Новый отечественный антиоксидант второго поколения
проф.
(), Москва
Разработка новых противоишемических средств, влияющих на основные звенья ишемической альтерации клеток представляется весьма актуальной задачей.
Известно, что в условиях дефицита кислорода и, в частности, в условиях острой ишемии миокарда основным патогенетическим звеном повреждения кардиомиоцитов является активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Поэтому логично полагать, что применение антиоксидантов поможет решить задачу защиты ишемизированного миокарда. Проведенные исследования первоначально подтвердили это предположение, примером чего служат эффекты таких антиоксидантов как токоферол, пробукол, деманол, триметазидин (предуктал). Однако, их физико-химические свойства (практически нерастворимы в воде) лимитирует их широкое применение в клинической практике особенно в условиях острой ишемии.
Синтез водорастворимых антиоксидантов и, в частности, производных 3-оксипиридина открыл новые возможности в применении этой группы лекарственных средств в медицинской практике. Примером может служить Эмоксипин (2-этил-6метил 3-оксипиридин), который, однако, не проявил себя достаточно эффективным при острой ишемии и в настоящее время применяется, в основном, в офтальмологической практике.
Таким образом, фармакологические воздействия лишь на процессы ПОЛ при помощи антиоксидантов не всегда приносят желаемый эффект, что мотивирует поиск новых подходов к проблеме защиты клеток в условиях острой ишемии.
Известно, что основной причиной и необходимым фоном для активации ПОЛ является формирующийся метаболический ацидоз. При дефиците кислорода и недостатке энергообеспечения клетки наблюдается активация «аварийных» механизмов энергопродукции и, прежде всего, гликолиза. Именно эти процессы ведут к накоплению недоокисленных продуктов и снижению уровня рН в клетке.
Поэтому вопросы пролонгации энергопродукции в ишемизированной клетке являются ключевыми для обеспечения ее выживаемости.
Одним из вариантов снижения уровня метаболического ацидоза и пролонгации энергопродукции является использование интермедиатов цикла Кребса [1]. При этом прежде всего обращает на себя внимание возможность использования легкоусвояемых интермедиатов - сукцината и малата.
Применение сукцината оправдано тем, что реакция его окисления в фумарат обеспечивается ФАД-зависимой дегидрогеназой (флавиновая природа сукцинатдегидрогеназы) и не зависит от наличия окисленных форм НАДН. Поэтому в условиях ишемии может функционировать «сукцинат-фумарат» триггерный механизм, в котором ФАД Н2 после передачи водорода фумарату становится способным окислять НАДН. Кроме того, интерес к использованию сукцината связан и с большой скоростью его окисления [1].
Проведенные исследования подтвердили антигипоксическую и противоишемическую активность сукцината [2,3].
Эти результаты послужили основой для разработки новых лекарственных препаратов, сочетающих в себе качества энергообеспечивающих средств и антиоксидантов.
Был разработан и в настоящее время широко применяется в медицинской практике препарат Мексидол, представляющий собой 3-оксипиридина сукцинат, который хорошо зарекомендовал себя как эффективное лекарственное средство в кардиологической и неврологической клинике.
Другой интермедиат цикла Кребса малат занимает ключевое положение в малат-оксалоацетатном цикле.
Малат представляет собой единственный субстрат цикла Кребса, способный в низких концентрациях восстанавливать цитохром b5 в присутствие НАДН. Проникая внутрь митохондрий малат сбрасывает электроны на дыхательную цепь и превращается в оксалоацетат (ЩУК), который вновь трансформируется в малат.
Способность малата повышать коэффициент дыхательного контроля митохондрий, восстанавливать цитохром в5 в присутствии НАДН, а также высокое содержание малатдегидрогеназы по сравнению с другими дегидрогеназами субстратов цикла Кребса подчеркивают его важное и исключительное место в регуляции редокс - процессов в миокарде [1].
Исследование противоишемических свойств малата также показало его высокую эффективность [3].
Поэтому весьма перспективным представлялась разработка лекарственного средства на основе 3-оксипиридина и малата.
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малат был синтезирован и изучен нами в 1993 году [4,5]. Позднее он получил название Этоксидол. Его структурная формула представлена на рис.1.
Этоксидол
производное 3-оксипиридина этилметилгидроксипиридина малат Структурная формула:
Рациональное химическое название: 2-этил-6-метил гидроксипиридиния гидроксибутанодиоат.
Рис.1. Химическая структура Этоксидола.
Первичные исследования Этоксидола показали его способность уменьшать размеры зоны некроза через 4 часа после окклюзии коронарной артерии у крыс, позитивно влиять на течение ранних постокклюзионных и реперфузионных аритмий, его антифибрилляторный эффект и позитивное влияние на показатели кардиогемодинамики при острой ишемии миокарда [5].
Дальнейшие исследования эффективности и безопасности Этоксидола проводились в 2004-2007 годах в ВНЦ БАВ, НИИ Фармакологии им. , в Пятигорском медико-фармацевтическом институте.
Было установлено, что Этоксидол проявляет отчетливый антигипоксический эффект на моделях гипоксической, гипобарической, гемической гипоксии, лигировании трахеи у мышей. Кроме того, Этоксидол повышает порог ишемии миокарда у бодрствующих кроликов при сужении просвета коронарной артерии, т. е. оказывает антиангинальный эффект.
В экспериментах на собаках при моделировании острой ишемии миокарда Этоксидол снижал степень регионарного метаболического ацидоза и эксцесс-лактата в крови, оттекающей из зоны ишемии, повышал ретроградное давление и улучшал коллатеральное коронарное кровоснабжение.
Этоксидол оказывал липидрегулирующее действие в условиях экспериментальной гиперлипидемии, способствуя снижению в крови уровня триглицеридов и холестерина, атерогенных липопротеидов и не вызывал изменений липидного обмена при курсовом введении нормолипидемическим крысам.
Применение Этоксидола повышает выживаемость животных в условиях тотальной ишемии мозга, эффективно ограничивает постишемические нарушения церебральной гемодинамики как при профилактическом, так и терапевтическом применении.
Этоксидол способствует активации адаптационных реакции церебральных сосудов в постишемическом периоде. Препарат в условиях ишемического повреждения головного мозга препятствует накоплению первичных продуктов ПОЛ в мозге, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты и снижает степень эксцесс-лактата.
Этоксидол при однократном пероральном применении оказывает отчетливое анксиолитическое действие, улучшает обучение условному рефлексу пассивного избегания у крыс, обладает антиамнестическим действием, предупреждая развитие амнезии, вызываемой скополамином. Препарат при пероральном применении обладает выраженным антиалкогольным действием, что отражается в способности препарата восстанавливать, вызванные этанолом, нарушения двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения животных в тесте открытого поля и в уменьшении проявлений миорелаксации, восстановлении координации движений в тесте вращающегося стержня. По антиалкогольному действию Этоксидол превосходит по эффективности мексидол, используемый в аналогичной дозе.
Этоксидол не проявил токсических эффектов в высоких дозах при изучении общетоксического действия на крысах и собаках [6], не обладает аллергизирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает мутагенного, тератогенного и эмбриотоксического действия.
В последние годы опубликованы работы, свидетельствующие об эффективности Этоксидола при остром перитоните, спаечной болезни, эндогенной интоксикации и других эндотоксикозов [7,8]. Этоксидол показал активность при ишемических состояниях, развивающихся на фоне сахарного диабета [9].
В настоящее время препарат Этоксидол разрешен к клиническому применению, что позволяет надеяться на его успешное применение в медицинской практике.
Л И Т Е Р А Т У Р А
Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда. - М.: «Антекс», 1993 г., 254 с. , Гацура сукцината натрия на некоторые показатели углеводного обмена ишемизорованного миокарда//Бюлл. экспер. биол. и мед,,- 1976.-№12, С.1439-1441 , , Гацура интермедиатов цикла Кребса на размеры зоны некроза и течение ранних постокклюзионных аритмий//Фармакол. и токсикол.-1989.-№6.-С.47-49. и соавт. Производные оксипиридинкарбоновых кислот как перспективный класс химических соединений// Международная научная конференция. – Екатеринбург.-1994. С.134. Светликова активность некоторых производных 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты. Автореферат на соискание уеной степени канд. мед. наук.- Купавна.-1994. 18 с. и соавт Доклиническое исследование общетоксического действия Этоксидола//Токсикологический вестник.-2010.-№5.- С.42. и соавт. Новые компоненты в лечении кишечной непроходимости// Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2008. №4 С.134 и соавт. Диагностические критерии эффективности интенсивной терапии при эндогенной интоксикации// Вестник интенсивной терапии. 2008. № 5. С. 78-81. Блинова 3-гидроксиэтилпиридина малата насократительную активность левого желудочка при ишемичнском повреждении сердца при сахарном диабете.//Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва.-2012.- С73-74.