C - 04: Другие генетические заболевания
C-05: Несахарный диабет
Патофизиология, диагностика и лечение нефрогенного несахарного диабета
Detlef Bockenhauer & Daniel G. Bichet
Журнал: Nature Reviews Nephrology
Год: 2015 / Месяц: Октябрь
Том: 11
Стр.: 576–588
DOI:10.1038/nrneph.2015.89
РЕЗЮМЕ
Здоровые почки поддерживают баланс жидкости и электролитов за счет коррекции объема и состава мочи в соответствии с физиологическими потребностями. Состав окончательной мочи определяется в последнем сегменте канальца – собирательной трубочке. Проницаемость собирательной трубочки для воды регулируется аргинин-вазопрессином (АВП). Секреция АВП в нейрогипофизе регулируется сложной сигнальной системой, включающей осморецепторы, барорецепторы и рецепторы объема. АВП облегчает опосредованную аквапорином (AQP) реабсорбцию воды путем активации рецептора вазопрессина 2 типа (AVPR2) в собирательных трубочках, обеспечивая, таким образом, концентрирование мочи. При нефрогенном несахарном диабете (ННСД) неспособность почек ответить на АВП приводит к функциональному дефициту аквапоринов. В результате у больных развивается непрерывный диурез, приводящий к образованию большого объема неконцентрированной мочи. Первичные формы ННСД обусловлены мутациями генов, кодирующих ключевые белки – AVPR2 и AQP2, тогда как вторичные формы ассоциированы с биохимическими нарушениями, обструктивной уропатией или применением определенных препаратов, в частности лития. Лечение заболевания основано на идентификации причины. В статье обсуждаются клинические аспекты и диагностика ННСД, различные причины, современные методы лечения и потенциальные возможные направления дальнейших исследований.
КОММЕНТАРИИ
Это наиболее современный обзор по данной теме.
Нефрогенный несахарный диабет (ННСД) обусловлен неспособностью почек концентрировать мочу. При данном заболевании у больных в сутки образуется около 12 л мочи. Учитывая, что объем мочевого пузыря составляет 500 мл, для выведения такого количества мочи мочевой пузырь надо будет опорожнять примерно раз в час в течение суток. Более того, потерю жидкости необходимо восполнять постоянным приемом жидкости.
Существуют первичные и вторичные формы ННСД. Педиатры, как правило, наблюдают пациентов с первичной наследственной формой заболевания, в основном мальчиков, у которых болезнь проявляется на первом году жизни отставанием в развитии и рвотой. Напротив, у взрослых приобретенный ННСД наблюдается гораздо чаще, чем первичный.
Чтобы облегчить понимание молекулярных основ заболевания авторы обзора рассматривают клинические, диагностические и терапевтические аспекты ННСД в контексте физиологии обмена воды в почках. Кроме того, обсуждаются недавние открытия в регуляции проницаемости для воды и их последствия в отношении диагностики и новых методов лечения.
У больных с гипернатриемической дегидратацией и неконцентрированной мочой проведение десмопрессинового теста для оценки осмоляльности мочи может помочь дифференцировать центральный несахарный диабет (как правило, обусловленный поражением гипоталамуса или окружающих тканей) и ННСД. У больных с подозрением на несахарный диабет, у которых наблюдается полиурия, а результаты биохимических исследований в норме, сначала можно выполнить пробу с сухоядением (ограничением жидкости) для оценки возможности концентрирования мочи.
Осмоляльность мочи > 800 мосм/л после проведения десмопрессинового теста обычно считается нормальной и исключает диагноз ННСД, тогда как осмоляльность мочи ниже осмоляльности плазмы свидетельствует о недостаточности AQP2 и подтверждает диагноз. Доза вазопрессина (0,3 мкг/кг), используемая в этом тесте, аналогична той, которую используют для повышения концентрации фактора VIII у больных с легкой степенью гемофилии или болезни Виллебранда.
ННСД обусловлен неспособностью почек концентрировать мочу за счет реабсорбции воды в собирательных трубочках.
ННСД может быть наследственным (Х-сцепленным или аутосомным) или приобретенным (чаще всего в результате терапии препаратами лития).
Примерно у 90% больных с наследственным ННСД имеется мутация в гене AVPR2. Примерно 10% случаев врожденного ННСД обусловлены мутацией с потерей функции в гене AQP2, расположенном на хромосоме 12.
Лечение первичных форм ННСД направлено на модификацию диеты с целью снижения осмотической нагрузки и медикаментозную терапию ингибиторами синтеза простагландинов и тиазидными диуретиками.
У большинства взрослых с ННСД наблюдается приобретенная форма заболевания, ведущей причиной которой служит лечение препаратами лития.
Адекватное лечение позволяет избежать развития осложнений ННСД, таких как задержка физического развития и умственная отсталость, связанные с повторной гипернатриемической дегидратацией.
Новые подходы к лечению врожденного ННСД были испытаны на моделях животных, но их эффективность у больных еще нуждается в подтверждении.
Современное лечение врожденного ННСД заключается в модификации диеты, назначении тиазидных диуретиков и ингибиторов синтеза простагландинов. Новейшие методы, например терапия молекулярными шаперонами, мишенью которых являются мутации, были изучены на моделях животных, но к настоящему времени имеются лишь результаты единичных клинических исследований. Цель этих подходов к терапии – уменьшение выраженности клинических проявления ННСД. В будущем генная терапия, включающая доставку генов дикого типа AVPR2 или AQP2, потенциально поможет излечить врожденные формы.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
