в 80 мл воды. Сразу выпадает желтый осадок K₂[PtCl₆]. Для завершения кристаллизации смесь выдерживали 1 ч при ~ 25°С и 1 ч в холодильнике. Осадок отфильтровали, промывали 20 мл 10%-ного KCl, этанолом (2x20мл) и сушили на воздухе. Выход 24.0 г (98%). Желтые призмавидные кристаллы (из 0.1 М HCl), которые при t=200°C начинают терять прозрачность, но полностью не разлагаются до 310 ° С.

УФ-спектр (из 0.1 М HCl) нmax, см⁻№ (о, л·моль⁻№·см⁻№): 21850(50), 28500(515), 38020(25300), 48940(54600).(см рис.

КР-спектр, см⁻№ (Iотн, %): 172(100) д PtCl₆⁻, 320(67) нas PtCl₆⁻№, 349(96) нs PtCl₆⁻№.

2.1.2Дикалия тетрахлороплатинат (K₂PtCl₄).

2.28 г (21.7 ммоль) N₂H₄·2HCl прибавляли к суспензии 20.47 (42.12 ммоль) K₂PtCl₆ в 250 мл воды. Смесь медленно нагревали при перемешивании. При 60-65°С начинается бурное выделение N₂ и изменение окраски раствора от желтой на вишнево-красную(темно-красную). После полного растворения K₂PtCl₆  реакционный раствор упаривали при перемешивании  до начала кристаллизации K₂PtCl₄. Реакционную смесь охлаждали, K₂PtCl₄ отфильтровали, промыли 5мл ледяной воды, 2х5 мл EtOH и сушили на воздухе. Выход 16.2 г (92.4%). Коричнево-красные игольчатые кристаллы (из 0.1 М HCl), которые при t> 250°C начинают терять прозрачность, но полностью не разлагаются до 310°С.

УФ-спектр (из 0.1 М HCl): нmax, см⁻№ (о, л·моль⁻№·см⁻№): 21280(плечо) (15), 25640(56), 30240(60), 38100 (плечо)(400), 43 670 (плечо) (7900), 46070 (10800).( См. рис. Д) в приложении)

КР-спектр, см⁻№ (Iотн, %): 195(53) нas PtCl₄⁻, 304(23) д PtCl₄⁻, 329(100) нs PtCl₄⁻.(См. рис Б) в приложении)

2.1.3.Дикалия тетраиодоплатинат (K₂PtI₄).

Раствор 25.48 г (153.5 ммоль) KI в 25 мл воды прибавляли за ~ 5 мин при перемешивании к раствору 15.17 г (36.5 ммоль) K₂PtCl₄  в 150 мл. При этом реакционная смесь темнеет из-за образования K₂PtI₄. После этого смесь перемешивали еще ~5 мин и сразу использовали ее для получения цис-Pt(NH₃)₂I₂.

Для выделения K₂PtCl₄ из реакционного раствора отбирали пробу объемом 5 мл, которую упаривали в вакууме водоструйного насоса. Сухой остаток экстрагировали 15 мл MeCN, экстракт упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остается 670 мл черного вещества, состоящего в основном из K₂PtCl₄.

УФ-спектр (MeCN) нmax, см⁻№ (о, л·моль⁻№·см⁻№): 15300(220), 26300(4200), 35800 (плечо) (5400), 40450 (59000),48000(78400).

ИК-спектр, см⁻№ (Iотн, %): 92(100), 129(18), 192(5).

2.1.4.цис-Диамминодииодоплатина (цис-Pt(NH₃)₂I₂).

К раствору K₂PtI₄, полученному по предыдущей методике, прикапывали за 30 мин 10.6 мл( 80.8 ммоль) 7.62 М водного раствора NH₃. После прибавления NH3 образовалась суспензия цис-Pt(NH₃)₂I₂ желтого цвета, которую перемешивали 2 ч при Т~25°С, а затем оставляли на ночь (~13 ч) без перемешивания. Осадок отфильтровывали, промывали горячей водой (2х10 мл), метанолом (2х10) и высушивали на воздухе. Выход цис-Pt(NH₃)₂I₂ 16.2 г ( 92%). Желтые призмовидные кристаллы (ДМФ+MeCN), которые в интервале 190-215 °С темнеют и теряют прозрачность, но не плавятся до 250 °С.

УФ-спектр (ДМФ:MeCN=1:49) нmax см⁻№( о, л·моль⁻№·см⁻№): 23000 (плечо) (69), 27600(765), 32440(1210).(См. рис. Д) в приложении).

КР-спектр, см⁻№: 168 д PtN₂H₂, нas PtI,  251 нs PtI, 477 нas PtN, 495 нs PtN, 778 с NH₃,1269 и 1292 дs NH₃, 1598 дd NH₃, 1273 и 1290 дs NH₃, 1603 дd NH₃, 3181,3215 и 3280 н NH₃.(См. рис В) в приложении))

Спектр ЯМР№Н (500 МГц, ДМФd7) д, м.д.: 4.22 ш. с.(6Н, две NH₃).(См. рис Е) в приложении).

2.1.5.Цис-Диамминодинитратоплатина (цис - Pt(NH₃)₂(NO₃)₂).

10.94 Г (64.39 ММОЛЬ) AgNO₃ прибавляли к суспензии 15.63 г (32.36 ммоль) цис-Pt(NH₃)₂I₂ в 160 мл воды. Смесь закрывали черным пакетом и перепивали 23 часа при Т~25°С. Образовавшийся бесцветный раствор цис Pt(NH₃)₂(NO₃)₂ отфильтровали от осадка AgI и сразу использовали для синтеза цис-Pt(NH₃)₂Cl₂.

Для выделения цис - Pt(NH₃)₂(NO₃)₂ отбирали пробу реакционного раствора объемом 7 мл, которую упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остается 503 мл бесцветного твердого вещества, которое состоит из смеси гидратов цис - Pt(NH₃)₂(NO₃)₂ ·хH₂O.

ИК спектр, см⁻№: 325 н PtO, 548 PtN, 709 и 787 дd NO₃, 827 р NO₃, 872 с NH₃, 990 нs NO₃, 1260 и 1279 дs NH₃, 1339 и 1482 нd NO₃,3235 и 3309 н NH₃. (См. рис К) в приложении).

Спектр ЯМР (500 МГц, ДМФd7) д, м.д.:3.77 ш. с.(~4Н, 2 H₂O), 4.83 ш. с.(3H, NH₃), 5.01 ш. с. (3H, NH₃),13.03 ш. с.( ~2H, H₂O).(См. рис Ж) в приложении).

2.1.6.Цис-Диамминодихлороплатина ( цис-Pt(NH₃)₂Cl₂).

К раствору цис - Pt(NH₃)₂(NO₃)₂, полученному по предыдущей методике, прибавляем раствор 5.55 (74.4 ммоль) KCl в 30 мл воды. Через короткое время из раствора начинает выпадать желтый осадок цис-Pt(NH₃)₂Cl₂. Для завершения реакции смесь оставляли на 6 ч при 25 °С. Осадок отфильтровали, промывали 2х5 мл ледяной водой, 5 мл этанола и высушивали на воздухе. Выход 8.2 г (88%). Желтые призмовидные кристаллы (из 0.1 М HCl), которые при t> 250°C теряют прозрачность и разлагаются с образованием черного налета Pt.

УФ-спектр (из 0.1 М HCl) нmax см⁻№ (о, л·моль⁻№·см⁻№): 27000(23), 33000(130), 35700(плечо)(102), 46100 плечо (3250).(См. рис Д) в приложении).

КР-спектр, см⁻№: 163 д N-Pt-N, 256 нas PtCl, 323 нs PtCl, 508 нas PtN, 524 нs PtN,820 с NH₃, 1534 дd NH₃, 3212 и 3290 н NH₃.(См. рис Г) в приложении).

ИК-спектр, см⁻№: 801 с NH₃, 1298 и 1318 дs NH₃,1514 и 1629 дd NH₃, 3210 и 3290 н NH₃.(См. рис Л) в приложении).

Спектр ЯМР№Н (500 МГц, ДМФd7) д, м.д.: 4.16 ш. с.(6Н, две NH₃).(См. рис З) в приложении).

2.2.Обсуждение синтеза цисплатина.

Синтез цис-диамминодихлороплатины ( цисплатина) цис-Pt(NH₃)₂Cl₂ осуществляли из доступной для нас гексахлороплатиновой кислоты H₂PtCl₆·6H₂O по схеме (1) :

Первой стадией этого шестистадийного процесса является получение дикалия гексахлороплатината калия K₂PtCl₆. Благодаря низкой растворимости в воде и применению избытка KCl дикалиевая соль образуется практически с количественным выходом по уравнению (2):

  H₂PtCl₆ +  2KCl  →  K₂PtCl₆  +  2HCl

Из 0.1 М HCl эта соль кристаллизуется в виде многогранных призм желтого цвета. Она не имеет четкой Тпл и при температуре > 250˚С постепенно разлагается с образованием платиновой черни. Чистоту K₂PtCl₆ контролировали по спектрам КР и электронным спектрам. Благодаря высокой симметрии аниона PtCl₆І⁻ (Oh) в КР-спектре активны только три колебания из 15 нормальных колебаний этого аниона. Такие колебания обнаруживаются по трем полосам спектра 349,320 и 172 см⁻№, которые связаны с симметричными (Vs) и антисимметричными (Vas) валентными и деформационными колебаниями (д) PtCl₆І⁻ соответственно. По наличию или отсутствию примесных полос в КР-спектре легко судить о чистоте полученной соли.

В видимой области электронного спектра K₂PtCl₆ присутствуют две слабые полосы с V 21280 и 28600 см⁻№. Первая их этих полос ответственна за желтую окраску соли. В УФ области спектра присутствуют две интенсивные полосы 38020 и 48940 см⁻№, которые связаны с переносом заряда с Cl⁻-лигандов на Pt(4). Симметричная полоса 38020 см-1 с о=25300±200 л/моль⁻№·см⁻№ удобна для количественного определения K₂PtCl₆.

Восстановление K₂PtCl₆ до K₂PtCl₄ осуществляли с помощью дигидрохлорида гидразина NH₂NH₂·2HCl. По-видимому, непосредственным восстановителем является гидразин, который находится в равновесии с гидразиниевым катионом (3):

Гидразин двухэлектронно восстанавливает PtCl₆І⁻, а сам окисляется до диммина NH=NH (4):

При этом октаэдрический анион PtCl₆І⁻теряет два Cl⁻ и превращается в плоский квадратный анион PtCl₄І⁻. Диммин двухэлектронно восстанавливает второй анион PtCl₆І⁻, и превращается в N₂ (5):

Суммой реакций 3-4 является стехиометрическое уравнение (6)

               

Реакция восстановления медленно протекает при комнатной температуре и резко ускоряется при 60-65˚С, сопровождаясь бурным выделением N₂. Реагенты нужно смешивать строго в стехиометрическом соотношении, т. к. при избытке N₂H₆Cl₂ образуется платиновая чернь, а при недостатке остается непрореагировавший K₂PtCl₆.

K₂PtCl₄ можно очистить перекристаллизацией из 0.1М HCl, из которой эта соль выпадает в виде игольчатых красно-коричневых кристаллов. Она не имеет четкой Тпл и при температуре> 250 ˚С постепенно разлагается с образованием платиновой черни.

Чистоту K₂PtCl₄ контролировали по КР и электронным спектрам. В КР спектре этой соли из-за высокой симметрии (D4h) аниона активны только три колебания из девяти. Они обнаруживаются в виде трех полос КР с частотой 329, 195 и 304 см⁻№, которые относятся к симметричным (Vs) и антисимметричным (Vas) валентным и деформационным (д) колебаниям PtCl₄І⁻ соответственно. По наличию или отсутствию в спектре других полос легко определить чистоту полученной соли.

В видимой области спектра K₂PtCl₄ присутствует очень слабая полоса 21200 см⁻№, которую относят к синглет-триплетному d-d переходу в анионе, и полоса 25500 см⁻№, которую относят к (3b₁g←2b₂g) переходу [10]. Обе эти полосы обуславливают красно-коричневую окраску соли. В УФ области находятся четыре полосы: 30200 (3b₁g←2eg), 38100 (2a₂u←2b₂g), 43700 (2a₂u←2eg) и 46000 см-1 (2a₂u ← 3a₁g) [10].

Дикалия тетраиодоплатинат K₂Ptl₄ получали из K₂PtCl₄ путем замены Cl⁻  лигандов на I⁻  по реакции с KI (7):

       

Известно, что в плоских квадратных комплексах Pt замена лигандов обратима и протекает по бимолекулярному кинетическому механизму [11]. Скорость замещены лигандов зависит от нуклеофильности лигандов, которая возрастает в ряду:

F ≈ H₂O ≈ OH⁻ < Cl⁻ < Br⁻≈ NH₃ < NO₂⁻ < N₃⁻ < I⁻ ≈ SCN⁻ ≈ R₃P

Нуклеофильность I⁻ существенно выше нуклеофильности Cl⁻, поэтому равновесие реакции 7 даже при небольшом избытке KI практически полностью смещено в правую сторону. Скорость обмена Cl⁻- лигандов на I⁻ очень большая и реакция завершается за 5-10 мин при Т~25°С. Образовавшийся комплекс PtI₄І⁻ нестойкий и его нужно сразу использовать для дальнейших превращений.

Для контроля реакции отобрали небольшую пробу реакционного раствора, которую упаривали в вакууме. Остаток экстрагировали ацетонитрилом. При упаривании экстракта получали K₂Ptl₄ в виде черного кристаллического вещества. УФ спектр K₂Ptl₄ качественно близок к спектру K₂PtCl₄, но отличается от последнего по частоте и интенсивности полос (см. экспериментальную часть). Все кристаллы K₂Ptl₄ содержат непрозрачные черные включения платиновой черни, которая образуется при восстановлении Pt (II) ионами I⁻ внутри кристаллов. Из-за поглощения света Pt чернью не удается снять КР спектр K₂Ptl₄.Однако в низкочастотной области ИК спектра обнаруживается три полосы 92,129 и 192 см⁻№, которые обусловлена колебаниями PtI₄І⁻.

Цис-Диамминодииодоплатину получали при взаимодействии водного раствора K₂Ptl₄ с NH₃, которое протекает по стехиометрическому уравнению (8):

Эта реакция является принципиально важной, так как позволяет получать практически чистый цис-изомер. В плоских квадратных комплексах платины лиганды влияют на скорость замещения других лигандов, находящихся в транс-положении по отношению к первым. По эффективности транс-влияния лиганды располагаются в ряд [11]:

H₂O < OH⁻< NH₃ < Cl⁻ < Br⁻< I⁻ ≈ NO₂⁻ ≈ PR₃ << CO ≈ C₂H₄≈ CN⁻

При взаимодействии PtI₄І⁻ с NH₃ происходит последовательное замещение I⁻ на NH₃:

                                                        цис-изомер  транс-изомер

Сначала происходит замещение одного лиганда I⁻ на NH₃. При замещении второго I⁻ на NH₃ могут образовываться цис - или транс-изомеры. Поскольку транс-эффект I⁻ существенно больше эффекта NH₃, то преимущественно образуется цис-изомер.

Из-за низкой нуклеофильности NH₃-лиганда замещение I⁻ на NH₃ происходит медленно и равновесие (8) смещается в правую сторону только благодаря низкой растворимости цис-Pt(NH₃)₂I₂ в воде. Этот комплекс выпадает из раствора в виде желтых кристаллов, которые можно перекристаллизовать из смеси ДМФ и MeCN. Он не имеет четкой Тпл и разлагается в интервале 190-215˚С.

Чистоту Pt(NH₃)₂I₂ контролировали по КР, ИК, УФ и ЯМР спектрам. В КР спектре присутствуют полосы 183 и 251 см⁻№ антисимметричных и симметричных колебаний Pt-I, полосы 477 и 495 см⁻№ антисимметричных и симметричных колебаний Pt-N и полоса 168 см⁻№ деформационных колебаний Pt-N₂I₂. Кроме этих полос скелетных колебаний Pt-N₂I₂ в области 700-3500 см⁻№ присутствует серия полос, обусловленных колебаниями NH₃: 778 с NH₃,1269 и 1292 дs NH₃, 1598 дd NH₃, 3181,3215 и 3280 н NH₃. ИК спектр этого комплекса в области 700-3500 см⁻№ близок к спектру КР (см. экспериментальную часть). Спектр ЯМР №Н содержит только один широкий сигнал с.22 м. д. от двух эквивалентных групп NH₃ цис-изомера. Из-за плохой растворимости цис-Pt(NH₃)₂I₂ УФ спектр снимали в смеси ДМФ и MeCN, которая прозрачна в области, 38000 см⁻№. Спектр содержит три полосы 23000 ( d-d синглет – триплет), 27600( 3b₁g←2b₂g) и 32400(3b₁g ← 2eg). Отнесение полос см. [10]. Первые две полосы обуславливают окраску комплекса.

Цис-Диамминодинитратоплатину цис - Pt(NH3)2(NO₃)2 получали из цис-Pt(NH₃)₂I₂ и AgNO₃ по уравнению (9):

Из-за низкой нуклеофильности NO₃⁻ обмен лигнадов I⁻ на NO₃⁻ протекает очень медленно. Равновесие (9) смещается в правую сторону благодаря низкой растворимости AgI в воде. Нитратный комплекс хорошо растворим в воде, а нитратные лиганды легко меняются на другие лиганды. Поэтому полученный раствор сразу использовали для синтеза цисплатина.

Для контроля реакции отбирали небольшую пробу реакционного раствора, которую упаривали в вакууме. Сухой кристаллический остаток состоит из смеси гидратов цис-Pt(NH₃)₂(NO₃)₂·xH₂O. Спектр ЯМР №Н этого комплекса содержит два сигнала с.83 и  5.01 м. д.  от двух неэквивалентных групп NH₃, а так же два широких сигнала с.77 и 13.03 м. д., которые принадлежат двум разновидностям воды. ИК спектр этого комплекса содержит полосы 325 и 548 см⁻№ колебаний Pt-O и Pt-N соответственно, полосы колебаний NH₃ -  872 с NH₃,1260 и 1279 дs NH₃, 3235 и 3309 см⁻№ и полосы колебаний NO₃⁻ - 709 и 787, 827, 990, 1339 и 1482  см⁻№.

цис-Диамминодихлороплатину цис-Pt(NH₃)₂Cl₂ получали взаимодействием цис - Pt(NH₃)₂(NO₃)₂ с KCl по уравнению (10):

Обмен лигандов NO₃⁻ на Cl⁻ происходит быстро и плохо растворимый в воде цисплатин выпадает в виде желтых кристаллов. Для дополнительной очистки его перекристаллизовывали из 0.1 М HCl. Цисплатин не имеет четкой Тпл и при T> 250˚С разлагается с образованием платиновой черни.

Спектр ЯМР №H содержит только один широкий сигнал с.16 м. д., который принадлежит двум эквивалентным группам NH₃. В спектре нет сигнала примесного транс-изомера. КР спектры цисплатина содержат полосы 256 и 323 см⁻№ антисимметричных и симметричных колебаний Pt-Cl, полосы 508 и 524 см⁻№, антисимметричных и симметричных колебаний Pt-N и полосу 163 см⁻№ деформационных колебаний фрагмента PtN₂Cl₂.

  Кроме этих полос в области 700-3500 см-1 спектра содержатся полосы, обусловленные колебаниями NH₃: 801 с NH₃, 1298 и 1318 дs NH₃,1514 и 1629 дd NH₃, 3210 и 3290 н NH₃. ИК спектр цисплатина в области 700-3500 см⁻№ по числу и частоте полос практически совпадает с КР спектром этого комплекса. УФ спектр цисплатина в 0.1 М HCl содержит 4 полосы: 2700(3b₁g—2b₂g), 33000(3b₁g—2eg), 35700(3b₁g) и 46100 см⁻№ (2a₂u – 2b₂g). Отнесение полос см. [10]. Первая полоса спектра обуславливает желтую окраску цисплатина. Фармакопейная чистоту цисплатина проверяют по соотношению оптических плотностей в максимуме 45000 см⁻№ и в минимуме полосы 33000 см⁻№. Соотношение А₃₃₀₀₀/А₄₅₀₀₀ должно быть >= 4.5 . В нашем случае это соотношение равно 5.4, что свидетельствует о высокой чистоте полученного нами цисплатина.

  Общий выход цисплатина, полученного по этому методу составил 7.7 г (25.7 ммоль), что составляет 61% от теоретического выхода из 21.8 г (42.1 ммоль) H₂PtCl₆·6H₂O взятой для синтеза. Фактический выход цисплатина выше, так как после каждой стадии оставляли образцы по 300-500 мг для съемки спектров.

3.1.Выводы.

Осуществлен шестистадийный синтез цисплатина  цис-Pt(NH₃)₂Cl₂ из платинахлористоводородной кислоты. Этот метод позволяет получать чистый цис-изомер, свободный от примесей транс-изомера, и других комплексов амминохлороплатины. Выделены в индивидуальном виде все пять промежуточных соединений синтеза цисплатина, и охарактеризованы с помощью ИК, КР, УФ и ЯМР спектров.(см. приложение). Проведена наработка 7.7 г цисплатина для биологических испытаний.

3.2.Приложение.

Рис. А) Спектр комбинационного рассеяния дикалия гексахлороплатината в области 100-600 см⁻№. 

Рис. Б) Спектр комбинационного рассеяния дикалия тетрахлороплатината в области 100-600 см⁻№.

Р

                                               Рис. Г)

Рис. В) Спектр комбинационного рассеяния диамминодииодоплатины в области 100-600 см⁻№.

Рис. Г) Спектр комбинационного рассеяния диамминодихлороплатины в области 100-600 см⁻№.

Рис. Д)Электронные спектры соединений 1,2,3 в области 12000-42000 см⁻№.

K₂PtCl₄

  2-Цис-Pt(NH₃)₂I₂ 

  3-Цис-Pt(NH₃)₂Cl₂

Рис. Е)Спектр ядерного-магнитного резонанса цис-диамминодииодоплатины

Рис. Ж) Спектр ядерного-магнитного резонанса цис-диамминодинатратоплатины

Рис. З) Спектр ядерного-магнитного резонанса цис-диамминодихлороплатины, снятые в ДМФ-d₇ в области 1-12 м. д.

Спектры ядерно-магнитного резонанса:

Е) цис-Pt(NH₃)₂l₂,

Ж) цис-Pt(NH₃)₂(NO₃)₂,

З) цис-Pt(NH₃)₂Cl₂,

Цис-

Цис-Диамминодииодоплатина

Рис. И) Инфракрасный спектр цис-диамминодииодоплатины, снятый в области 675-40000 см⁻№.

                               

       

                               

       

  Цис -        

  Цис-Диамминодинитратоплатина

Рис. К) Инфракрасный спектр цис-диамминодинитратодоплатины, снятый в области 675-40000 см⁻№.

                               

  Цис-

  Цис-Диамминодихлороплатина

Рис. Л) Инфракрасный спектр цис-диамминодихлороплатины, снятый в области 675-40000 см⁻№.

3.3.Список литературы.

B. Rosenberg, In Cisplatin, current status and new developments, A. W. Prestayko ed., AP, New York, 1980,  p. 9. M. Peyrone, Ann. Chem. Pharm., 1845, 51,1 W. H.Mills, T. H.Quibell, J. Chem. Soc., 1935, 839-846. G. B.Kauffman, Platinum Metals Rev., 2010, 54, (4), 250-256. G. B. Kauffman, D. O. Cowan, G. Slusa, S. Kirschner, Inorg. Synth., 1963, 7, 239–245. , // Изв. сектора платины АН СССР. - 1946. - вып.20. - С.95-98) S. C. Dhara, Indian J. Chem., 1970, 8, 193. Chernyaev, I. I. Ann. Inst. Platine USSR, 1926, 4, 261 R. Alderen, J. Of Chem. Education, 2006, vol.83 №5, pp 728-729. L. I.Elding, L. F.Ollson, J. Phys. Chem., 82, 1978, 69. Ф. Коттон, Дж. Уилкинсон, Современн. неорг. хим., Мир, М.1969,ч.1,с.204-209.