Сахарный диабет 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями
Сахарный диабет 2 типа с протеинурией
Ресвератрол активирует дуоденальный сиртуин-1 и уменьшает инсулинорезистентность у крыс за счет влияния на нейронную сеть
Clйmence D Cфtй, Brittany A Rasmussen, Frank A Duca, Melika Zadeh-Tahmasebi, Joseph A Baur и соавт.
Журнал: Nature Medicine
Год: 2015 / Месяц: апрель
Том: 21
Страницы: 498–505
doi:10.1038/nm.3821
РЕЗЮМЕ
В экспериментах на животных моделях ожирения и сахарного диабета (СД) было показано, что ресвератрол улучшает чувствительность к инсулину и снижает продукцию глюкозы печенью (ПГП), однако механизмы данного противодиабетического эффекта ресвератрола остаются неясными. Было сделано предположение, что ключевой механизм действия ресвератрола связан с активацией никотинамидадениндинуклеотид (НАД+)-зависимой деацетилазы (сиртуина-1 – SIRT1) в различных тканях. Однако низкая биодоступность ресвератрола вызывает сомнения в возможности его непосредственного влияния на процессы, протекающие в тканях.
В данной работе мы показали, что острая интрадуоденальная инфузия ресвератрола устраняла снижение уровня сиртуина-1 в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, вызванное соблюдением диеты с высоким содержанием жиров (ВЖД) в течение 3 дней, а также вела к увеличению чувствительности к инсулину и снижению ПГП. Кроме того, мы выявили, что прекращение специфической для двенадцатиперстной кишки экспрессии сиртуина-1 в течение 14 дней было достаточным для индукции печеночной инсулинорезистентности у крыс, питавшихся обычным кормом. Мы также обнаружили, что для участия ресвератрола, находящегося в просвете двенадцатиперстной кишки, в регуляции гликемии требуется активация сиртуина-1 и АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), что в свою очередь ведет к активации нейронной оси кишечник-мозг-печень, за счет чего улучшается чувствительность гипоталамуса к инсулину и в свою очередь снижается ПГП. Мы также продемонстрировали эффекты ресвератрола после его введения в просвет двенадцатиперстной кишки и на других моделях инсулинорезистентности, помимо модели острой инсулинорезистентности (ВЖД в течение 3 дней). Так, мы показали на модели ожирения, вызванного 28-дневной ВЖД и на модели СД 2 типа легкого течения, вызванного введением никотинамида – стрептозотоцина и ВЖД что кратковременная инфузия ресвератрола в двенадцатиперстную кишку ведет к снижению ПГП. В совокупности эти исследования указывают на возможность терапевтического влияния на дуоденальный сиртуин-1 с целью уменьшения инсулинорезистентности и улучшения гомеостаза глюкозы у больных с ожирением и СД.
КОММЕНТАРИЙ
На сегодняшний день патофизиологические механизмы развития СД 2 типа до конца не изучены. Недавно проведенные экспериментальны исследования пролили свет на некоторые новые пути развития данного заболевания. Эти открытия особенно приветствуются нефрологами, которые должны быть осведомлены о разработке новых фармацевтических препаратов, поскольку среди их пациентов чрезвычайно высоко число больных СД.
Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови необходима координированная работа множественных органов и систем. Результаты двух новых исследований с использованием животных моделей СД (крысы) указывают, что метформин и ресвератрол активируют метаболические сенсоры в двенадцатиперстной кишке и инициируют работу нейронной петли, что ведет к снижению продукции глюкозы печенью (ПГП).
СД 2 типа характеризуется хронически повышенным уровнем гликемии, что оказывает негативное влияние на все органы и системы. Гипергликемия развивается за счет нарушения скорости утилизации глюкозы периферическими тканями и за счет повышения ПГП; следовательно, без изучения механизмов, регулирующих эти процессы, невозможно оптимизировать использование существующих и заниматься разработкой новых сахароснижающих препаратов. Данная статья, также как и исследование F. A. Duca и соавт. (см. E-Library) подчеркивает роль коммуникационной оси кишечник-мозг-печень в подавлении повышенной ПГП в ответ на прием метформина – наиболее широко используемого сахароснижающего препарата при СД 2 типа, и ресвератрола, который представляет собой полифенол, обладающий сахароснижающими свойствами.
Метформин и ресвератрол структурно отличаются друг от друга, однако оба соединения влияют на клеточный энергетический обмен и запускают процесс активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) и НАД+-зависимой деацетилазы (сиртуин-1), двух two эволюционно сохранившихся сенсоров уровня клеточного метаболизма. После активации АМФК и SIRT1 увеличивают уровень катаболизма и окислительного метаболизма.
Увеличение чувствительности к инсулину под действием ресвератрола зависит не только от активности дуоденального сиртуина-1, и требует также активации дуоденальной АМФК. Эти выводы подкрепляются фактами, что для общего положительного влияния ресвератрола на метаболизм требуется АМФК, и что АМФК экспрессируется в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, где опосредует сахароснижающий эффект метформина.
Используя валидированную биохимическую демонстрацию, авторы показали, что данный эффект (увеличение чувствительности к инсулину) развивается в результате активации оси кишечник-мозг-печень, которая остается интактной при развитии СД и по этой причине является важным механизмом, опосредующим сахароснижающий эффект метформина.
Таким образом, в ходе данного исследования, проведенного на животных моделях ожирения и СД, было выявлено, что двенадцатиперстная кишка является мишенью для фармакологического действия ресвератрола, в результате которого происходит активация дуоденального сиртуина-1 и активация нейронной сети, что ведет к улучшению чувствительности к инсулину и снижению ПГП. В сочетании с нашим открытием, что снижение повышенной ПГП при приеме метформина происходит в результате активации АМФК–рецептор ГПП-1–ПКА-зависимого нейронного пути.
Примечание: ресвератрол представляет собой стерол, обнаруженный в красном вине. За счет своих антиоксидантных свойств ресвератрол ведет к снижению сердечно-сосудистого риска. Данное наблюдение было образно названо «французским парадоксом».
См. также в E-library:
Metformin activates a duodenal АМФК–dependent pathway to lower hepatic glucose production in rats
Frank A Duca, Clйmence D Cфtй, Brittany A Rasmussen, Melika Zadeh-Tahmasebi, et al.
Nature Medicine 21, 506–511 (2015)
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
