Курсовая работа
ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОВ СИНТЕЗА ХРОМЕНОВ
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 3
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 5
1.1. Синтез хроменов конденсацией Кневенагеля 5 1.2. Взаимодействие о-МХ с СH-кислотами 8
1.3. Трехкомпонентные реакции между нафтолами, ароматическими альдегидами и СН-кислотами 11
1.4. Синтез 3-нитро-2H-хроменов 13
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 14
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Реактивы и оборудование
3.2 Синтез соединений
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
ВВЕДЕНИЕ
Важнейшим направлением органической химии является синтез гетероциклических соединений, среди которых можно отметить хромены [1]. Известно, что некоторые природные и синтетические производные хроменов обладают ценными биологическими свойствами: цитоксическими, противораковыми (1,2) [2], жаропонижающими, обезболивающими и противовоспалительными (3,4,5) [3,4].
Исследование свойств и синтетического потенциала соединений данного класса активно развиваются в последнее десятилетие, что, прежде всего, связано со специфичностью строения, высокой реакционной способностью и их ключевой ролью во многих химических и биохимических процессах. Являясь мощными электрофилами, хромены могут необратимо алкилировать многие нуклеофилы, включая углеводы, нуклеофильные центры ферментов и ДНК [5].
Интересно отметить, что среди производных кумаринов как природного, так и синтетического происхождения, известны многочисленные примеры биологически активных соединений, используемых в качестве люминесцентных маркеров, красителей, зооцидов [6].
Таким образом, разработка методов синтеза соединений данного ряда является актуальным и перспективным направлением исследований.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Значительный интерес к синтезу хроменов вызван, в первую очередь, разнообразием их фармакологических свойств, а так же специфичностью строения, с одной стороны хромены являются пуш-пыльными олефинами, а с другой представляют из себя акцепторы Михаэля, что позволяет использовать их в тонком органическом синтезе для построения различных гетероциклических систем.
1.1. Синтез хроменов конденсацией Кневенагеля
Синтез кумаринового фрагмента конденсацией по Кневенагелю, заключающийся во взаимодействии салициловых альдегидов или их производных с активными метиленовыми компонентами, является наиболее универсальным способом синтеза хроменов с различными гетеро - циклическими заместителями в любом положении системы кумарина.
В промышленности кумарин (6) получают по реакции Перкина из салицилового альдегида и уксусного ангидрида, недостатком данного метода синтеза являются низкие выходы и невозможность получения 4 замещенных кумаринов [7] . 
6
Подобный подход к синтезу кумаринов удалось существенно расширить и осуществить в значительно более мягких условиях при использовании дополнительно активированных эфиров карбоновых кислот. Так, использование малонового эфира (или самой малоновой кислоты), малононитрила или замещённых ацетонитрилов на стадии конденсации Кнёвенагеля позволяет получать таким методом эфиры 3-кумаринкарбоновых кислот (8), 3-циано (7), 3-алкил - или 3-арилкумарины. Эфиры кумарин-3-карбоновых кислот можно затем превратить в незамещённые по гетероциклическому фрагменту производные кумарина в результате гидролиза и декарбоксилирования [8].
7 8
выход 90% выход 81%
При проведении конденсации 4-гидроксибензальдегида с имидазолилацето-нитрилами в кипящем хлороформе в присутствии ZnCl2 выделены промежуточные арилиденацетонитрилы, которые замыкались в кумарины дополнительным нагреванием с ZnCl2 [16].
Het = бензимидазол-2-ил,
5-бензоилбензимидазол-2-ил
В результате конденсации гетарилацетонитрилов или сложных эфиров с производными салициловых альдегидов – основаниями Шиффа – в этаноле в присутствии пиперидина с выходом 40–90% получены 3-гетарилкумарины [17].
Конденсацией гетарилзамещенных о-гидроксиацетофенонов по Кляйзену получены 4-гидрокси-3-(2-фурил)кумарины (11) 
Эфиры орто-гидрокси-транс-коричных кислот используются в синтезе кумаринов; при этом одновременно вводится арильный или алкенильный заместитель в положение 4 в результате реакции Хека [8].
выход 71%
1.2. Взаимодействие о-МХ с СH-кислотами
Взаимодействие о-МХ активными СН-компонентами – эффективный подход к серии замещенных кумаринов. Необходимые для подобного превращения о-МХ должны содержать достаточно хорошую уходящую группу при экзоциклическом атоме углерода.
В реакцию могут быть введены циклические и ациклические 1,3-дикетоны, в - кетоэфиры, малоновый и нитроуксусный эфиры, а также 2,2,2-трифторэтилкетоны. Так, например, обработка продукта (13) 2.5 экв. димедона в ДМФА при комнатной температуре в присутствии TBAF приводит с выходом 86% к антагонисту нейропептидного рецептора Y Y5 (14) [9].
При нагревании в вакууме 1-этилтиометил-2-нафтола с избытком малонового эфира выделен бензокумарин (19) спироциклической структуры [10].
Еноляты сложных эфиров и анионы кетениминов также дают кумарины (20) в результате формального [4+2]-циклоприсоединения к о-МХ [11].
Основания Манниха, производные 2-нафтола, также можно вводить в реакции с различными СН-кислотами [12].
21a: X=CO2C2H5, R= C2H5 (78%)
21b: X=CO2Bn, R=Bn (62%)
Вместо диметиламина в качестве уходящей группы может выступать молекула бензотриазола [13].
Реакция основания Манниха с малоновым эфиром была распространена и на некоторые другие в-дикарбонильные соединения [14,15].
1.3. Трехкомпонентные реакции между нафтолами, ароматическими альдегидами и СН-кислотами
Хромены могут быть получены путём конденсации 2-нафтола с ароматическими альдегидами и различными СН - кислотами. Хотя подобного типа превращения принципиально ничем не отличаются от двухкомпонентных вариантов, рассмотренных ранее, тем не менее они выделены в отдельный раздел в связи с их многочисленностью и синтетической ценностью в построении нафтконденсированных гетероциклов. В литературе описаны конденсации с участием 2-гидрокси - 1,4-нафтохинона [18], замещенных 6-аминоурацила [19], димедона, 4-гидроксикумарина и некоторых других. Согласно заверениям авторов, большинство подобного рода превращений протекает селективно и достигает выхода продуктов реакции порядка 90% и более.
Взаимодействие 2-нафтола, ароматических альдегидов и кислоты Мельдрума в присутствии CeCl3 или фторида тетрабутиламмония приводит к бензо[f]хромен - 10-ону (29) [20].
Отдельно стоит выделить 3-нитро-2H-хромены, которые интенсивно изучаются в последние годы, благодаря своей синтетической доступности и высокой реакционной способности. Заслуживает внимание и тот факт, что нитропроизводные хроменов широко распространены в растительном мире и зарекомендовали себя в качестве пестицидов и перспективных медицинских препаратов.
Получают 3-нитро-2H-хромены взаимодействием салициловых альдегидов с сопряжёнными нитроалкенами в присутствии основания. Процесс представляет собой тандем нуклеофильного присоединения соответствующего фенолят-аниона к молекуле нитроалкена, ведущего к интермедиату А, и последующей внутримолекулярной конденсации Генри, приводящей к образованию 4-гидрокси-3-нитрохромана (30). Далее соединение (30) легко дегидратируется с получением целевого продукта (31) [21].
R1=H, R2= Br; (выход 45%)
R1=MeO, R2=H; (выход 54%)
Нафтопирановое производное (32) было синтезировано с хорошим выходом из соответствующего нафтоальдегида и нитроэтилена, получаемого in situ из 2-нитроэтанола в присутствии гидрохлорида дибутиламина [21].
выход 65%
Анализ литературы показывает, что в настоящее время существует большое число экспериментальных методов синтеза хроменов и их производных, которые отличаются исходными реагентами, условиями проведения синтеза, катализаторами, и т. д.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Pratap R., Ram V. Y. Natural and synthetic chromenes, fused chromenes, and versatility of dihydrobenzo[h]chromenes in organic synthesis. // Chem. Rev. – 2014. V.114. №20. – P. 10476-10526.
2. Po-Jung Jimmy Huang., T. Stanley Cameron., Amitabh Jha. Novel synthesis of 2,2-dialkylamino-2,3-dihydro-1H-naphtho[2,1-b]pyrans. // Tetrahedron Lett. – 2009. №50. – P. 51-54.
3. Bruno O., Brullo C., Ranise A., Schenone S., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Tognolini M., Impicciatore M. Synthesis and pharmacological evalution of 2,5-cycloamino-5H-[1]benzopyrano [4,3-d]pyrimidines endowed with in vitro antiplatelet activity. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2001. №11. – P. 1397-1400.
4. Bruno O., Schenone S., Ranise A., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Bertoni S., Tognolini M., Impicciatore M. New polycyclic pyrimidine derivatives with antiplatelet in vitro activity: synthesis and pharmacological screening. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2001. №9. – P. 629-636.
5. Q. Li, T. Dong, X. Liu, X. Zhang, X. Yang, X. Lei. Ortho-quinone methide finds its application in bioorthogonal ligation. // Curr. Org. Chem., 2014, 18, 86–92.
6. W. Verboom, H. J. T. Bos. Photoisomerism of a б-aryl-г-oxo-б, в-unsaturated carboxamide. Ring enlargement to a cycloheptatriene derivative. // Tetrahedron Lett., 1978, 19, 1229–1230.
7. Интернет ресурс:- https://ru. wikipedia. org/wiki/
8. Интернет ресурс:- http://www. dyda. ru/article/260.html
9. E. Yoshioka, S. Kohtani, H. Miyabe. A multicomponent coupling reaction induced by insertion of arynes into the C=O bond of formamide. // Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 6638–6642.
10. F. Poppelsdorf, S. J. Holt. Reactions of thiols and sulphides. Part II. Some reactions of sulphur analogues of Mannich bases. // J. Chem. Soc., 1954, 4094–4101.
11. H. Yoshida, Y. Ito, J. Ohshita. Three-component coupling using arynes and DMF: straightforward access to coumarins via ortho-quinone methides. // mun., 2011, 47, 8512–8514.
12. F. Bergel, A. Cohen, F. R. Atherton, B. Heath-Brown, E. G. Hughes. Benz-quinoline compounds and process for the manufacture thereof. // Pat. US, 2693470, 1954.
13. A. R. Katritzky, Z. Zhang, X. Lan, H. Lang. o-(б-Benzotriazolylalkyl)phenols: novel precursors for the preparation of ortho-substituted phenols via intermediate o-quinone methides. // J. Org. Chem., 1994, 59, 1900–1903.
14 H. Hellmann, J. L. W. Pohlmann. C-Alkylierungen mit б-dimethylaminomethyl-в - naphthol, III. Kondensationen mit methylenaktiven estern. // Liebigs Ann. Chem., 1961, 642, 40–48.
15. H. Hellmann, J. L. W. Pohlmann. C-Alkylierungen mit б-dimethylaminomethyl-в - naphthol, IV. Kondensationen mit substituierten methylenaktiven estern. // Liebigs Ann. Chem., 1961, 643, 38–42.
16. X.-M. Wen, H.-Y. Wang, S.-L. Li. Aqueous [bmim][BF4] as green solvent in microwaveassisted organic reactions: clean synthesis of 1H-benzo[f]chromene derivative. // J. Chem. Res., 2006, 776–778
17. E. Ziegler, K. Mayr. Synthesen von heterocyclen, 29. Mitt.: Ьber benzpyrano-(2’,3’:4,3)- cumarine. // Monatsh. Chem., 1961, 92, 246–253.
18. Liu, D. Xu, J. Gao, S. Zhou. p-Toluenesulfonic acid catalyzed synthesis of 14-aryl - 14H-dibenzo[a, i]xanthene-8,13-diones. // Chem. Sci. Trans., 2014, 3, 455–459.
19. G. C. Nandi, S. Samai, M. S. Singh. First InCl3-catalyzed, three-component coupling of aldehydes, в-naphthol, and 6-amino-1,3-dimethyluracil to functionalized naphthopyranopyrimidines. // Synlett, 2010, 1133–1137.
20. M. Kidwai, A. Jahan, N. K. Mishra. A novel method for the synthesis of 420 tetrahydrobenzo[a]-xanthen-11-one derivatives using cerium(III) chloride as a highly efficient catalyst. // C. R. Chimie, 2012, 15, 324–330.
