E - 01: Первичная гипертензия
E - 01: Гипертензия и почечные заболевания
Роль спиронолактона в сравнении с плацебо, бисопрололом и доксазозином в определении оптимальной терапии лекарственно-устойчивой гипертензии (PATHWAY-2): рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование
Проф. Bryan Williams, FRCP, проф. Thomas M MacDonald, FRCP, Steve Morant, PhD, Prof David J Webb, FMedSci, проф. Peter Sever, FRCP et al. for The British Hypertension Society's PATHWAY Studies Group†
Журнал: The Lancet
Год: 2015 / Месяц: Ноябрь
Том: 386
Страницы: 2059–2068
DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3
РЕЗЮМЕ
Введение
Оптимальная медикаментозная терапия у пациентов с устойчивой гипертензией не разработана. Нашей целью была проверка гипотезы о том, что устойчивая гипертензия наиболее часто вызывается избыточной задержкой натрия и, следовательно, спиронолактон мог бы превзойти немочегонные дополнительные препараты для снижения артериального давления.
Методы
В это двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование мы включили пациентов в возрасте 18-79 лет с измеренным в клинике в положении сидя систолическим давлением ≥140 мм рт. ст. (или ≥135 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом) и измеренным в домашних условиях систолическим артериальным давлением (18 измерений за 4 дня) ≥130 мм рт. ст., несмотря на лечение как минимум в течение 3 месяцев тремя препаратами в максимально переносимых дозах на базе 12 вторичных и двух первичных лечебных учреждений Великобритании. Пациенты ротировались согласно разработанному плану рандомизации после 12 недель ежедневного однократного приема одного из препаратов: спиронолактон (25–50 мг), бисопролол (5–10 мг), доксазозин с модифицированным высвобождением (4–8 мг) и плацебо в дополнение к основным антигипертензивным препаратам. Рандомизация назначений проводилась через централизованную компьютерную систему. Исследователи и пациенты не могли идентифицировать препараты и последовательность их назначения. Дозы удваивались после 6 недель каждого цикла. Иерархически первичными конечными точками были разница в усредненных «домашних» показателях систолического артериального давления между группами спиронолактона и плацебо, за которой следовала (при значимости) разница в «домашнем» систолическом артериальном давлении для спиронололактона и среднего для двух других активных препаратов, за которой следовала разница в «домашнем» систолическом давлении между спиронолактоном и каждым из двух других лекарственных средств. Анализ проводился в популяции в соответствии с назначенным лечением (ITT). Исследование зарегистрировано на сайте EudraCT (регистрационный номер 2008-007149-30), и на сайте ClinicalTrials. gov (регистрационный номер NCT02369081).
Результаты
В период с 15 мая 2009 года по 8 июля 2014 года скрининг прошли 436 пациентов, из них 335 были рандомизированы. После исключения 21 пациента, 285 пациентов получили спиронолактон, 282 – доксазозин, 285 – бисопролол, а 274 – плацебо; 230 пациентов завершили все циклы терапии. Среднее снижение в «домашнем» систолическом артериальном давлении при использовании спиронолактона превосходило плацебо (–8,70 мм рт. ст. [95% ДИ от −9,72 до −7,69]; p<0,0001), превышало среднее значение для двух других активных режимов терапии (доксазозин и бисопролол; −4,26 [от –5,13 до −3,38]; p<0,0001) и было выше, чем для каждого режима терапии в отдельности: по сравнению с доксазозином (–4,03 [от –5,04 до −3,02]; p<0,0001) и по сравнению с бисопрололом (–4,48 [от –5,50 до −3,46]; p<0,0001). Спиронолактон был наиболее эффективным препаратом, снижающим артериальное давление, в течение всего периода распределения исходного ренина плазмы. Его запас большей эффективности и вероятность его быть наилучшим препаратом для отдельного пациента были во много раз выше в нижних, чем в верхних частях распределения. Все режимы терапии хорошо переносились. У 6 из 285 пациентов, получивших спиронолактон, концентрация калия в сыворотке однократно превысила 6,0 ммоль/л.
Интерпретация
Спиронолактон был наиболее эффективным дополнительным препаратом для лечения резистентной артериальной гипертензии. Более высокая эффективность спиронолактона говорит в поддержку теории об основной роли задержки натрия в развитии этого состояния.
Финансовая поддержка
Фонд The British Heart Foundation и Национальный Институт исследований в области здравоохранения.
КОММЕНТАРИИ
Резистентная артериальная гипертензия – невозможность достичь артериального давления менее 140/90 мм рт. ст. – определяется как субоптимальный контроль артериального давления, несмотря на лечение как минимум тремя гипотензивными препаратами. Данное состояние связано с плохим прогнозом. Она часто вызывается повреждением органов на фоне длительного субоптимально контролируемого уровня артериального давления во взаимосвязи с сахарным диабетом, хронической болезнью почек и ожирением.
Распространенность резистентной артериальной гипертензии оценивается на уровне 10% пациентов с артериальной гипертензией, получающих терапию.
Препараты должны быть использованы в максимально переносимых дозах, а именно: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА; “A”), плюс блокатор кальциевых каналов (БКК; “C”), плюс тиазидоподобный диуретик (“D”) — например, A + C + D.
Спиронолактон может быть эффективным препаратом, снижающим артериальное давление у пациентов с резистентной гипертензией.
PATHWAY-2 – это первое рандомизированное контролируемое исследование для сравнения спиронолактона с другими снижающими давление режимами терапии в хорошо описанной популяции пациентов с устойчивой артериальной гипертензией. Исследование показывает, что спиронолактон был гораздо более эффективным средством терапии, снижающим артериальное давление, у пациентов с устойчивой артериальной гипертензией. Это подтверждалось, учитывая величину ответа на терапию со стороны артериального давления, долю пациентов, достигших строгого контроля артериального давления (систолическое артериальное давление в домашних условиях <135 мм рт. ст.), и долю пациентов, у которых спиронолактон был более эффективен, чем любой из двух других недиуретических препаратов.
Авторы сделали вывод о том, что результаты исследования PATHWAY-2 имеют широкую международную значимость, поскольку обобщающие клинические рекомендации советуют использовать схему A + C + D как наиболее предпочтительную комбинацию трех препаратов на этапе 3. Данные о том, что спиронолактон очевидно является наиболее эффективным средством терапии резистентной артериальной гипертензии должны повлиять на будущие клинические рекомендации и глобальную клиническую практику. Данные результаты могут действительно стимулировать ранний пересмотр определения резистентной артериальной гипертензии для включения результатов исследования спиронолактона до изменения инструкции.
Не забывайте о риске гиперкалиемии в подгруппе пациентов с резистентной артериальной гипертензией на стадии 3В заболевания почек!
Жак Шанар (Pr. Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
