Параметр
«Длинные» теломеры
р
«Короткие» теломеры
р
СД2 +
(n=29)
СД2 –
(n=27)
СД2 +
(n=21)
СД2 –
(n=22)
СРПВ, м/сек
10,50±0,1
10,51±0.51
0,91
15,08±1.31
10,7±0.52
<0,01
ТКИМ, мм
0,80±0,09
0,73±0,03
0,12
0,87±0,05
0,78±0,13
0,03
Количество атеросклеротических бляшек
0,76±0,04
0,78±0,02
0,97
1,02±0,29
0,89±0,22
0,04
В табл. 4 представлены результаты корреляционного анализа связи СРПВ и толщины КИМ и с другими параметрами для пациентов с СД2 и без СД2. В группе СД2 выявлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь СРПВ с САД, ИМТ, HbA1c и достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь СРПВ и относительной длины теломер лимфоцитов. ТКИМ достоверно положительно коррелировали с САД и отрицательно коррелировала с относительной длиной теломер лимфоцитов.
В группе контроля выявлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь СРПВ с возрастом, САД, ИМТ и достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь СРПВ и относительной длины теломер лимфоцитов. ТКИМ достоверно положительно коррелировали с возрастом, САД.

Таблица 4. Результаты корреляционного анализа (линейные корреляции Пирсона) связи СРПВ и ТКИМ с другими параметрами в исследуемых группах

СД2 +
(n=50)
СД2 –
(n=49)
Показатель
СРПВ
ТКИМ
СРПВ
ТКИМ
Возраст
0,1953
р=0,17
0,3564
р=0,1501
0,3213
р=0,001
0,3644
р=0,0001
САД
0,2717
р=0,003
0,3231
р=0,007
0,3784
р=0,0021
0,3214
р=0,0214
ДАД
0,0983
р=0,27502
0,2196
р=0,133
0,01024
р=0,2765
0,0538
р=0,4245
ИМТ
0,3127
р=0,001
0,1731
р=0,142
0,0054
р=0,8594
0,02985
р=0,4211
ГПН
0,3621
р=0,301
0,2258
р=0,0674
0,1738
р=0,1422
0,1732
р=0,1421
НbА1с
0,3526
р=0,002
0,1571
р=0,0699
0,1528
р=0,152
0,1635
р=0,0672
Длина теломер
-0,3564
р=0,019
-0,3184
р=0,0278
-0,3623
р=0,0014
0,1673
р=0,0711
При анализе относительной длины лимфоцитарных теломер в группе СД2 была выявлена обратная зависимость между этим показателем и НbА1с, СРПВ, но не выявлено корреляций с возрастом, АД, статусом курения, ИМТ, ГПН, ТКИМ и наличием атеросклеротических бляшек (табл. 5).

Таблица 5. Результаты корреляционного анализа связи относительной длины теломер с другими параметрами в группе пациентов с СД2

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?
Показатель
Длина теломер
р
r
Возраст, годы
0,025
0,87
САД, мм рт. ст.
-0,03
0,84
ДАД, мм рт. ст.
0,12
0,5
ИМТ, кг/м2
-0,02
0,85
ГПН, ммоль/л
-0,31
0,52
НbА1с, %
-0,31
0,03
СРПВ, м/с
-0,35
<0,01
ТКИМ, мм
-0,11
0,41
Количество атеросклеротических бляшек
-0,13
0,14
В дальнейшем был проведен множественный линейный регрессионный анализ с взаимодействием факторов, где в качестве зависимой переменной использовалась относительная длина теломер периферических лимфоцитов, а возраст, СРПВ, ГПН и НbА1с – как независимые переменные. В результате выявлено, что из всех указанных параметров независимо связаны с длиной лимфоцитарных теломер лишь СРПВ (обратная связь) и НbА1с (прямая связь) (табл. 6).

Таблица 6. Множественный линейный регрессионный анализ зависимости длины теломер от возраста, показателей ГПН, НbА1с, СРПВ как независимых переменных в группе пациентов с СД2

Параметр
В
Стандартная ошибка
Р
Возраст, годы
0,029
0,530
0,85
СРПВ, м/с
-0,15
2,721
0,037
ГПН, ммоль/л
-0,02
0,537
0,98
НbА1с, %
0,067
0,841
0,036

Обсуждение

В нашем исследовании выявлено, что состояние сосудистой стенки значимо отличается от ее состояния у здоровых лиц и больных СД2. Полученные результаты вполне согласуются с данными других авторов и находят патофизиологическое обоснование [19, 20, 21]. Одним из возможных объяснений причин повышения жесткости сосудов при СД2 является накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) [20], что ведет к образованию поперечных связей с молекулами коллагена в срединной оболочке сосудистой стенки, приводя к повышению ригидности коллагена и жесткости сосудистой стенки. А при наличии еще и хронической гипергликемии на фоне СД гликирование белков и накопление КПГ усиливается, что в результате приводит к значительному увеличению жесткости сосудов и как следствие – к ускоренному процессу старения сосудистой стенки при диабете [19]. В данном исследовании эти механизмы подтверждаются наличием взаимосвязи между жесткостью артерий и основным показателем углеводного обмена – НbА1с.
Результаты нашего исследования подтверждают, что у пациентов с СД2 длина теломер периферических лимфоцитов  в среднем короче, чем у здоровых людей. Так в работе Hovatta L. и соавторов (2012) обнаружена подобная зависимость [16], хотя в европейском исследовании Sampson M. и соавт. (2006) не выявлено связи между укорочением теломер лимфоцитов и показателями углеводного обмена – возможно, по причине малого количества пациентов в исследовании [20]. В представленной работе нами выявлены не только достоверные различия НbА1с у пациентов с СД2 и «длинными» и «короткими» теломерами, но и отрицательная взаимосвязь между длиной лимфоцитарных теломер и НbА1с, что может указывать на повреждающее действие гипергликемии на показатели репликативного старения, однако данный факт еще требует уточнения на больших выборках.
Одним из важнейших результатов данной работы можно считать обнаружение независимой обратной связи между длиной теломер и СРПВ и независимой прямой связи между длиной теломер и НbА1с. Иными словами, у пациентов с СД2 более короткие теломеры ассоциированы с более жесткими сосудами и с неудовлетворительным контролем диабета. Основной причиной укорочения лимфоцитарных теломер в течение жизни является окислительный стресс и все состояния, с ним связанные (курение, ожирение, ИР, хронический стресс). При наличии СД2 процесс укорочения длины теломер приобретает более выраженный характер, так как присоединяется еще и повреждающее действие хронической гипергликемии, накопления КПГ и др. Об этом свидетельствуют некоторые клинические работы, демонстрирующие высокую корреляцию скорости укорочения теломер лимфоцитов и наличия СД2 [6]. Возможно, именно укорочение теломер на фоне СД2 является важным механизмом старения сосудов и развития связанных с диабетом ССЗ, но эта гипотеза требует дальнейшего изучения и уточнения.
Еще одним важным результатом нашей работы является тот факт, что состояние сосудистой стенки у пациентов с СД2 и «длинными» лимфоцитарными теломерами значимо не отличалось от таковой у здоровых лиц без диабета. Т. е. при небольшой длительности СД2 (в исследование были включены больные с установленной длительностью диабета менее 1 года) генетически обусловленная большая длина теломер защищала сосуды от ускоренного старения. И, напротив, у пациентов с СД2 и «короткими» лимфоцитарными теломерами, даже невзирая на условно короткую длительность СД, выраженность жесткости сосудов и субклинического атеросклероза была выше. При этом необходимо отметить, что пациенты с СД2 и без диабета были сравнимы по возрасту и по величине отношения САД/ДАД. Таким образом, влияние возраста и АД на длину теломер лимфоцитов было нивелировано. Иными словами, более короткие теломеры связаны с более жесткими сосудами, а более длинные теломеры связаны с более сохранной сосудистой стенкой.
Объяснение этому может быть следующее: в клинической практике длина теломер определяется в лимфоцитах, и по существу она отражает длину теломер в стволовых и прогениторных клетках. Эти клетки, участвуя в репарации повреждения и процессах дифференциации тканей, играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, в том числе в стенке сосуда, обеспечивая сохранную эндотелиальную функцию. Но так как жесткость сосудов в большей степени определяется состоянием внеклеточного матрикса, возможно, существуют клетки и в матриксе, репликативная активность которых определяет сосудистую жесткость. Или, вероятно, более медленное укорочение теломер влияет на состояние матрикса не через репликативную активность.
Накапливается все больше доказательств тому, что укорочение теломер лимфоцитов является ключевым компонентом уменьшения резервов стволовых клеток и возраст-ассоциированной дегенерации тканей, в частности, повышения сосудистой жесткости [20]. Действительно факты установлены, но объяснение пока отсутствует.

Заключение

Взаимосвязь СД2 с процессами клеточного старения и выраженностью субклинических морфофункциональных изменений сосудистой стенки объясняет более высокую частоту развития ССЗ у лиц с СД2.
Предупреждение этих изменений может послужить основанием для профилактики ССЗ у больных СД 2, особенно у лиц с «короткими» теломерами периферических лимфоцитов.

Благодарности

Коллектив авторов благодарит , , ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Скворцова Физико-Химической биологии имени ГБОУ ВПО МГУ им за помощь в проведении исследования.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование было проведено в рамках Государственного задания «Изучение молекулярных механизмов атерогенеза в целях разработки методов ранней диагностики доклинического атеросклероза как основного патофизиологического механизма развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений».
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением настоящего исследования и публикацией статьи.

Список литературы

Nilsson PM, Boutouyrie P, Cunha P et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention. J Hypertens. 2013; 8: 1517-1526. doi: 10.1097/HJH.0b013e328361e4bd Стражеско ИД, Акашева ДУ, Дудинская ЕН, Ткачева ОН. Старение сосудов: основные признаки и механизмы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; Т. 11(4): 93-100 [Strazhesko I. D, Akasheva D. U., Dudinskaya E. N., Tkacheva O. N. Vascular ageing: main symptoms and mechanisms. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2012; Vol 11(4): 93-100] Scuteri A, Najjar SS, Muller DC, Andres R, Hougaku H, Metter EJ, Lakatta EG. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:1388–1395 doi:10.1016/j. jacc.2003.10.061 Facchini F, Hua N, Abbasi F. Insulin resistance as a predictor of age-related diseases. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2001; 86(8):3574–3578 Lilitkarntakul P, Dhaun N, Melville V et al. Risk factors for metabolic syndrome independently predict arterial stiffness and endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease and minimal comorbidity. Diabetes Care. 2012; 35(8):1774-80 doi: 10.2337/dc11-2345 Gardner JP, Li S, Srinivasan SR et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. Circulation. 2005; 111: 2171–2177 Бойцов СА, Стражеско ИД, Акашева ДУ, Дудинская ЕН, Кругликова АС, Ткачева ОН. Инсулинорезистентность: благо или зло? механизмы развития и связь с возраст-ассоциированными изменениями сосудов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. Т. 12 (4): 91-97 [Boytsov S. A., Strazhesko I. D., Akasheva D. U., Dudinskaya E. N., Kruglikova A. S., Tkacheva O. N. Insulin resistance: good or bad? Development mechanisms and the association with age-related vascular changes. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2013; vol 12(4): 91-97] Samani NJ, Boutby R, Butler R et al. Telomere shortening in atherosclerosis. Lancet. 2001; 358:472–473 Benetos A, Gardner JP, Zureik M et al. Short telomeres are associated with increased carotid atherosclerosis in hypertensive subjects. Hypertension. 2004; 43:182–185 Blackburn EH, Greider CW, Szostak JW. Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine. 2006;12:1133–1138 Daniali L, Benetos A, Susser E et al. Telomeres shorten at equivalent rates in somatic tissues of adults. Nat Commun. 2013; 4:1597 doi: 10.1038/ncomms2602. Aviv A. Telomeres and human aging: facts and fibs. Sci. Aging Knowledge Environ. 2004; 51:43 Murillo-Ortiz B, Albarr an-Tamayo F, Arenas-Aranda D et al. Telomere length and type 2 diabetes in males: a premature aging syndrome. Aging Male. 2012;15:54–58 doi: 10.3109/13685538.2011.593658 Mulder H. Is shortening of telomeres the missing link between aging and the Type 2 Diabetes epidemic? Aging. 2010; 2: 10-12 Jeanclos E, Krolewski A, Skurnick J et al. Shortened telomere length in white blood cells of patients with IDDM. Diabetes 1998;47:482–486 Hovatta I, de Mello VD, Kananen L et al. Leukocyte telomere length in the Finnish Diabetes Prevention Study. PLoS ONE. 2012;7(4):e34948 doi: 10.1371/journal. pone.0034948 Shah AS, Dolan LM, Kimball TR, Gao Z, Khoury PR, Daniels SR, Urbina EM. Influence of duration of diabetes, glycemic control, and traditional cardiovascular risk factors on early atherosclerotic vascular changes in adolescents and young adults with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3740-3745 doi: 10.1210/jc.2008-2039 Cawthon RM. Telomere measurement by quantitative PCR. Nucleic Acids Res. 2002; 30: e47 Sell DR, Monnier VM. Molecular basis of arterial stiffening: role of glycation - a mini-review. Gerontology. 2012; 58(3):227-37 doi: 10.1159/000334668 Sharpless NE, DePinho RA. How stem cells age and why this makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:703–713.

Информация об авторах


, к. м.н., в. н.с. отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва
e-mail: katharina. *****@***com

, д. м.н., профессор, руководитель отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, член-корреспондент РАН, директор Института диабета, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

, мл. н.с. отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, к. м.н., в. н.с. отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

Акашева Дарига Уайдинична, к. м.н., в. н.с. отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, ст. н.с. отдела первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, к. б.н., ст. н.с. отдела изучения биохимических маркеров риска хронических неинфекционных заболеваний, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, к. м.н., ст. н.с. отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

, д. м.н., профессор, руководитель отдела кардиологии и молекулярной генетики, директор ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3