Тесты по курсу «Основы дизайна лекарственных препаратов»
(сокращения: Лекарственные вещества или препараты – ЛВ или ЛП)
Основу рационального дизайна лекарственных веществ (ЛВ) составляют: новые лиганды на основе ароматических соединений; список старых известных лигандов алифатического ряда; лидерные соединения.
Часть потенциального лекарства, которая связывается с рецептором биомишени, называется: лигандом; функциональной группой; фармакофором.
Фармакологически не активное вещество, которое при его введении в организм пациента превращается в терапевтически активное, относится к классу: лекарственных веществ; биологически активных веществ; пролекарственных соединений; метаболитов.
Свойства абсорбции, распределения, метаболизма, элиминирования и токсичности потенциальных ЛВ изучаются на стадии: постклинической; фармакокинетической; фармакодинамической.
Стереоэлектронное взаимодействие потенциального ЛВ с рецептором биомишени изучают на стадии:
постклинической; фармакокинетической; фармакодинамической. первичного скрининга.
Белок плазмы крови альбумин электронейтрален при рН 5.0 и становится отрицательно заряжен при рН 7.4. Анальгетик промедол способен связываться с альбумином, что облегчает перенос промедола потоком крови к биомишени. Как влияет на силу связывания этого лиганда с указанным белком снижение рН крови? ухудшает связывание; улучшает связывание; никак не влияет.
При дизайне ЛВ большое внимание уделяют изучению и предсказанию физико-химических свойств потенциального ЛВ, которые обозначают в совокупности в виде сокращения пяти английских слов АDМЕТ. Укажите правильный набор этих слов-понятий. Administration, dissolution, medicines, excretion, transport; Absorption, distribution, metabolism, elimination, toxicity; Adsorption, dispersion, migration, evaluation, transformation; Availability, dosage, membrane, extension, transfer. Хорошая биодоступность ЛВ, его быстрый транспорт к биомишени и его последующий быстрый вывод из организма пациента обеспечивается прежде всего таким свойством ЛВ, как: хорошая водорастворимость; медленный метаболизм; высокая липофильность; высокая токсичность.
Введение сильно поляризованных групп в структуру потенциального ЛВ приводит к : улучшению его липофильности; повышению его гидрофильности; понижению способности этого ЛВ образовывать водородные связи.
Введение какой функциональной группы в потенциальное ЛВ может резко увеличить его токсичность? Алкильной. Трифторметильной. Первичной аминной Третичной аминной. Циклопропильной.
Для дизайна ЛВ выберите из предлагаемого списка группу, которая увеличивает его биотрансформацию в организме и ускоряет вывод его метаболитов. Аминогруппа. Гидроксильная группа. Изоалкильная группа. Галоген. Ароматическое ядро.
Если вы при дизайне ЛВ хотите увеличить его липофильность, укажите, какую группу вы порекомендуете химику-синтетику ввести в остов моделируемой молекулы: Аминогруппа. Гидроксильная группа. Изоалкильная группа. Галоген. Ароматическое ядро.
При дизайне хорошо водорастворимого ЛВ надо, чтобы в его структуре присутствовали следующие группировки: трет-Бутильная; дифенильная; гидроксильная; аммонийная; –СООН; –SO3H; –CF3; тионильная.
Из приведенного ниже списка атомов и групп составьте два ряда изостеров (в каждом ряду не менее 3 изостеров). Ме; Cl; - COOMe; NH2; SH; - COSEt; OH; Br; 2-C3H7; - COCH2Me; F; - CH2; - O-; - N=; - CONHMe; - NH-. Из списка пронумерованных биоизостеров составьте два ряда биоизостеров (не менее трёх в каждом). Пиридин. Фенил; Тиокарбамид; Нитробензол; Нитрогуанидин [-NHC(=NNO2)NH-]; Амидная группа; Фурильная группа; Диметиламинофенильная группа;
15.9. Тионильное ядро;
НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?
15.10. 1-метилпиридиниевая руппа;
15.11. Пиррольное ядро.
Найдите правильную расшифровку английского сокращения SAR: Solubility – activity relationship; Structure – adsorption ratio; Structure – activity relationship; Solvatation – adsorption ratio.
Изучение SAR позволяет найти или предсказать зависимость: Биологической активности вещества от его себестоимости; Абсорбции ЛВ от его структуры; Биоактивности ЛВ от его строения; Токсичности ЛВ от его сольватации. Введением атома хлора в структуру потенциального ЛВ вы хотите : Улучшить его водорастворимость; Улучшить его липофильность; Повысить его прохождение через клеточную мембрану; Уменьшить его накопление в липидных тканях.
Биоизостеры – это вещества с подобным (и): строением; химическими свойствами; физическими свойствами; биологическим действием (активностью).
Какой пятичленный гетероцикл является самым распространённым в большой серии ныне применяемых на практике противогрибковых препаратов?
Сделайте выборку из следующего ряда: фурановый, тиофеновый, 1,2-диазольный, 1,3-имидазольный, 1,2,3-триазольный 1,2,4-триазольный, пиррольный, азиридиновый, изоксазольный, 1,3-тиазольный, азетидиновый.
Для рационального дизайна обратимых конкурентных ингибиторов данного фермента необходимо точное знание : Его гена; Его вторичного строения; Строение его эндогенного субстрата; Реакции, которую этот фермент катализирует.
Какую группу надо ввести в структуру моделируемого необратимого ингибитора, если активная часть его рецептора содержит остаток аминокислоты со свободной аминогруппой? Кетонную; Гидроксильную; Ангидридную; Циклопропильную; Эпоксидную.
Какую группу надо ввести в структуру моделируемого необратимого ингибитора, если активная часть его рецептора содержит остаток аминокислоты со свободной гидроксильной группой? Циклопропильную. Эпоксидную. Хлорметильную. Кетонную. Ацетоксифенильную.
Какую группу надо ввести в структуру моделируемого необратимого ингибитора, если активная часть его рецептора содержит остаток аминокислоты со свободной карбоксильной группой? Эпоксидную. Нитрофенильную. Кетонную. Аминогруппу.
Агонистом называют биологически активное вещество, которое: Связывается с биорецептором, вызывая такой же отклик организма, как и в случае действия одного эндогенного лиганда; Связывается с биорецептором, но вызывает отклик организма, который отличается по типу от отклика, генерируемого самим эндогенным лигандом; Связывается только с эндогенным лигандом, ингибируя его биоактивность.
Антагонистом называют биологически активное вещество, которое: Связывается с биорецептором, вызывая такой же отклик организма, как и в случае действия самого эндогенного лиганда; Связывается с биорецептором, но вызывает отклик организма, который отличается по типу от отклика, генерируемого самим эндогенным лигандом; Связывается с эндогенным лигандом, ингибируя его биоактивность.
Связывается с биорецептором, конкурентно или не конкурентно ингибируя действия агониста и эндогенного лиганда и не вызывая отклик организма.
Ксенобиотическое вещество, которое блокирует нормальный путь метаболизма в живой клетке, встраиваясь в систему вместо эндогенного вещества, называют: Псевдометаболитом. Антиметаболитом. Ферментом. Гормоном. Аденозинтрифосфатом. Истинным метаболитом.
При молекулярном моделировании ЛВ, прерывающего синтез ДНК раковой клетки, используют в качестве азотистого основания: Пиридин; Пиримидин; Пиррол; Оксазол; Триазолы; Пуринн; Птеринн; Биспидин.
Дизайн противораковых агентов-интеркаляторов обязывает включать в структуру потенциального ЛВ: Конформационно гибкие насыщенные циклы. Конформационно жёсткие (гетеро)ароматические циклы. Длинные липофильные цепи атомов. Амбифильные цепочки атомов.
Интеркаляторные противораковые агенты удерживаются в молекуле ДНК связями: Ионными. Водородными. Силами ван дер Ваальса. Гидрофобными. Ковалентными.
В концепции антисмысловых (антигенных, антиинформационных) ЛВ их дизайн предусматривает создание искусственных олигонуклеотидов с последовательностью оснований, которые комплементарны известной последовательности РНК и ДНК раковой клетки. Введение синтетических олигонуклеотидов в патогенную клетку может привести к образованию за счёт водородных связей их комплексов-дуплексов с комплементарными участками РНК и комплексов-триплексов с ДНК. Подобные события ухудшают выполнение нормальных функций закомплексованными таким образом НК в раковой клетке и ведут к её отмиранию. К сожалению искусственные олигонуклеотидные ЛВ, создаваемые на основе современного эффективного метода PCR, пока не показывают высокой активности и надёжной терапии из-за малой устойчивости комплексов и быстрой гидролизуемости олигонуклеотидных фрагментов нового класса ЛВ.
32.1-8. Для повышения устойчивости тяжа к гидролизу предложите модификацию по сложноэфирной функции олигонуклеотидного ЛВ линкерами (в том числе изостерными):
1) 3’ –O-B(OH)-O-5’; 2) 3’–O-S(O)2-O-5’;
3) 3’-O-CH2(Me)-O-5’; 4) 3’–O-C(O)-NH-5’;
5) 3’-CH2-C(O)-NH-5’; 6) 3’-NН-С(NH)-NH-5’;
7) 3’-NH-C(S)-NH-5’; 8) 3’-O-N(O)-O-5’.
Для повышения устойчивости тяжа олигонуклеотидного ЛВ к гидролизу (см. вводную часть теста 32) предложите его модификацию по (2’-дезокси)рибозильному фрагменту: 3’-тио-(2’-дезокси)рибозил; 3’-окси-2’-фтор-(2’-дезокси)рибозил; 3’-окси-2’-этокси)рибозил; 3’-оксифенил-(2’-дезокси)рибозил; 3’-окси-2,4-дегидро(2’-дезокси)рибозил.
Для повышения устойчивости комплекса олигонуклеотидного ЛВ с НК (см. вводную часть теста 32) предложите модификацию подобного ЛВ по азотистому основанию: Пиридин. Пиррол. 5-метилцитозин. 5-(пропин-1-ил)урацил. Акридин-10-ил.
Дизайн пролекарств предусматривает необходимость введения в их структуру групп быстро превращающихся в организме пациента с образованием истинных. Выберете из приводимого списка наиболее приемлимые для этой цели группировки: Амидные. Простые эфиры. Сложноэфирные. Сульфатные. N - и O-гликозидные.
Пролонгирование действия высокоэффективного ЛВ, содержащего N-метильную группу, которая подвержена лёгкому метаболизму в организме пациента, возможно её заменой на:
N-бутильную; N-циклопропильную; N-ацильную; N-аминную.
При дизайне ЛВ пролонгированного действия, имеющих в своей структуре ароматическое ядро, для повышения их устойчивости к окислительному метаболизму предусматривают введение в ароматическое ядро:
37.1-10. электроноакцепторного заместителя; электронодонорного заместителя; атома хлора; карбоксильной группы; аминогруппы; атома азота аммонийного типа; сульфамидной группы; алкильной группы; сульфонатной группы; циклоалкильной группы; метоксильной группы.
Пролекарство – это вещество, которое: образуется в организме пациента из истинного ЛВ; образуется в организме пациента из метаболита; при гидролизе метаболически превращается в антиметаболит; само не биоактивно, но при метаболизме в организме пациента превращается в истинное ЛВ; является предшественником яда.
Какие биохимические реакции возможны на первых стадиях метаболизма анальгетика промедола? Гидроксилирование бензольного ядра. Гидролиз сложноэфирной связи. N-деметилирование. Дециклизация пиперидинового кольца. Переэтерификация. Внутримолекулярная циклизация.
Предложите меры по дизайну более стабильного производного анальгетика промедола по атому азота. Возможна замена 1-метильной группы на: N-бутильную; N-циклопропильную; N-ацильную; N-аминную.
Предложите меры по дизайну более стабильного производного анальгетика промедола по бензольному ядру.
Введение в ароматическое ядро:
электроноакцепторного заместителя; электронодонорного заместителя; атома хлора; карбоксильной группы; аминогруппы; атома азота аммонийного типа; сульфамидной группы; алкильной группы; сульфонатной группы; циклоалкильной группы; метоксильной группы.
Предложите вещество, оптимальное для транспортирования допамина (L-DOPA, ЛВ против болезни Паркинсона) через гематоэнцефалический барьер.
42.1. 1-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
42.2. 4-гидрокси-4Н-пиран.
42.3. глицина сложный эфир.
42.4. гамма-аминомасляная кислота.
42.5. ниацин, витамин В5.
42.6. ниацинамид (3-карбамоилпиридин).
В виде какого производного-пролекарства допамин преодолевает ГЭБ (для решения этого теста см. тест 42)? В виде:
43.1. Координационного соединения.
43.2. сложного эфира.
43.3. простого эфира.
44.4. амида.
44.5. четвертичной соли.
Какой пятичленный гетероцикл является самым распространённым в большой серии ныне применяемых на практике противобактериальных препаратов?
Сделайте выборку из следующего ряда: фурановый, тиофеновый, 1,2-диазольный, 1,3-имидазольный, 1,2,3-триазольный 1,2,4-триазольный, пиррольный, азиридиновый, изоксазольный, 1,3-тиазольный, азетидиновый.
Сделайте выборку из следующего ряда: фурановый, тиофеновый, 1,2-диазольный, 1,3-имидазольный, 1,2,3-триазольный 1,2,4-триазольный, пиррольный, азиридиновый, изоксазольный, 1,3-тиазольный, азетидиновый.
Для улучшения проникновения антиСПИДного ЛВ азидотимидина через липидные мембраны макрофагов (в их клетках содержатся в большом количестве эстеразы) на его основе создают пролекарство, свободную ОН-группу трансформируя в: Аминную. Карбоксильную. Фосфатную. Этоксикарбонильную.Для создания ЛВ на основе концепции антиметаболитов (псевдометаболитов) структура нового противоракового препарата должна содержать в качестве базового фрагмента: Тетрагидронафталиновое ядро. Тетрагидроизохинолиновое кольцо. Пуриновое основание. Пиримидиновое основание.
В общей технико-экономической схеме разработки нового ЛВ («от замысла до аптеки») заполните недостающие этапы: замысел ----→ лабораторный синтез ---- > ??? ----→ ??? ----→ регистрация препарата ----> ???? ---- > валидация и сертификация технологии и субстрата ---- > ??? ---- > фармацевтический рынок ----→аптека. Тесты на пожаро - и взрывоопасность. Анализ рынка. Биоскрининг. Тесты на «зелёность» химии и технологии. Клинические испытания. Промышленное производство. Изготовление готовых форм ЛВ. Три природных омега-3-полиненасыщенных монокарбоновых кислоты (альфа-линоленовая имеет 18 атомов углерода с тремя двойными связями; эйкозапентаеновая и докозагексаеновая) полезны для снижения риска инфарктов миокарда и ожирения. Все двойные С=С – связи в этих кислотах не сопряжены друг с другом, так как разделены метиленовой группой и имеют конфигурации: Все транс. 49.2. Все цис.49.3 И цис и транс.
Дополнительное задание к тесту 49: нарисуйте строение каждой кислоты с уточнением всех конфигураций.
Сульфаниламидные антибиотики группы стрептоцида и пара-аминосалицилатные противотуберкулёзные средства типа ПАСК и БеПАСК являются псевдометаболитами. Механизм их биодействия основан на их использовании нативными ферментами патогенных микроорганизмов в каскаде реакций биосинтеза фолиевой кислоты (витамина Вс). Эта ферментная система «признаёт» указанные молекулы в качестве «эндогенных» субстратов, встраивая их в остов конструируемой молекулы псевдовитамина путём замены в нём ксенобиотиком: глутаматного фрагмента. Птеридиного фрагмента. 4-аминобензоильного фрагмента.