Интервью Кевина Фленегана с доктором Гаттриджем, профессором молекулярной иммунологии, неврологии и медицинской генетики.
- Я знаю, что вы много лет работаете над NF - kappaB. Расскажите, чем так важен этот белок при развитии мышечных заболеваний.
- NF - kappaB это большая группа белков. NF – это нуклеарный фактор, белок, чьи функции связанны с ядром, с ДНК, это белок, который регулирует экспрессию. В - потому что он впервые обнаружен в В лимфоцитах. Первый из этих белков был открыт в 1986 году. Сегодня мы знаем, что он играет важную регулирующую роль в иммунной системе.
- И что он регулирует?
- Его формальное название – фактор транскрибции, он включает определенные гены. Многие гены вовлечены в регуляцию иммунных механизмов, как в клетках самой иммунной системы, так и в клетках других тканей.
- Что касается мышц, какие функции он выполняет в мышцах?
- Мы были очень заинтересованы, какие функции он выполняет в мышцах при различных условиях. Мы работали с мышечной тканью при миодистрофии Дюшена, так как эта форма миодистрофии сопровождается развитием воспаления мышечной ткани и, соответственно, активацией клеток иммунной системы. Поскольку NF - kappaB – регуляторный белок иммунной системы, мы считаем, что он играет большую роль в развитии данного заболевания. Клетки иммунной системы, называемыме макрофагами, непосредственно участвуют в разрушении поврежденных мышечных волокон. Но мы знаем, что NF - kappaB есть в этих клетках и играет важную роль в развитии воспаления в мышцах.
- Таким образом, какую роль играет NF - kappaB при миодистрофии Дюшена?
- Мы видим, что макрофаги обуславливают воспаление разрушение мышц. NF - kappaB имеется в макрофагах. И мы знаем, что NF - kappaB играет роль фактора экспрессии в этих клетках, усиливая воспаление. При миодистрофии Дюшена повреждаются в основном скелетные мышцы, и мы полагаем, что мышечные волокна также содержат NF - kappaB. Что же он делает в мышечных клетках? Мы полагаем, что он блокирует регенерацию предшественников мышечных волокон. Эта существенная проблема для пациентов с миодистрофией Дюшена. Вместе с воспалительным компонентом это вызывает еще большее повреждение мышц. Мы думаем, что этот белок контролирует возможность стволовых мышечных клеток к регенерации. Я думаю, что вам известно, что специфическая черта мышц - это то, что они могут восстанавливаться после повреждения. Цикл регенерации и дегенерации незначительно выражен в здоровых мышцах, но у лиц с миодистрофией Дюшена эти изменения выражены значительно. Да, это тот аспект, о котором мы ведем речь. При других мышечных заболеваниях больше выражены процессы фиброзирования. Мы думаем, что NF - kappaB может принимать участие и в них, но пока нет подтверждающих данных.
- Так как же изменяется уровень NF - kappaB у мальчиков с миодистрофией Дюшена.?
- Первые работы посвященные этому вопросу, опубликованные ранее, показали повышение NF - kappaB у пациентов с миодистрофией Дюшена. Мы в наших работах в детском госпитале обнаружили повышение уровней NF - kappaB в корреляции с нарушением функции мышц. Мы считаем, что эти данные соответствуют уровню воспаления в мышцах.
- Многие пациенты с миодистрофией Дюшена получают кортикостероиды. Это как-то влияет на уровень NF - kappaB?
- Верно. При многих болезнях, которые лечатся только кортикостероидами, отмечено снижение уровней NF - kappaB. Исходя из этих данных можно справедливо полагать, что кортикостероиды снижают уровень NF - kappaB. Но при ежедневном дозировании кортикостероидов этого не отмечалось. Но еще раз повторю, что это возможно. До сих пор остается догадкой как работают кортикостероиды, как они уменьшают воспаление. И вполне возможно, что один из механизмов действия стероидов - блокада NF - kappaB или его регуляция.
- Вы занимаетесь достаточно интересной работой по изучению NF - kappaB. Я знаю, что вы вместе с коллегами разработали белок, который блокирует NF - kappaB. Расскажите нам об этом.
- Конечно. Этот пептид мы изучаем в наших работах. Разработанный пептид является ингибитором, он блокирует комплекс, необходимый для активации NF - kappaB и проникновения его в ядро. Этот пептид опробован на животных моделях болезней, для которых характерно повышение активации NF - kappaB. Мы исследовали действие этого белка на mdx мышах, модели миодистрофии Дюшена. Мы видели состояние мышц после лечения. Мы обнаружили более низкий уровень воспаления в мышцах, мы защитили мышцы от дополнительного повреждения, поскольку был заблокирован NF - kappaB. Мы также видели, что спутниковые клетки были способны к эффективной регенерации. И это было великолепно, поскольку возможность к регенерации обеспечивает продукцию большего числа мышечных волокон, а это уменьшит процессы дегенерации. Я хотел бы рассказать как выглядят мышцы после лечения.
- Но до этого давайте еще раз поговорим о вашем белке. Это подход достаточно новый. Существует же генная и молекулярная терапия.
- Он не восстанавливает дистрофин. Он не устраняет причину болезни. Этот протеин может лишь улучшить условия для регенерации мышц.
- Этот пептид назван NBD, вы исследовали его в своей последней работе. О чем она?
- Эта работа посвящена лечению Миодистрофии Дюшена. Мы видели улучшение. Мы исследовали мышцы под микроскопом и они выглядели лучше. Хорошо, что мы получили такой эффект. Но это не значит, что у пациентов будут улучшения, если их мышцы будут выглядеть лучше., это также не означает улучшение функции мышц. Под улучшением функции мы понимаем улучшение функции жизненно важных мышц, таких как диафрагма и сердце. Мы провели в прошлом году 2 исследования. Первое состояло в изучении дыхательных мышц mdx мышей до и после лечения. И второе - изучение сердечной мышцы. Мы получили хорошие результаты. Мы обнаружили улучшения в сердечной мышце и в диафрагме. Но все таки важно знать, что это фармакологический подход, и можно не увидеть таких же улучшений у других животных. Это замечательно, что это работает. И основная цель доведение препарата до клинических испытаний, но необходимо получить значительные улучшения и в сердце и в диафрагме и, вот тогда это будет по настоящему великолепно.
- И какой следующий шаг этой потенциальной терапии?
- Мы знаем, что мыши это далеко не люди. И мы хотим попробовать наше лечение на более крупных животных, например собаках. И мы надеемся увидеть улучшение и у них, ведь это достаточно важно поскольку дает возможность использовать такой тип терапии у людей, что и будет следующим шагом. Многие препараты, опробованные у мышей, не доходят до испытаний на людях. И второе, это то как мы будем развивать наш препарат до проведения клинических испытаний. Препарату предстоит пройти еще множество модификаций, прежде чем дойти до преклинических и клинических испытаний. У мышей мы не видели токсичности применяемых доз препарата. Мы можем с уверенностью сказать, что в следующем году мы будем продолжать наши исследования.
- Это значительно, но будет ли препарат работать у людей?
- Мы надеемся на это. И будем исследовать препарат, как лечение миодистрофии Дюшена, в следующем году.
- Это хорошая новость. Спасибо за ваш рассказ.
