Оптимизация промышленных методов получения 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола и 5-амино-3-метилтио-1,2,4-триазола (стр. 4 )

5-амино-3-метилтио-1,2,4-триазол. Гидроксид калия (4.82 кг, 86 моль) растворяют в 15.5 л смеси вода-этанол (1:1), суспендируют в полученном растворе 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазол (10 кг, 86 моль) и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч. Далее реакционную массу нагревают до 40 оС и в течение часа постепенно добавляют при перемешивании диметилсульфат (5.42 кг, 43 моль). После добавления метилирующего агента реакционную массу перемешивают при той же температуре еще в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, осадок промывают ацетонитрилом в объеме 5 л. Выход 6.71 кг (51.6 моль, 60%).

Выводы

Изучены основные факторы, влияющие на эффективность промышленного получения 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола и 5-амино-3-метилтио-1,2,4-триазола. В частности:

Произведен выбор наиболее приемлемых для промышленного применения методов синтеза 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола (конденсация карбоната аминогуанидина с роданидом аммония с последующей гетероциклизацией) и 5-амино-3-метилтио-1,2,4-триазола (алки-лирование 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола диметилсульфатом).
Выполнено масштабирование синтеза 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола до промышлен-ных количеств продукта, а также изучено влияние ряда факторов на эффективность процедуры (реагенты, используемые в ходе синтеза; температурные режимы; методы очистки). На основании проведенных исследований предложена усовершенствованная методика получения данного соединения, включающая проведение первой химической стадии при кипячении в водной среде с последующей нейтрализацией серной кислотой и проведение второй химической стадии в щелочной среде при кипячении с последующей очисткой целевого полупродукта двукратным переосаждением. Показано, что данная методика позволяет получить 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазол требуемой чистоты в промышленных количествах.
Разработан не описанный ранее в литературе метод алкилирования диметилсульфатом как более дешевым реагентом 5-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола с получением 5-амино-3-ме-тилтио-1,2,4-триазола приемлемого качества. Методика включает проведение реакции при температуре 40 оС в смеси вода-этанол (1:1) в присутствии гидроксида калия. Процедура предусматривает крайне легкое выделение продукта из реакционной массы. Показано преимущество использования диметилсульфата с точки зрения качества продукта по сравнению с йодистым метилом, что предлагалось в ранее опубликованных методиках.

Литература

A. Dermaj, N. Hajjaji, S. Joiret, K. Rahmouni, A. Srhiri, H. Takenouti, V. Viver. Electrochemical and spectroscopic evidences of corrosion inhibition of bronze by a triazole derivative. Electrochimica Acta.  2007. Vol.52. P.4654-4662. Li W., He Q., C. Peo, B. Hou. Experimental and theoretical investigation of the adsorption behaviour of new triazole derivatives as inhibitors for mild steel corrosion in acid media. Electrochimica Acta. 2007. Vol.52. P.6386-6394. M. L. Zheludkevich, K. A. Yasakau, S. K. Poznyak, M. G.S. Ferreira. Triazole and thiazole derivatives as corrosion inhibitors for AA2024 aluminium alloy. Corrosion Science. 2005. Vol.47. P.3368-3383. K. Cao, X. Yang. Fungicides of 1,2,4-triazole compands. Speciality Petrochemicals. 2007. Vol.24. No.6. P.82-86. K. Liu, W. Shi, P. Cheng. The coordination chemistry of Zn(II), Cd(II) and Hg(II) complexes with 1,2,4-triazole derivatives. Dalton Transaction. 2011. Vol.40. No.4. P.8475-8490. O. Roubeau, E. Natividad, B. Agricole, S. Ravaine. Formation, Structure, and Morphology of Triazole-Based Langmuir-Blodgett Films. Langmuir. 2007. Vol.23. No.6. P.3110-3117. V. Mickeviиius, V. Intaite, A. Voskiene, K. Kantminiene, M. Stasevych, O. Komarovska-Porokhnyavets, V. Novikov. Synthesis and biological activity of mono - and disubstituted 1,2,4-triazole derivatives. Heterocycles. 2010. Vol.81. No.3. P.649-658. S. Maddila, S. B. Jonnalagadda. New class of triazole derivatives and their antimicrobial activity. Letters in Drug Design and Discovery. 2012. Vol.9. No.7. P.687-693. , , Чарушин [5,1-c]-1,2,4-триазины – новый класс противовирусных соединений. Изв. АН, cер. химическая. 2008. №5. C.967-995. , , Cиняшин О. Г., , 6-(2’-амино-2’-карбоксиэтилтио)-2-метилтио-4-пивалоилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазин-7(4H)-он. Патент РФ № 000  (10.07.2012 г.).  , , Бориcевич С. В., , Максимов средство, обладающее противовирусным действием и содержащее 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]-пиримидин-7-он. Патент РФ № 000 (21.05.2009 г.). , , Киселев соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью. Патент РФ № 000 (10.03.2007 г.). I. Karpenko, S. Deev, O. Kiselev, V. Charushin, V. Rusinov, E. Ulomsky, E. Deeva, D. Yanvarev, A. Ivanov, O. Smirnova, S. Kochetkov, O. Chupakhin, M. Kukhanova. Antiviral Properties, Metabolism and Pharmacokinetics of a Novel Azolo-1,2,4-Triazine-Derived Inhibitor of Influenza A and B. Virus Replication. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2010. Vol.54. No.5. P.2017-2022. , , Чупахин эффективность нового отечественного препарата Триазавирин в отношении возбудителя гриппа А (H5N1). Антибиотики и химиотерапия. 2011. Т.56. №1-2. C.10-13. , , Чарушин противовирусной активности Триазавирина в отношении возбудителя гриппа А (Н5N1) в культуре клеток. Антибиотики и химиотерапия. 2007. Т.52. №11-12. С.18-20. , , Чупахин профилактической эффективности Триазавирина в отношении возбудителя гриппа А (H5N1). Антибиотики и химиотерапия. 2010. Т.55. №9-10. C.25-28. R. M. Shaker. The chemistry of mercapto - and thione-substituted 1,2,4-triazoles and their utility in heterocyclic synthesis. Arkivoc. 2006. P.59-112. R. M. Shaker, A. A. Aly. Recent Trends in the Chemistry of 4-Amino-1,2,4-triazole-3-thiones. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2006. P.2577-2613. J. A. Montgomery. Triazoles 1,2,4. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1981. Vol.37. 791p. Патент DE1960981A1. Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. Sectio AA: Chemia. 1982. Vol.35. P.49-62. V. V. Tolstikov, A. S. Brykov, M. S. Pevzner, I. V. Tselinskii, A. A. Astrat'ev. Synthesis of Nitrogen-containing Heterocycles under Conditions of Microwave Heating. Russian Journal of Applied Chemistry. 1998. Vol.71. P.177-179. , Исмагилова получения 3-амино-5-метилмеркапто-1,2,4-триазола. Описание изобретения к авт. свид. № 000, заявл. 30.06.1981 г., опубл. 07.03.1983 г., Бюл. №9. Патент Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 06041096, 15 Feb 1994, Heisei. Патент Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 08165273, 25 Jun 1996, Heisei. L. E.A. Godfrey, F. Kurzer. Heterocyclic compounds from urea derivatives. Part I. A new synthesis of 3-amino-5-mercapto(and - hydroxy)-1,2,4-triazoles. J. Chem. Soc. 1960. Р.3437-3444. Патент Jpn. Kokai Tokkyo Koho 05247004, 24 Sep 1993, Heisei. , , Арсеньев противовирусного препарата «Триазавирин», меченного изотопами 2H и 15N. Изв. АН, сер. Химическая. 2011. С.714-717. F. Kurzer, J. L. Secker. Addition-cyclisations of ethoxycarbonyl isothiocyanate with hydrazine derivatives as a source of thiadiazoles and triazoles. J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol.26. P.355-360. W. Chen, F. Xiang, J. Fu, Q. F. Zeng, H. L. Zhu. Synthesis and Antifungal Evaluation of 1,2,4-Triazolo[1,5-б]pyrimidine Bearing 1,2,4-Triazole Heterocycle Derivatives. Asian journal of Chemistry. 2011. Vol.23. P.602-608. F. Arndt, E. Milde. Ringecrhliiaee an Bohwefelhaltigen Dicrarbonhydrasiden. I: Dithio-mazol und Iminothiourazol. Chem. Ber. 1921. Vol.54. P.2089-2110. L. K. Marble, W. E. Puckett, W. Russel Summers. Reaction of metallo S-alkyl N-cyanodithioiminocarbonates and alkyl N-cyanocarbamates with hydrazine. A novel preparation of 5-amino-3-marcapto-1,2,4-triazole. J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol.35. P.827-833. R. Fцldйnyi. New Pyrimidine Derivatives of Cyanimidodithiocarbonates. Monatshefte fьr Chemie. 1996. Vol.127. P.725-731. Патент PCT Int. Appl., 9426724, 24 Nov 1994. R. Clarkson, J. K. Landquist. 2-Alkoxy-5-amino - and -5-arenesulphonamido-1,3,4-thiadiazoles and related compounds. J. Chem. Soc. 1967. P.2700-2704. Shanxi Daxue Xuebao, Ziran Kexueban. 2004. Vol.27. No.4. P.372-376. B. T. Heitke, C. G. McCarty. Syntheses of C-amino - and C-azido-1,2,4-triazoles. J. Org. Chem. 1974. Vol.39. P.1522-1526. етероциклические соединения. Пер. с англ. под ред. . М.: Мир. 1965. 499с. . Свойства органических соединений. Справочник. Л.: Химия. 1984. 520с.