Оптимизация ранней диагностики и лечения больных почечно-клеточным раком. Определение факторов прогноза (стр. 1 )

На правах рукописи

ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА

14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2014

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора -Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор                         

доктор медицинских наук                                         

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, 

заведующий отделением урологии

Научно-исследовательского института

клинической онкологии

ФГБНУ «Российский онкологический

научный центр им. »

доктор медицинских наук, профессор, 

главный научный сотрудник лаборатории

патологической физиологии

ФГБНУ «Научно-исследовательский

институт фармакологии и регенеративной

медицины им. »

Доктор медицинских наук, профессор 

кафедры хирургии ФПК и ППС

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный

Медицинский университет» Минздрава РФ

Ведущая организация ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. » Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург.

Защита состоится «___»___________2014 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при ФГБНУ «Томский научно-исследовательский институт онкологии»  (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Томский научно-исследовательский институт онкологии»

Автореферат разослан «___»___________2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор   

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет около 90% всех опухолей почек [The epidemiology…, 2011]. Ежегодно в мире диагностируется более 270 тыс. новых случаев ПКР и регистрируется более 116 тыс. случаев смерти, обусловленных данным заболеванием [GLOBOCAN, 2008]. В России ПКР составляет 3,7% всех неоплазий и входит в десятку ведущих локализаций в структуре онкологической заболеваемости. По динамике прироста заболеваемости за последние 10 лет ПКР занимает 2-е место, уступая лидирующие позиции только злокачественным новообразованиям (ЗНО) головного мозга и других отделов нервной системы. Наиболее выраженный рост показателей заболеваемости ПКР начинается с возрастного промежутка 45-49 лет и значимо снижается после периода 70-74 года [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014].

В 2012 г. в Красноярском крае интенсивный показатель (ИП) заболеваемости ПКР составил 13,93, стандартизированный показатель (СП) – 9,65 на 100 тыс. населения. Для сравнения в РФ ИП заболеваемости ПКР составил 13,70, СП - 8,99 на 100 тыс. населения, в Сибирском федеральном округе (СФО) – 15,45 и 10,63 на 100 тыс. населения соответственно. О низких показателях ранней диагностики и недостаточном объеме лечебно-диагностических мероприятий, проводимых в регионе при ПКР, свидетельствуют следующие данные. Показатель активного выявления ПКР в 2012 г. в Красноярском крае составил 7,5% (РФ – 11,1%, СФО – 9,8%), ранней диагностики (на I-II стадии заболевания) – 46,2% (РФ – 55,8%, СФО – 53,0%), индекс накопления контингентов – 6,4 (РФ – 6,7, СФО – 6,2). ИП смертности от ПКР в регионе составил 6,86, СП – 4,54 на 100 тыс. населения (в РФ ИП - 5,80, СП - 3,43 на 100 тыс. населения, в СФО – 6,59 и 4,30 на 100 тыс. населения соответственно) [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014].

На сегодняшний день помимо неблагополучной онкоэпидемиологической ситуации по ПКР в ряде регионов РФ существует и ряд важнейших проблем в лечении данных опухолей. Во-первых, ПКР является биологически агрессивной опухолью с высокой метастатической активностью: более 30% пациентов уже имеют метастазы на момент первичной постановки диагноза и еще у 30% больных с локализованным опухолями почек происходит генерализация заболевания после хирургического лечения [Epidemiologic…, 2008]. Во-вторых, отсутствуют стандарты лечения больных диссеминированными формами заболевания. На фоне высокой хирургической активности при ПКР в 2012 г. в крае - 93,7% (РФ – 89,3%, СФО – 85,0%), комбинированный метод лечения использовался всего в 6,3% случаев (РФ – 10,1%, СФО – 15,0%) [Состояние онкологической..., 2013; Злокачественные новообразования…, 2014]. На сегодняшний день известно, что возможности хирургического метода на этапе диссеминации опухолевого процесса крайне ограничены, а эффективность единственного, доступного для большинства больных ПКР метода системного лечения – неспецифической иммунотерапии цитокинами, колеблется от 6 до 25% [, 2013; Interferon-alfa…, 2002; Guidelines…, 2013]. В-третьих, нет единого мнения о необходимости и особенностях проведения динамического наблюдения за пациентами после получения ими лечения по поводу ПКР [Guidelines…, 2013].

Изучение функционирования иммунной системы при возникновении и развитии ЗНО представляет огромный интерес поскольку, несмотря на значительные успехи в изучении молекулярных и генетических аспектов онкогенеза, в настоящее время нет достаточно ясного представления о роли противоопухолевого иммунитета, о взаимоотношениях, которые складываются между иммунной системой хозяина и развивающимися опухолями [ и др., 2011; , 2011; Jung K. et al., 2013; и др., 2013]. В связи с этим, изучение иммунологических параметров при ПКР и определение возможности их использования для улучшения результатов лечения и прогнозирования исхода заболевания представляется актуальным направлением совершенствования онкологической помощи у данной категории больных.

Другим важным аспектом улучшения результатов лечения ЗНО является идентификация новых молекулярных маркеров для прогнозирования течения заболевания, а также оптимизации лечебно-диагностических подходов. С этой точки зрения представляются интересными данные о новых регуляторах биологического поведения опухолевых клеток, к которым, в том числе, относят внутриклеточный белок с преимущественной митохондриальной локализацией TSPO, белок-транслокатор. Известно участие TSPO в митохондриально-опосредованном апоптозе, клеточной пролиферации, стероидогенезе, внутриклеточном транспорте низкомолекулярных метаболитов, иммунном ответе и стресс-адаптации [Papadopoulos V. et al., 2006; Veenman L. et al., 2008]. На экспериментальных моделях показана возможность использования радиоизотопных лигандов TSPO для детекции опухолей и оценки эффективности экспериментальной противоопухолевой терапии in vivo при опухолях головного мозга и молочной железы в условиях позитронно-эмиссионной томографии [Alana M. et al., 2011; Buck J. R. et al., 2011; Awde A. R. et al., 2013]. В настоящее время установлено нарушение функционирования TSPO при многих злокачественных новообразованиях: опухоли головного мозга, кожи, молочной и предстательной железы, легкого, толстого кишечника, щитовидной железы, печени, надпочечника [Han Z. et al., 2003; Zeno S. et al., 2009; Klubo-Gwiezdzinska J. et al., 2012], однако отсутствуют данные об особенностях экспрессии данного белка при ПКР.

Таким образом, в Красноярском крае отмечается существенный прирост заболеваемости, низкие показатели ранней диагностики и высокая смертность от ПКР. За последние годы, несмотря на высокую хирургическую активность и использование довольно широкого арсенала современных иммунотерапевтических средств, значительных успехов в лечении ПКР добиться не удалось. Учитывая приведенные данные, разработка комплекса мероприятий, включающих оптимизацию организационных форм ранней диагностики заболевания, а также поиск новых иммунологических и молекулярных факторов прогноза, позволяющих персонифицировать системную терапию и индивидуализировать динамическое наблюдение у пациентов с ПКР, представляется актуальным направлением улучшения результатов лечения данной категории больных.

Цель исследования. Совершенствование организационных форм ранней диагностики и лечебной тактики у больных почечно-клеточным раком, а также идентификация иммунологических и молекулярных факторов прогноза исхода заболевания.

Задачи исследования:

Провести ретроспективный анализ заболеваемости ПКР населения Красноярского края и рассчитать среднесрочный прогноз показателей. Оценить медико-демографические и экономические потери населения Красноярского края вследствие смертности от ПКР. Разработать и внедрить программу повышения эффективности ранней диагностики ПКР на основании результатов анализа онкоэпидемиологических показателей и основных управляемых факторов риска. Провести анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения у больных диссеминированным ПКР, получавших адъювантную иммунотерапию в зависимости от клеточной чувствительности к интерферону-α2 in vitro. Изучить иммунологические параметры (показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови, клеточную чувствительность к интерферону-α2 in vitro) и оценить их прогностическую значимость в отношении исхода заболевания у больных ПКР. Изучить экспрессию TSPO, функционально связанных с ним белков (CYP450scc, PRAX-1, ACBD3) и маркера пролиферации Ki-67 в опухолевой и неизмененной почечной ткани и оценить прогностическую значимость изучаемых молекулярных показателей в отношении исхода заболевания у больных ПКР. Разработать на основании иммунологических и молекулярных факторов прогноза математическую модель выживаемости без прогрессирования у больных местнораспространенным ПКР.

Основные положения, выносимые на защиту: