Публикация доступна для обсуждения в рамках функционирования постоянно
действующей интернет-конференции “Бутлеровские чтения”. http:///readings/
Поступила в редакцию 01 октября 2014 г. УДК 615.015.
Новые N-гидроксибензоил производные таурина
© Брель* Анатолий Кузьмич, ,
Лисина+ Светлана Викторовна,
и
Кафедра химии. ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ». Пл. Павших Борцов, 1. Волгоград – 131. Россия.
Тел.: (8442) 38-43-13. E-mail: *****@***com
________________________________________________
*Ведущий направление; + Поддерживающий переписку
Ключевые слова: амиды гидроксибензойных кислот, таурин (2-аминоэтансульфокислота), биологическая активность, острая токсичность.
Аннотация
Получены амиды гидроксибензойных кислот путем N-ацилирования 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурин) гидроксибензоилхлоридами. Структура полученных соединений подтверждена дан-ными ЯМР 1Н спектроскопии. Проведен расчет биологической активности и острой токсичности синтезированных соединений с использованием программы PASS (Predictor of Activity Spectra for Substance).
Введение
Основной стратегией в синтезе новых лекарственных препаратов является модификация и использование молекулярных фрагментов, которые способны взаимодействовать более чем с одним рецептором, а, следовательно, проявлять комплекс фармакологических свойств. Одним из таких фрагментов может являться остаток гидроксибензойной кислоты.
Производные гидроксибензойных кислот демонстрируют различные виды фармаколо-гической активности: жаропонижающую, антиагрегантную, седативную, противосудорож-ную, антибактериальную и обезболивающие активности [1-5]. Другой фрагмент – таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) – является основным осморегулятором клетки, мембранным протектором, проявляет свойства антиоксиданта и детоксикатора, участвует в обмене жиров и жирорастворимых витаминов, оказывает влияние на воспалительные процессы. Существуют данные о терапевтических эффектах таурина при лечении эпилепсии, тканевой ишемии, ожирения, сахарного диабета второго типа, сердечнососудистых заболеваний. Было выявлено, что таурин связывает липидные гидроперекиси, которые нарушают целостность эндотелиаль-ного эпителия, и, следовательно, может предотвращать апоптоз клеток, а также развитие эндотелиальной дисфункции. Таурин входит в состав таурохолевых желчных кислот и принимает активное участие в выведении холестерина. Прием таурина больными сахарным диабетом, приводит к снижению гиперреактивности тромбоцитов [6]. Следовательно, синтез производных таурина с гидроксибензойными кислотами является перспективным направле-нием для получения потенциальных лекарственных препаратов.
Для получения амидов, часто используется ацилирование аммиака, первичных или вторичных аминов с образованием связи между ацильной и аминогруппой. На химическую активность ацилирующего агента влияет величина частичного положительного заряда д+ на атоме углерода вступающего во взаимодействие с атомом азота. Чем выше величина частич-ного положительного заряда на атоме углерода, тем легче протекает взаимодействие с нуклео-филом. Реакции взаимодействия аминов с галогенангидридами кислот являются необрати-мыми, поэтому соотношение реагентов берется близким к теоретическому. Амиды оксибен-зойных кислот получали взаимодействием хлорангидридов гидроксибензойных кислот с таурином. Согласно литературным данным большинство амидов оксибензойных кислот получают через защиту фенольного гидроксила, что приводит к усложнению методики. В целях упрощения данной схемы была использована реакция Шоттен-Баумана [7].
Результаты и их обсуждение
Амиды оксибензойных кислот были получены взаимодействием хлорангидридов гидро-ксибензойных кислот с таурином (схема 1) в водно-щелочной среде, в качестве агента, связывающего выделяющийся хлороводород, использовался гидроксид натрия (табл. 1). В дальнейшем некоторые амиды гидроксибензойных кислот были проацетилированы по фе-нольному гидроксилу (схема 2).
Схема 1. Синтез амидов гидроксибензойных кислот с таурином
Схема 2. Синтез ацетилированных амидов гидроксибензойных кислот с таурином
Табл. 1. Синтезированные амиды оксибензойных кислот с таурином
Соединение | Формула | Т. пл. оС | *Rf | Выход, % |
I |
| 158-160 | 0.664 | 33.5 |
II |
| 199-201 | 0.636 | 33.8 |
III |
| 204-206 | 0.753 | 34.2 |
IV |
| 214-216 | 0.665 | 35.2 |
V |
| 207-209 | 0.736 | 41.7 |
* Система: н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1
Структура полученных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н спектроскопии (табл. 2).
Экспериментальные ЯМР 1Н спектры синтезированных N-гидроксибензоил производ-ных таурина совпадают с расчетными. Для интерпретации ЯМР 1Н спектров N-гидрокси-бензоил производных таурина использовали лицензионный программный продукт фирмы Advanced Chemistry Development Inc. (Торонто, Онтарио, Канада) под коммерческим назва-нием ACDLabs v. 11.
Табл. 2. Спектральные характеристики N-гидроксибензоил производных таурина
Соединение | Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), J (Гц) |
I | 6.881-7.782 (4Н, м, ароматические Н), 8.026-8.053 (1Н, м, –NH–), 10.700 (1Н, с, Рh–ОН и –SO2–OH ), 2.772-3.603 (4 Н, –С2Н4–) |
II | 6.951-7.338 (4Н, м, ароматические Н), 7.500-7.839 (1Н, м, –NH–), 9.812 (1Н, с, Рh–ОН и –SO2–OH ), 2.679-3.026 (4 Н, м, –С2Н4–) |
III | 6.756-7.747 (4Н, м, ароматические Н), 7.959-8.231 (1Н, м, –NH–), 10.185 (1Н, с, Рh–ОН и –SO2–OH ), 2.225-3.345 (4 Н, м, –С2Н4–) |
IV | 6.414-7.588 (4Н, м, ароматические Н), 8.369-8.922 (1Н, м, –NH–), 9.879 (1Н, с, –SO2–OH ), 2.746-3.013 (4 Н, м, –С2Н4–), 2.239 (3Н, с –СН3) |
V | 6.500-7.804 (4Н, м, ароматические Н), 8.0-69 8.662 (1Н, м, –NH–), 10.326 (1Н, с, –SO2–OH ), 3.102-3.866 (4 Н, м, –С2Н4–), 2.503 (3Н, с –СН3) |
Биологическая активность. На стадии планирования фармакологических исследова-ний синтезированных соединений проведен расчет прогнозируемой биологической актив-ности с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances – прогноз спектров биологической активности органических соединений) [8].
Для оценки возможности применения системы PASS при определении прогнозируемой биологической активности новых N-гидроксибензоил тауринов проведены расчеты фармако-логической активности синтезированных и исследованных ранее N-гидроксибензоил произ-водных аминокислот [2, 9].
Прогноз показал хорошую сходимость расчетных данных с результатами скрининга, что говорит о достаточной надежности программы PASS и возможности ее использования для прогноза биологической активности соединений.
Табл. 3. Расчетная биологическая активность и острая
токсичность N-гидроксибензоил производных таурина
Соединение | Вид активности | LD50 (мг/кг) |
I | противолучевую, мукомембранпротективная, цитопротективная | 439.6 |
II | противолучевую, мукомембранпротективная, цитопротективная | 800.1 |
III | противолучевую, мукомембранпротективная, цитопротективная, анксиолитическую | 803.4 |
IV | противолучевую, мукомембранпротективная, антогонист холестерина | 523.7 |
V | противолучевую, мукомембранпротективная, цитопротективная, анксиолитическую, антогонист холестерина | 291.4 |
Расчетные данные показывают, что полученные соединения могут проявлять противолу-чевую, цитопротективную, анксиолитическую активности. Синтезированные амиды относятся к умеренно токсичным веществам (табл. 3).
Экспериментальная часть
Хлорангидриды гидроксибензойных кислот были получены по методике, которая была нами использована в предыдущих работах [1, 2, 9].
2-Салицилоиламинэтансульфоновая кислота (I). В 3-горлый реактор, снабженный мешалкой, помещают раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (5.00 г 2-аминоэтансульфоновой кислоты, 25.00 мл воды) и приливают 6 н. раствор гидроксида натрия. По каплям, в раствор глицина прикапывают хлорангидрид салициловой кислоты в течение 1.5 ч при охлаждении. Затем реакционную смесь перемешивают еще 1.5 ч (при охлаждении), контролируя рН среды (рН > 7). Полученную смесь выли-вают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до рН = 5, выпавшие кристаллы перекрис-таллизовывают из изопропанола, отфильтровывают и сушат. Выход 33.5%. Т. пл. = 158-162 оС, Rf = 0.664 (н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1).
2-[(N-3-гидроксибензоил)амино]этансульфоновая кислота (II). В 3-горлый реактор, снабжен-ный мешалкой, помещают раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (5.00 г 2-аминоэтансульфоновой кислоты, 25.00 мл воды) и приливают 6 н. раствор гидроксида натрия. По каплям, в раствор глицина прикапывают хлорангидрид 3-гидроксибензойной кислоты в течение 1.5 ч при охлаждении. Затем реакционную смесь перемешивают еще 1.5 ч (при охлаждении), контролируя рН среды (рН > 7). Полученную смесь выливают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до рН = 5, выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, отфильтровывают и сушат. Выход 33.8%. Т. пл. = 199-201 оС, Rf = 0.636 (н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1).
2-[(N-4-гидроксибензоил)амино]этансульфоновая кислота (III). К 4-гидроксибензоил хло-риду по каплям приливают раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (5.00 г 2-аминоэтансульфоновой кислоты, 25.00 мл воды) по каплям в течение 1.5 ч. Реакцию проводят при охлаждении. Затем полученную реакционную смесь перемешивают еще 1.5 ч (при охлаждении), контролируя рН среды (рН > 7.0), рН среды поддерживают 6н. раствором гидроксида натрия. Полученную смесь выливают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до рН = 5.0, выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Выход 34.2%. Т. пл. = 204-206 оС, Rf = 0.753 (н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1).
2-[(N-3-ацетоксибензоил)амино]этансульфоновая кислота (IV). В круглодонную колбу, снаб-женную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 10.00 г 2-[(N-3-гидроксибензоил)амино]этансульфоновой кислоты, 25.00 мл уксусной кислоты и 0.20 мл серной кислоты. К смеси при размешивании прибавляют в течение 15 мин 6.80 мл (72.40 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную массу нагревают до 45 оС, размешивают при этой температуре 120 мин. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, отфильтровывают и сушат. Выход 35.2%. Т. пл. 214-216 оС, Rf = 0.655 (н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1).
2-[(N-4-ацетоксибензоил)амино]этансульфоновая кислота (V). В круглодонную колбу, снаб-женную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружают 10.00 г 2-[(N-4-гидроксибензоил)амино]этансульфоновой кислоты, 25.00 мл уксусной кислоты и 0.20 мл серной кислоты. К смеси при размешивании прибавляют в течение 15 мин 6.80 мл (72.40 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную массу нагревают до 45 оС, размешивают при этой температуре 120 мин. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, отфильтровывают и сушат. Выход 41.7%. Т. пл. 207-209 оС, Rf = 0.736 (н-бутанол – этанол – вода = 5:2:1).
Заключение
Рассчитана биологическая активность и токсичность синтезированных амидов гидрокси-бензойных кислот полученных путем N-ацилирования 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурин) гидроксибензоилхлоридами. Расчетные данные показывают, что полученные соединения прояв-ляют противолучевую, цитопротективную, анксиолитическую активности и относятся к уме-ренно токсичным соединениям [10], что дает возможность рекомендовать соединения для дальнейшего экспериментального исследования фармакологического действия.
Выводы
Получены новые N-гидроксибензоилпроизводными таурина с использованием реакции Шоттен-Баумана. Структура полученных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н спект-роскопии.
Литература
, , Саломатина салициловой кислоты и их соли, как потенциальные психотропные средства. Бутлеровские сообщения. 2012. Т.30. №5. С.55-59. , , Саломатина салициловой кислоты и их соли, как потенциальные психотропные средства. Бутлеровские сообщения. 2012. Т.32. №10. С.81-86. Пат. 2495867 РФ, МПК С07 С 235/52, С07 С 235/60, А 61 Р 25/00. Дилитиевая соль N-салицилоилглицина, обладающая ноотропной активностью. , , Бугаева ГМУ. № 000/04 заявл. 11.07.2012; опубл. 20.10.13, Бюл. №29. Пат. 2495032 РФ, МПК С07 D 295/192, А 61 К 31/5375. Водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием. , , Бугаева ГМУ. № 000/04Б заявл. 26.06.2012; опубл. 10.10.13. Бюл. №28. Пат. 2495866 РФ, МПК С07 С 235/52, С07 С 235/60, А 61 Р 25/00. Производное гамма-аминомасляной кислоты, обладающее ноотропной активностью в сочетании с транквилизирующим действием. , , Бугаева ГМУ. № 000/04 заявл. 19.06.2012; опубл. 20.10.13, Бюл. №29. Анциферов таурина и его дефицита в организме человека и животных. Фарматека. 2012. №16. С.60. репаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. 704с. , Поройков спектра биологической активности органических соединений. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. Хим. Об-ва им. ). 2006. Т. L. №2. С.66-75. , , Саломатина и изучение биологической активности и токсичности некоторых производных окси - и аминобензойных кислот. Бутлеровские сообщения. 2010. Т.23. №15. С.23-29. , Уланова вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина. 1975. 328с.