Mолекулярные и клеточные мишени

Mолекулярные и клеточные мишени

1)   Генетические особенности и маркеры меланомы кожи // Успехи молекулярной онкологии. 2014. № 2. С. 26-35.

Аннотация:

Меланома - наиболее опасное злокачественное заболевание кожи человека с высоким риском метастазирования. Метастазирующая меланома прогностически крайне неблагоприятна и резистентна ко всем видам традиционной химиотерапии и биологи - ческим препаратам. В последнее время достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза и лечении меланомы. В развитие меланомы вовлечены как внешние (ультрафиолетовое облучение), так и внутренние (наследственные генетические) факторы. В 5-14 % случаев меланома кожи является наследственным заболеванием, обусловленным изменениями в генах предрасположен - ности. Факторами риска развития семейной меланомы являются герминальные мутации в генах регуляции клеточного цикла CDKN2A и CDK4, гене гомеостаза меланоцитов MITF, а также однонуклеотидные полиморфизмы ряда низкопенетрантных генов, в частности гена MC1R. В патогенез меланомы вовлечены онкогены и гены-супрессоры, входящие в состав различных си - гнальных каскадов. В 75 % случаев меланомы кожи наблюдается гиперактивация сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK. Важ - нейшим генетическим событием в меланоме является активация сигнального пути PI3K-AKT-mTOR, причем уровень актива - ции повышается с увеличением стадийности меланомы. Меланома представляет собой генетически и фенотипически гетерогенную группу опухолей. Спектр хромосомных нарушений и активирующих мутаций, формирующих различные молекуляр - ные портреты опухоли, отличается в меланоме различной локализации. В меланоме поверхности кожи доминируют мутации в генах BRAF (50 %), NRAS (20 %), причем мутации NRAS характерны для опухолей на участках кожи, подверженных инсоляции. Активирующие мутации KIT выявляют в 20-30 % случаев меланомы акральной или мукозальной локализации, а также в мела - номе, возникшей в результате ультрафиолетового повреждения кожи. В 25 % случаев меланома кожи развивается из предсущес - твующего невуса, в обзоре обсуждаются молекулярные механизмы малигнизации невусов. Использование полноэкзомного секвенирования меланомы позволило обнаружить новые гены, нарушения в которых связаны с повреждающим действием ультрафиолета: PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1 и STK19. Успехи в изучении меланомы привели к положительным результатам в ее лечении, особенно с помощью таргетной терапии. В обзоре рассмотрены молекулярные мишени и перспективы таргетной тера - пии метастатической меланомы кожи.

Melanoma remains the most deadly form of malignant skin disease with high risk of metastases. Metastatic melanoma is prognostic highly unfavorable and resistant to traditional chemotherapy and biologic treatment. There is a great progress in understanding of the molecular mechanisms underlying melanoma initiation and progression. The external (ultraviolet irradiation) and internal (genetic) factors are invo - lved in melanoma genesis. 5-14 % of melanoma cases occur in familial context due to genetic predisposition risk factors. Among them rare germinal mutations in the cell cycle genes regulators CDKN2A and CDK4 and in the master gene of melanocyte homeostasis MITF, as well as single nucleotide polymorphisms of several low-penetrated genes, namely MC1R, have been identified. The main cell signaling pathways and oncogene driver mutations are involved in melanoma pathogenesis. RAS/RAF/MEK/ERK cascade is hyperactivated in 75 % of cutane - ous melanoma cases. Activation of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway is important for melanoma progression. Recent studies revealed that melanomas are genetically and phenotypically heterogeneous tumors. Spectrum of chromosomal alterations and activating mutations corresponding to tumor molecular portraits varies in melanomas of different location. Most of cutaneous melanomas contain BRAF (50 %) or NRAS (20 %) mutations, and NRAS mutations occur on chronically sun-exposed skin. Activating KIT mutations have been reported in ap - proximately 20-30 % of certain subtypes of melanoma, including acral and mucosal, and melanoma that develop on photodamaged skin. Cutaneous metastatic melanoma derive from preexisting nevi in 25 % of cases, molecular mechanisms of nevi malignization are discussed. Deepsequencing approaches of melanoma samples of different melanoma types highlighted new melanoma driver genes, that are damaged due to tumorigenic effects of ultraviolet: PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1 and STK19. The progress in melanoma studies allow to receive the positive results in melanoma treatment in particularly with targeted therapy. The molecular targets and future perspectives for targeted the - rapy of metastatic skin melanoma are discussed.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/30776193.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1388168

2)   Остеопороз: клеточно-молекулярные механизмы развития и молекулы-мишени для поиска новых средств лечения заболевания //  Остеопороз и остеопатии. 2012. № 1. С. 15-22.

Аннотация:

В обзоре литературы отражены современные представления о клеточно-молекулярном механизме развития остеопороза. Отражена значимость цитокиновой RANKL-RANK-OPG системы и Wnt/в-катенин сигнального пути в развитии процесса остеобласто - и остеокластогенеза Отмечена ключевая роль в процессе остеогенеза ряда молекул сигнальных клеточных систем и их антагонистов, представляющих интерес как молекулы-мишени для поиска новых лекрственных средств лечения остеопороза.

In a review of the literature reflects the modern understanding of the cellular-molecular mechanism development of osteoporosis. Reflects the importance of cytokine RANKL-RANK-OPG sistem and Wnt/в-catenin signaling pathway in the development process of osteoblasto - and osteoclastogenesis. Noting the key role in the process of bone formation a number of molecules of cell signaling pathway and their antagonists are of interest as a target molecule to search for new drugs treatment for osteoporosis.

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1111155 можно приобрести полный текст публикации

Государственная публичная научно-техническая библиотека СО РАН (заказать по МБА)

3) Роль р38 марк в развитии иммунного воспаления  / , ,  , , ., А. Б.  Салмина  // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013. № 49. С. 105-114.

Аннотация:

За последнее десятилетие были сделаны значительные успехи в понимании молекулярных событий, лежащих в основе клеточных реакций на внеклеточные сигналы. Изучение механизмов передачи сигнала и регуляции генов, участвующих в иммунных реакциях, создает возможности для открытия новых терапевтических соединений, полезных при лечении воспалительных заболеваний. В обзоре литературы представлены механизмы сигнальной трансдукции с участием каскада реакций фосфорилирования, привлекающие особое внимание исследователей в контексте идентификации молекул-мишеней для действия фармакологических препаратов, влияющих на развитие типовых патологических процессов (воспаление, ишемия/гипоксия, опухолевый рост). Значительный интерес представляет сигнальный путь митоген-активируемых протеинкиназ, который играет важную роль во многих аспектах иммунных воспалительных реакций.

Over the last decade significant progress has been made in the understanding of the molecular events constituting cellular responses to extracellular signals. The study of transmission mechanisms of signal and regulation of genes involved in immune responses gives an opportunity to discover new therapeutic compounds useful in the treatment of inflammatory diseases. In the literature review there are mechanisms of signal transduction pathway involving phosphorylation which attracts a special attention of researchers in the field of target molecules identification for pharmacological actions of drugs affecting the development of typical pathological processes (inflammation, ischemia/hypoxia, tumor growth). Of considerable interest is the signaling pathway of mitogen-activated protein kinase which plays an important role in many aspects of immune inflammatory responses.

Полнотекстовая версия доступна на сайте Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/30056588.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1141582

4) Молекулярные механизмы персистенции вируса гепатита с  / , , //Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2013. № 22 (22). С. 80-92.

Аннотация:

Вирус гепатита С (HCV) принимает участие в развитии хронических заболеваний печени, которые характеризуются деструктивными изменениями морфологии гепатоцитов и нарушением в них экспрессии ключевых генов, ответственных за регуляцию клеточного цикла и эндогенный биосинтез медиаторов противовирусного иммунитета. В настоящем обзоре обобщены современные представления о биологии и способах адаптации HCV, приводящих к данным изменениям в клетках-мишенях, а также рассмотрена роль факторов иммунитета в патогенезе вирусного гепатита С.  Понимание молекулярных механизмов персистенции HCV формирует основу для разработки новых протоколов терапии, направленных на эрадикацию вируса из организма человека.

Hepatitis C virus (HCV) is an important cause of chronic liver disease which induces modifications in the structure of hepatocytes and modulates the expression of key genes involved in cell cycle regulation and synthesis of mediators which coordinate cellular immune response to viral infection. In the current review we summarized data regarding HCV biology and its ability for adaptation in target cells, and described potential role some immune factors in pathogenesis of viral Hepatitis C. Understanding of molecular mechanisms which lead to HCV persistence will eventually contribute to the development of novel treatment protocols aimed at the viral disease eradication.

Полнотекстовая версия доступна на сайте Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/59806191.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1163735

5)   Молекулярные механизмы фагоцитоза (часть 1)  // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8. № 2 (17). С. 107-120.

Аннотация:

В обзоре представлены современные данные о механизмах фагоцитоза, осуществляемого профессиональными фагоцитами, преимущественно, макрофагами. Особое внимание уделяется клеточным и молекулярным процессам, обеспечивающим распознавание и интернализацию мишеней, а также стратегиям защиты патогенов от фагоцитоза.

Here, we summarize the recent insights into basic mechanisms of phagocytosis realized by professional phagocytes with a special attention to macrophages. We discuss the cellular and molecular basis of particle recognition and internalization as well as pathogen strategies to avoid phagocytosis.

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1341300  можно приобрести полный текст публикации  Государственная публичная научно-техническая библиотека СО РАН (заказать по МБА)

6) Фундаментальные и трансляционные аспекты стресс-реактивности вентрального гиппокампа: функционально-биохимические механизмы измененной нейропластичности //  Нейрохимия.  2015. Т. 32. № 2. С. 101.

Аннотация:

Гиппокамп вовлечен в переработку когнитивной и эмоциональной информации, и эти различные функции топографически распределены вдоль дорсо-вентральной (септо-темпоральной) оси. При этом дорсальный гиппокамп (ДГ, септальная часть) в основном реализует когнитивную функцию (обучение, память), а вентральный гиппокамп (ВГ, темпоральная часть) участвует в регуляции эмоций и форм поведения, связанных с тревожностью. Задача данного обзора – анализ результатов исследований, опубликованных начиная с 2010 г. и посвященных функционально-биохимическим аспектам отличий ДГ от ВГ, потенциально связанных с вовлечением дисфункции ДГ в развитие психопатологий. Данные проанализированы, в частности, с точки зрения их трансляционной значимости. В опубликованных за последние 5 лет исследованиях на моделях стресса и депрессии, воспроизведенных на грызунах, предпринята попытка найти фундаментальные связи между стрессом, психическими заболеваниями и изменениями в ВГ. Рассмотрены данные исследований ключевых систем (кортикостероидных рецепторов, нейромедиаторных систем, нейротрофинов, нейрогенеза, пластичности/LTP), полученные на молекулярном, клеточном, системном уровнях с использованием биохимических, молекулярно-генетических, фармакологических, электрофизиологических и морфологических/иммуногистохимических подходов. Результаты подтверждают, что ВГ специфически участвует в развитии психопатологий и позволяют выявить системы, сигнальные пути и молекулы в ВГ, которые играют ключевую роль в реализации адаптивных функций ВГ и могут быть потенциальными мишенями для коррекции и/или предотвращения нейропсихических расстройств (в первую очередь рецепторы кортикостероидов, системы нейротрофинов, нейрогенез).

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  с компьютеров сети ТГУ  http://elibrary. ru/download/32455727.pdf http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1384692

7)   Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологическиеи молекулярные особенности  // Успехи молекулярной онкологии. 2015. № 1. С. 52-60.

Аннотация:

Обзор посвящен анализу современных представлений о нейроэндокринных опухолях (НЭО) пищеварительной системы человека, которые представляют собой гетерогенную группу эпителиальных новообразований, возникающих из клеток диффузной нейроэндокринной системы желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Обобщены сведения об особенностях последних гистологических классификаций и критериях морфологической диагностики различных типов нейроэндокринных новообразований с учетом гистологических и иммуногистохимических параметров. В свете этих критериев обсуждаются вопросы номенклатуры, а также системы градации и стадирования. Высокодифференцированные НЭО обычно имеют характерные гистологические признаки в виде гнездных, трабекулярных или железистых структур с низкой митотической активностью и индексом мечения Ki-67 и классифицируются главным образом как G1 или G2. Напротив, низкодифференцированный нейроэндокринный рак имеет диффузный характер роста, высокую степень ядерной атипии и клеточной пролиферации, некрозы. Эти опухоли всегда классифицируются как G3 и далее подразделяются на мелкоклеточный и крупноклеточный типы на основе гистологических особенностей. Иммуногистохимическое исследование является мощным инструментом для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки опухолевых клеток с учетом экспрессии хромогранина А и/или синаптофизина. Степень злокачественности (Grade, G) основана на пролиферативной активности опухоли, которая оценивается по количеству митозов или иммуно - гистохимической экспрессии Ki-67. Обсуждены также отдельные маркеры, которые полезны для определения первичного органа НЭО при анализе метастатических поражений. НЭО являются сложными новообразованиями с точки зрения клинического ведения и оценки прогноза. Только морфологическая картина и иммунофенотипические особенности не имеют предсказательной значимости. Доказано, что Ki-67 является единственным значимым прогностическим маркером и может предсказать эффективность терапии. В обзоре, кроме того, представлены данные о ключевых сигнальных путях и молекулярных маркерах, вовлеченных в развитие нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Новые возможности молекулярно-направленной терапии стали доступны для больных НЭО. Рецепторы соматостатина (SSTR) де - монстрируют экспрессию и высокое сродство к аналогам соматостатина в этих опухолях. Положительное иммуногистохимическое окрашивание, особенно выявление подтипа SSTR 2А, как было показано, асссоциировано с хорошим терапевтическим ответов на лечение аналогами соматостатина. Выявление экспрессии SSTR помогает предсказать не только эффективность лечения, но и прогноз течения НЭО. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR играет важную роль в развитиии НЭО и является мишенью для специфических ингибиторов. Однако конкретные молекулы, которые могут помочь предсказать ответ на лечение, а также уровни их экспрессии и прогностическое значение еще предстоит определить. Выявление специфических прогностических и предиктивных молекулярных маркеров в НЭО может значительно улучшить биологическую и морфологическую характеристику индивидуальных нейроэндокринных новообразований и выбор пациентов для таргетной терапии.

This review deals with the analysis of up-to-date concepts of the human neuroendocrine tumors (NETs) of the digestive system, which are a heterogeneous group of epithelial neoplasms arising from the diffuse neuroendocrine system of the gastrointestinal tract and pancreas. The review summarizes the information about the specifics of the recent histological classifications and criteria of diagnosis the different types of neuroendocrine neoplasms accounting histological and immunohistochemical parameters. In the light of these criteria, current issues of the nomenclature, as well as systems of grading and staging are discussed. Well-differentiated NETs generally present characteristic histo - pathological features with nests, trabecular or gland-like formations, low mitotic activity and Ki-67 labeling indices and are mostly classified as either G1 or G2 NET. In contrast, poorly differentiated neuroendocrine carcinomas have diffuse growth pattern, high-grade nuclear atypia and cellular proliferation, necrosis. They are always classified as G3 and further subclassified into small-cell or large-cell types based on their histological features. Immunohistochemistry is a powerful tool in confirming neuroendocrine differentiation of tumor cells by the ex - pression of chromogranin A and/or synaptophysin. The grade (G) is based on the proliferative activity of the tumor assessed by the mitotic rate or by Ki-67 immunohistochemistry. Several markers are useful in the identification of a primary organ of NETs in metastatic lesions areТОМ 2 ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ 531,УСПЕХИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ 2015also s represent challenging neoplasms in terms of clinical management and prognosis assessment. Morphology alone and immunophenotypic features have no specific predictive implications. Ki-67 has been proven the only significant prognostic marker and can predict response to therapy. Additionally, data on key signaling pathways and potential predictive molecular markers involved in the devel - opment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas are presented in this review. New molecular targeted therapies have become available in patients with NETs. Somatostatin receptors (SSTRs) are expressed by these tumors and show high affinity for so - matostatin analogues. Immunohistochemical positive staining, especially of the subtype SSTR 2А, has been shown to be well associated with therapeutic response to somatostatin analogue therapy. Detecting the expression of SSTRs helps to predict not only the efficacy of treatment but also the prognosis in NETs. The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway plays a crucial role in development of neuroendocrine neoplasms and is targeted by specific inhibitors. However, the exact cellular molecules, which may help predict response, their expression levels and prognostic values are still to be defined. Determining specific prognostic and predictive molecular markers in NETs can significantly improve biological and morphological characterization of individual neuroendocrine neoplasms and identification of patients that may benefit from targeted therapy.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/94130227.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1388170

8) Молекулярные и клеточные мишени как основа доклинической диагностики сахарного диабета типа 1: проблемы и перспективы / ,  ,  ., ,  A.  Notkins., Von Herrath M., , //  Молекулярная медицина. 2012. № 6. С. 3-11.

Анннотация:

Клинической манифестации аутоиммунного сахарного диабета типа 1 (СД1) предшествует длительный период бессимптомного существования аутоиммунного процесса, запускаемого при наличии генетической предрасположенности в случае контакта с инфекционным агентом и(или) действия другого повреждающего в-клетки фактора. Современные достижения наук, изучающих генотип и белковый состав организма — геномики и протеомики, делают возможными выявление генетической предрасположенности к СД1 или обнаружение патологического процесса на наиболее ранних его этапах, задолго до клинических проявлений, а также прогнозирование течения заболевания и ответа на терапию. Кроме того, изучение генного и белкового профиля пациента помогает выявить группы риска по развитию СД1 с составлением для консультируемых и членов их семей индивидуальных научно обоснованных рекомендаций, направленных на предотвращение или замедление манифестации заболевания. В обзоре приведены общие принципы выбора биомаркеров для преклинической диагностики СД1 и рассматриваются наиболее перспективные, по мнению авторов, генные и белковые преклинические маркеры этого заболевания.

In autoimmune diabetes mellitus (IDDM), clinical manifestation is typically preceded by several years of latent autoimmune insulitis. The autoimmune process arises only in genetically predisposed people, and is usually provoked by an infectious pathogen. Dagnostics of IDDM in latent stage had been rare until recently, but now it has become possible to translate data collected by studies of human genome (genomics) and of protein profiles in healthy individuals and in conditions of pathology (proteomics) into clinical practice, creating biomarkers that allow diagnosing the disease at early preclinical stages, detecting genetic succeptability to IDDM, predicting prognosis and creating treatment programs for individual patients, accessing risk groups and giving scientifically based treatment and advice that would help to prevent the disease. In this review, we start by covering basic principles of selecting biomarkers of IDDM for clinical application. After that, we proceed to give information on individual genes and proteins that are currently used for prediction of IDDM development, and on those markers that have shown themselves promising for future clinical application.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/88998238.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1104660

9) Молекулярные шапероны и бактериальный полисахарид как иммуномодулирующие факторы в противоопухолевой терапии новообразований головного мозга /  , , // Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2011. № 2. С. 73-84.

Аннотация:

Разработка новых методов лечениия опухолей головного мозга является очень важной областью современной онкологии ввиду тяжести клинических проявлений и, соответственно, методических сложностей при построении стратегии лечения. В последние годы успехи в лечении разных форм рака связывают с внедрением иммуномодуляторных методов, основанных, в частности, на использовании молекулярных шаперонов и производных липополисахаридов (ЛПС). Шапероны участвуют в сборке белковых молекул и их транспорте, а на уровне клетки или клеточной популяции включены в сигнальные цепи регуляции апоптоза и пролиферации. В опухолевых клетках содержание шаперонов повышено вследствие постоянного воздействия стрессов, таких как истощение питательной среды и необходимых ростовых факторов, гипоксия, чрезмерно высокий уровень метаболизма и др. В настоящее время шапероны, призванные защищать опухолевую клетку, становятся мишенями для биологических и фармакологических факторов. Недавно полученные данные позволяют утверждать, что шапероны участвуют в презентации вирусных и опухолевых антигенов, что уже стало основой для создания новых иммунотерапевтических средств. Еще одним фактором с высокой иммуномодулирующей активностью являются ЛПС. Результаты многочисленных исследований показывают, что ЛПС и такие их производные, как продигиозан, демонстрируют терапевтический эффект при некоторых типах рака. В обзоре рассматриваются основные направления в лечении опухолей головного мозга, основанные на использовании шаперонов и ЛПС.

Developing of new therapeutic approaches in treatment of brain tumors is very important in contemporary oncology due to the complicated character of these types of cancer and methological difficulties in working out the therapeutic strategy. In the recent years the achievements in treatment of different types of cancer have been made due to introducing immunomodulatory methods based, in particular, on using molecular chaperons and lipopolysaccharide (LPS). Chaperons take part in creating and transferring molecules, on the cellular level and cell population they are included in signal chains/circuits of regulating apoptosis and proliferation. In cancer cells the level of chaperons is increased due to constant stresses such as hypoxia, highly increased metabolism, a lack of growth factors, etc. Now chaperons aimed at protecting cancer cells, become the targets for biological and pharmacological factors. The recent data show, that chaperons play a very important role in presenting viral or tumor antigens, which has become the basis for creating immunotherapeutic remedies. LPS is one more factor with the high immunomodulating activities. Numerous studies show, that LPS and its derivatives (e. g., prodigiosan) demonstrate a therapeutic effect for several types of cancer. This article gives the review of the main trends in brain tumor treatment, based on using chaperons and LPS.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/71234719.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=941111

10) Ключевая роль ретинального пигментного эпителия в зрительной рецепции: белок rре65 как мишень лекарственной терапии возрастной макулярной дегенерации /  ,  Н. Д.  Воспельникова  // Молекулярная медицина. 2011. № 5. С. 16-23.

Аннотация:

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - прогрессирующее дегенеративное заболевание макулярной области сетчатки, представляющее угрозу для центрального зрения. Развитие ВМД связывают с накоплением в клетках ретинального пигментного эпителия (РПЭ, RPE) липофусциновых гранул. Основным компонентом этих гранул является высокотоксичное соединение N-ретинилидин-N-ретинилэтаноламин (А2Е), которое, накапливаясь в клетках RPE, может приводить к их гибели и как следствие к нарушению функционирования фоторецепторных клеток. Количество вещества А2Е увеличивается в результате различных нарушений, происходящих в процессе зрительного цикла. Важным участником зрительного цикла является шаперон RPE65 - компонент мультиферментного комплекса, необходимого для регенерации хромофорной группы родопсина. В обзоре изложены современные представления о клеточных и молекулярных основах функционирования сетчатки в процессе зрительного восприятия, и некоторые молекулярные аспекты развития ВМД. В качестве перспективной мишени для лечения ВМД рассматривается важный участник зрительного цикла белок Rpe65.

Age-related macular degeneration (AMD) is a progressive, degenerative disease of the macula that threatens central vision. Development of AMD appears to be associated with accumulation of lipofuscin granuls in RPE cells. The main component of these granules is a highly toxic compound N-retinilidin-N-retinil-etanolamin (A2E), accumulating in the RPE cells, which can lead to a death and, consequently, to a deterioration of the functioning of photoreceptor cells. The amount of substance A2E is increasing due to various violations occurring within the visual cycle. A chaperone RPE65, a component of multi-enzyme complex required for the regeneration of rhodopsin chromophore group, is the important participant of the visual cycle. In this review the current concepts of cellular and molecular foundations of the functioning of the retina in the process of visual perception and some molecular aspects of the development AMD are presented. As a promising target for the treatment of AMD an important participant of the visual cycle protein Rpe65‚ is considered.

Полнотекстовая версия недоступна http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=968504

Научно – медицинская библиотека СибГМУ; Библиотека НИИ онкологии СО РАМН; Библиотека НИИ медицинской генетики; Библиотека НИИ кардиологии (можно заказать по МБА)

11) Эксайтотоксичность и экспериментальные подходы к нейропротекции  / , ,  Е. В.  Першина // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 5. С. 486.

Аннотация:

В обзоре рассмотрены экспериментальные исследования, посвященные индукции и развитию нейродегенеративных процессов в условиях эксайтототоксичности, возникающей при гиперфункции глутаматергической системы мозга. Эксайтотоксичность является общим и существенным компонентом ряда патологических состояний, таких как ишемия, инсульт, черепно-мозговая травма, а также нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, боковой амиотрофический склероз. Обсуждаются способы и подходы, предлагаемые для предотвращения и/или подавления нейродегенеративных изменений в мозге. Рассмотрена протективная эффективность лигандов метаботропных рецепторов глутамата, некоторых фармакологических агентов, а также обогащенной среды и диеты. Делается вывод о необходимости системного воздействия на мозг, включающего сочетание совместного действия на несколько молекулярных мишеней, для прекращения клеточной гибели и успешного восстановления функций мозга после эксайтотоксического повреждения.

This review covers experimental studies on the induction and development of neurodegenerative processes during excitotoxicity, arising when glutamatergic system of brain becomes hyperactive. Excitotoxicity is a common and an essential component of a number of pathological conditions such as ischemia, stroke, traumatic brain injury, and neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntingtonґs disease, amyotrophic lateral sclerosis. It was discusses methods and approaches to the prevention and/or deprivation of neurodegenerative processes in brain. Protective efficacy of metabotropic glutamate receptors ligands, certain pharmacological agents, and enriched environment, and diet is discussed. It was concluded that systemic influences on brain is necessary (including the combination of several molecular targets) for the termination of cell death and successful functional recovery of the brain after excitotoxic injury.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/13960244.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1232141

12)   Метастазирование: клеточные механизмы и их регуляция  / , А. Ю.  Александрова //  Молекулярная биология. 2014. Т. 48. № 2. С. 195.

Аннотация:

Все больше данных, получаемых на стыке биохимии, молекулярной и клеточной биологии и экспериментальной онкологии, говорят о том, что образование вторичных очагов опухолевого роста при развитии злокачественных заболеваний (метастазирование) – процесс регулируемый и далеко не случайный. Этот процесс включает, с одной стороны, формирование метастатической популяции клеток, обладающих специальными свойствами, которые облегчают миграцию в отдаленные органы и их заселение, и формирование специфического микроокружения в органе-мишени, с другой. В число изменений клеток входит приобретение ими пластичности миграционных механизмов – способности изменять характер движения на более эффективный в зависимости от микроокружения; появление на поверхности клеток специфических рецепторов, обеспечивающих направленную миграцию к органам-мишеням; появление у них свойств стволовых клеток, позволяющих выживать и размножаться на новом месте. Эти изменения теснейшим образом скоординированы с подготовкой специального микрооружения в органе-мишени, стимулирующего инициацию и рост метастазов – преметастатической ниши. В представленном обзоре проанализированы опубликованные за последние годы данные, посвященные механизмам образования метастатической популяции опухолевых клеток, формирования преметастатических ниш в органах-мишенях и координации этих процессов.

Полнотекстовая версия  не доступна  http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1249829

Научно – медицинская библиотека СибГМУ; Библиотека НИИ онкологии СО РАМН; Библиотека НИИ медицинской генетики  (заказать по МБА)

13) Рецепторы семейства eph как терапевтические мишени / , // Биоорганическая химия. 2012. Т. 38. № 3. С. 267-279.

Аннотация:

Антиангиогенная терапия является сегодня общепринятым и быстро развивающимся подходом в онкологии и других патологиях, сопряженных с процессами аберрантной неоваскуляризации. Известные ограничения существующих клинических препаратов, подавляющих активность сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов, диктуют необходимость поиска и экспериментального подтверждения дополнительных молекулярных мишеней в ангиогенезе. В статье дается краткий обзор биологических функций семейства рецепторных тирозинкиназ Eph и их лигандов – эфринов в норме и патологии и обсуждются подходы к разработке терапевтических препаратов с анти - и проангиогенной и противоопухолевой активностью, основанной на селективной молекулярной регуляции Eph-эфриновых сигнальных пар. При этом уделяется также внимание функциональной роли Eph-киназ и эфринов в таких механизмах канцерогенеза как клеточная пролиферация и инвазивность.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  с компьютеров сети ТГУ http://elibrary. ru/download/70100381.pdf  http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1016037

14) Рецептор глюкокортикоидов: переход из цитоплазмы в клеточное ядро, хроматиновый и внутриядерный шапероновый циклы  / , , // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2015. Т. 19. № 3. С. 255-263.

Аннотация:

Рецептор глюкокортикоидных гормонов (ГР) является лиганд - зависимым фактором транскрипции, регулирующим экспрессию сотен генов. В отсутствие гормона ГР находится в цитоплазме клетки в комплексе c молекулярными шаперонами hsp90, hsp70, p23, Hop, FKBP51, FKBP52 и др. В составе этого комплекса ГР приобретает конформацию, обладающую высоким сродством к глюкокортикоидам. После связывания с гормоном рецептор высвобождается из комплекса с шаперонами и переходит в клеточное ядро, где взаимодействует со специфическими участками ДНК (GREs) генов-мишеней глюкокортикоидов, влияя на интенсивность их транскрипции. Затем свободный от гормона ГР выходит из клеточного ядра в цитоплазму, завершая ядерноцитоплазматический цикл этого белка. Согласно современным представлениям, существуют также внутриядерные хроматиновый и шапероновый циклы ГР. Хроматиновым циклом называется цикл связывания/диссоциации/повторного связывания гормонрецепторных комплексов с GREs, занимающий от нескольких секунд до нескольких десятков секунд. Шапероновый цикл происходит после диссоциации гормон-рецепторного комплекса в ядрах, когда ГР связывается с присутствующими в них теми же молекулярными шаперонами, которые взаимодействуют с этим белком в цитоплазме, и в результате чего вновь связывает гормон, затем высвобождается из комплекса с шаперонами и снова взаимодействует с GREs. Предполагается, что главным образом за счет существования шаперонового цикла ГР удерживается в ядре клетки в течение нескольких часов. В настоящем обзоре обобщены имеющиеся в литературе данные, на основании которых были построены модели хроматинового и внутриядерного шаперонового циклов ГР и проведен их критический анализ.

Glucocorticoid receptor (GR) is a ligand-dependent transcription factor, involved in the regulation of hundreds of genes. In the absence of any ligand, GR resides in the cytoplasm where it is sequestered in a multimeric chaperone complex consisting of hsp90, hsp70, p23, Hop, FKBP51, FKBP52, etc. As part of this multiprotein complex, GR undergoes conformational changes that allow glucocorticoid hormone binding. Upon ligand binding, GR dissociates from chaperon complex and translocates into the nucleus, where it interacts with specific DNA sequences (GREs) in the regulatory regions of target genes and modulates their expression. Then unliganded GR is exported to the cytoplasm, completing the nuclear-cytoplasmic cycle. Recent evidence suggests that, in addition to this cycle, chromatin and chaperone GR cycles exist within the nuclei. The chromatin cycle implies repeated interactions of ligand-bound GR with GREs in the chromatin context lasting for few seconds. The chaperone cycle starts after dissociation of the hormone-receptor complex, when GR binds to the nuclear chaperone machinery. As a result, its hormone-binding affinity is regained. Upon hormone binding, GR releases from chaperon complex and binds to GREs again. It is assumed that the chaperone cycle is mainly responsible for prolonged GR retention in nuclei (half-life within 8-12 h upon steroid withdrawal). In this review, we summarize and critically analyze the published data on chromatin and intranuclear chaperone GR cycles.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/96261575.pdf

http://elibrary. ru/contents. asp? issueid=1421712

15) Молекулярные мишени для противоопухолевой терапии: пути передачи сигнала и эпигенетические модуляторы / , ,  // Российский биотерапевтический журнал. 2011. Т. 10. № 4. С. 81-88.

Аннотация:

Обзор дает общее представление о новых молекулярных мишенях для противоопухолевой терапии, включая компоненты внутриклеточных путей передачи сигналов и факторы, регулирующие экспрессию генов и их белковых продуктов. В частности рассматриваются сигнальные пути Ras/Raf/MEK/Erk/MAPK и PI3К/Akt/mTOR, киназы Bcr/Abl и Src, гистоновая деацетилаза, ДНК-метилтрансфераза и PARP, белок теплового шока HSP90, система убик-витин-протеасома, а также митотические белки/ферменты. Приводятся воздействующие на эти факторы препараты, разрешенные к применению или находящиеся на разных стадиях клинических испытаний.

The review provides a general outook of the new promising molecular targets for anticancer therapy including the components of signaling pathways and transcription/translation modifiers. Particularly, the following factors are discussed: Ras/Raf/MEK/Erk/MAPK и PI3K/Akt/mTOR signaling pathways, kinases Bcr/Abl and Src, histone deacety-lase, DNA methyltransferase, PARP, heat shock protein HSP90, ubiquitin-proteasome system, and mitotic proteins/enzymes. A brief description of agents targeting these factors is given with particular emphasis on those approved for clinical use or undergoing at different stages of clinical trials.

Полнотекстовая версия доступна на сайте  Научной электронной библиотеки eLIBRARY. RU  http://elibrary. ru/download/44720590.pdf