СРС-3 на тему: Депонирование, разделение, метаболизм. Способ получения парацетамола, уротропина, циклофосфана

СРС-3

На тему: Депонирование, разделение, метаболизм. Способ получения парацетамола, уротропина, циклофосфана

Выполнила:

ХПС

г. Алматы 2016 г

Депонирование

Лекарственные вещества, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы, особенно альбумины. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения.

Продолжительность нахождения веществ в тканевых депо варьируется в широких пределах. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

Биотрансформация

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкороновой, серной, уксусной кислот. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

В неизмененном виде выделяются только высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.

В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро - и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.

Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-s-трансферазы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.

При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

Метаболимты (от греч. мефбвплЯфзт, metabolнtes) — продукты метаболизма каких-либо соединений.

Метаболиты бывают первичными, вторичными, промежуточными (подвергающимися дальнейшим биотрансформациям) и конечными, не подвергающимися дальнейшей биотрансформации и экскретируемым из организма с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом и др.

Первичными метаболитами называют молекулы, присутствующие во всех клетках организма и необходимые для жизнедеятельности. Они делятся на четыре категории:

* Углеводы
* Белки
* Липиды
* Нуклеиновые кислоты

Пример: глюкоза — первичный метаболит, основной и наиболее универсальный источник энергии в организме человека и животных.

Вторичные метаболиты - молекулы, встречающиеся не во всех клетках и не у всех видов живых организмов.

Парацетомол

Ацетаминофенол относится к производным аналина. Анилин проявляет жаропонижающие свойства, однако он слишком токсичен для использования в медицине. Введение различных заместителей в бензольное ядро и в аминогруппу приводит к получению соединений с широким спектром фармакологического действия.

Парацетамол (панадол, ацетаминофенол) обладает свойствами антипиретика (жаропонижающего), рекомендуется при невралгии, головной боли, воспалительных процессах. Его синтезируют из п-нитрохлорбензола (5), который действием этанола в присутствии щелочи и диоксида марганца превращают в нитроэфир (6). Для получения парацетамола (8) нитроэфир (7) сначала гидролизируют, а затем избирательно N-ацетилируют образовавшийся аминофенол:

Из этих же продуктов получают и фенацетин, от использования котрого в медицинской практике отказались из-за его высокой токсичности.

Paracetamolum-

n-ацетаминофенол, N - (4-гидроксифенил) ацетанилид.

NH-C-CH3 C8H9NO2 M/m 151,16

О

OH

Синонимы: Опрадол, Панадол, Ушамол, Abesanil, Acemol, Astasol, Efferalgan, Dolamin, Opradol, Panadol, Tylenol, Ushamol, Valadon, Valorin, Volpan, Winadol и др.

Описание: белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 168-172 0С. Легко растворим в спирте. Имеет характерный ИК-спектр.

Получение: парацетамол получают ацетилированием п-аминофенола уксусным ангидридом.

CH3-C=O

HO - - NH2 + O

п - аминофенол CH3-C=O

уксусный ангидрид

HO - - NH-C-CH3 +СН3СООНO

парцетамол

Испытание на подлинность:

1. проводят по температуре плавления и поглощению света в УФ-области. Кроме того. Проводят сравнение ИК - спектра со спектром стандартного образца працетамолоа.

2. Реакция окисления с дихроматом калия K2Cr2O7

HO - - NH-C-CH3 t, - CH3COOH HO - - NH2O

парацетамол

K2Cr2O7 O= =NH + HO - - NH2

хинонимин п-аминофенол

O= =N - - NH2

индофенол

При кипячении с разведенной кислотой хлороводородной парацетамол подвергается гидролитическому расщеплению с образованием уксусной кислоты и п-аминофенола. Последний окисляется калия дихроматом до хинонимина, который далее вступает во взаимодействие с непрореагировавшим п-аминофенолом. В результате реакции образуется индофеноловый краситель фиолетового цвета, неизменяющийся при стоянии.

Методика: 0,1 препарата кипятят с 2 мл разведенной HCI в теч 1 мин. Прибавляют 10 мл воды, охлаждают и прибавляют 1 кап раствора калия дихромата.

3. Реакция гидролитического расщепления.

При кислотном гидролизе парацетамола образуется CH3COOH, которая может быть обнаружена по запаху (п-аминофенол можно обнаружить по реакции образования по реакции азокрасителя)

Методика: 0,1 г препарата осторожно кипятят с 2 мл разведенной H2SO4 в теч 2 мин, ощущается запах уксусной кислоты.

HO - - NH-C-CH3 +H2SO4

HO - - NH + CH3COOH

3. Реакция образования азокрасителя после гидролиза.

Методика: 0,02-0,03г препарата кипятят 2-3 мин с 2-3 мл разведенной HCI, охлаждают и добавляют 2-3 кап раствора натрия нитрата, полученный раствор добавляют по каплям к 2 мл щелочного раствора в-нафтола до появления красного окрашивания:

OH - - NH-C-CH3+HCI OH - - NH+3 CI-- +CH3COOH

OH - - NH3+ CI + NaNO2 OH - - N+=N CI - +2H2O+NaCI OH

OH - - N+=N CI-- + NaOH HO - - N= NaO =N-

красное окрашивание

5. Реакция с реактивом Марки.

Методика: к 5-10 мл препарата прибавляют 3-5 капель свежеприготовленного реактива марки (1 кап формалина в 1 мл конц. H2SO4), образуется буро - красное окрашивание.

6. Реакция комплексообразования с железа(III) хлоридом.

Методика: 0,1 г препарата взбалтывают с 10 мл воды и прибавляют несколько капель хлорида железа, появляется сине - фиолетовое окрашивание.

HO - - NН-C-CH3 + FeCI3 - C - С 3Fe*

*Fe(OH)3 * H2O+ (CH3COO--) CI

С одной стороны, эту реакцию можно рассматривать как взаимодействие кислоты (фенольной гидроксипарацетамола) с солью (FeCI3).

С другой стороны, комплексообразование есть не что иное, как взаимодействие кислоты Льюиса - иона Fe+ и основания - фенолят-аниона.

7. Реакция образования азокрасителя (№2).

Методика: 0,1 парацетамола взбалтывают с 2 мл воды и прибавляют 1 мл натрия гидроксида. Затем прибавляют 3 мл свежеприготовленного раствора диазореактива, появляется красное окрашивание.

OH OH

N=N-Ar

+ Ar-N+=N CI - - - NaOH

NH-COCH3 NH-COCH3

Приготовление диазореактива: к 50 мл 0,5% раствора кислоты сульфаниловой в 1.5% растворе HCI добавляют 1мл0,5% свежеприготовленного раствора NaNO2 (натрия нитрата).

8. Реакция с серебра нитратом.

Наличие фенольного гидроксила обусловливает восстаносительные свойства парацетамола - он восстанавливает металлическое серебро из аммиачного раствора серебра нитрата.

Методика: к 1 мл 1% раствора парацетамола в 95% спирте прибавляют 1 каплю аммиачного раствора серебра нитрата (смешивают 0,1Н раствор ArNO3 с 5Н раствором аммиака в соотношении 1:1) и нагревают. Появляется серый осадок серебра (фенацетин не дает окраски).

O

HO - - NH-C-CH3 +2 Ag(NH3)2 OH 2Ar +

H O

+ HO - - N-C-CONH4 +3NH3 +H2O

Испытание на чистоту:

1. Не должно быть свободного п - аминофнола.

HO - - NH-C-CH3 +I2 не должно быть розового

O окрашивания.

Количественное определение:

1. Проводят после гидролиза парацетамола. В качестве титранта применяют сульфат церия. В основе определения лежит реакция:

HO - - NH2 + 2Ce(SO4)2 O= =NH +

+Ce2(SO4)3 +H2SO4

Ind - ферроген(ЕФ). Титруют до желтой окраски.

2. Нитритометрия.

Метод основан на свойстве препарата диазотироваться нитритом натрия в соляно - кислой среде. Последняя нужна для образования диазотирующей частицы. Титрование проводят в присутствии катализатора KBr.

HO - - NH2 + NaNO2 +2HCI - N+=N CI--+

+ NaCI+ 2H2O

В присутствии калия бромида образуется диазотирующая частица - нитрозил бромид Br-N=O, скорость образования которой в 300 раз выше, чем нитрозилхлорида, а, следовательно, и скорость реакции диазотирования возрастает. Титруют медленно, т. к. скорость реакции диазотирования мала. Определение проводят на холоду, поскольку соль диазония при нагревании в водных растворах неустойчива и легко разлагается с выделением азота:

проводят в присутствии катализатора KBr.

-N+=N CI - - - OH+ N2 +HCI

При определении ацильных производных ароматических аминов предварительно проводят кислотный гидролиз:

HCI, H2O

HO - - NH-C-CH3 - CH3COOH HO - - NH2

O

HO - - NH2 + NaNO2 +2HCI HO3S - - N+=N CI - + NaCI +2H2O

Методика: около 0,25г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 мл разведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч 1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественно переносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1г KBr. Далее титруют нитритом натрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:

1) электрохимическим (потенционометрическое титрование)

2) визуальным (с помощью внутренних и внешгих индикаторов).

При потенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяют платиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.

Внутренние индикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего, нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др. Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно - фиолетовый цвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесью индикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски от красно - фиолетовой до голубой, с нейтральным красным - от малиновой до синей. Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.

Иодкрахмальная бумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаях нитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор - иодкрахмальная бумага - это пропитанная водными растворами крахмала и калия иодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят на полоску иодкрахмальной бумаги.

Титрование с иодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленно вызывать синее окрашивание бумаги.

2KJ+2NaNO2 +4HCI J2 +2NO+ 2NaCI + 2KCI+ 2HOH

Параллельно проводят контрольный опыт.

Методика нитритометрического метода представлена в виде общей фармакопейной статьи «Нитритометрия» (ГФ XI, вып 1, ст190).

Применение: основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500-600 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта (при ректальном введении этот процесс более продолжителен). Биодоступность при энтеральном и ректальном введении сходна. Распределение в жидких средах организма происходит быстро (достигая концентраций в сыворотке крови 5-20 мкг\мл), t1\2 из плазмы 2-2,5 ч, у детей до 4-5 ч, около 80% препарата выводится с мочой в глюко - и сульфосвязанной формах и менее 5% в неизмененном виде. Небольшая часть гидроксимируется с образованием активного промежуточного метаболита. При передозировке в условиях истощения запасов глютаниона промежуточные активные метаболиты проявляют гепатотоксическое действие.

Применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, как жаропонижающее - при простудных заболеваниях.

Обычные дозы для взрослых(внутрь) - по0,5-1,0 г 4 раза в день (2-х до 4-х г в сутки).

Сравнительно с фенацетином парацетамол менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако он также может вызывать свойственные фенацетину побочные явления; при длительном применении, особенно в больших дозах, не исключена вероятность нефротоксического действия.

Уротропин

Уротропин кристаллизуется из спирта в виде бесцветных бле­стящих ромбоэдров, в вакууме возгоняется почти без разложения, в воде растворяется с выделением тепла и с образованием гекса - гидрата. В теплой воде уротропин менее растворим, чем в холод­ной, а в этиловом спирте, наоборот, уротропин больше растворим в горячем, чем в холодном.

Уротропин обладает весьма высокой реакционной способно­стью и образует множество солей, например, CeH^NUHCl, дини - трат C6HI2N42HN03, перхлорат C6H12N4HCIO3 и др.; с фенолами дает продукты присоединения. Будучи подожжен, он горит спо­койным некоптящим пламенем; огнеопасен, но не взрывоопасен.

В медицине уротропин применяют при лечении бактериальных заболеваний, мочевых путей, при лечении рриппа и других болез­ней. Он находит применение при консервировании некоторых про­дуктов питания; так, при консервировании икры его применяют в смеси с лимонной кислотой и бензойнокислым натрием.

Вместе с окисью цинка уротропин является ускорителем вул­канизации каучука; в больших количествах он идет на приготов­ление искусственных смол и на другие цели.

Сырыми материалами для получения уротропина служат фор­малин, нашатырный спирт, этиловый спирт и активированный уголь.

Реакция образования уротропина состоит в соединении шести молекул формальдегида с четырьмя молекулами аммиака с выде­лением шести молекул воды:

6НСОН - 4NH, = (СН,),. N4 v 6Н,0. (205)

Технологический процесс

Схема технологического процесса производства уротропина показана на рис. 122.

Формалин, подлежащий переработке, закачивают в сборник 2, Откуда он самотеком поступает в реактор 3; сюда же через бар -

Рис. 122. Схема технологического процесса производства уротропина:

1—Напорный бак для 257ь-ного аммиака, 2—напорный бак для формалина, 3—реактор, За— Обратный конденсатор, 4—насос, 5, 6, 7—отстойники, 8 и 9—фильтры, 10—выпарной аппа­рат, 11 — нутч-фильтр, 12—приемник, 13—насос, 14—центрифуга, 15—Бочка для уротропина

Ботер, расположенный в нижней части реактора, из напорного бака 1 в эквимолекулярном количестве подают 25% - ный раствор аммиака.

Реактор 3 представляет собой железный закрытый цилиндр, снабженный мешалкой, с обратным конденсатором За.

Так как процесс образования уротропина — процесс экзотер­мический, то для поддержания требуемой температуры смесь в реакторе подвергают охлаждению, для чего в него помещают змеевик, по которому пропускают охлаждающую воду.

После окончания реакции жидкость перекачивают насосом 4 В отстойники 5, 6 я 7.Отстоявшийся раствор уротропина посту­пает через пемзовые фильтры 8 и 9 в выпарной аппарат 10 с паро­вой рубашкой.

После упаривания раствор самотеком поступает в нутч - фильтр 11, из которого кристаллы уротропина вручную переносят в центрифугу 14. Отфугованный уротропин выгружают в бочки 15.

Циклофосфан

Циклофосфамид - цитостатическое алкилирующее средство; обладает широким противоопухолевым спектром. Оказывает также иммунодепрессивное действие; действует преимущественно на В-лимфоциты. Эффективен при лечении большинства злокачественных опухолей: лейкозы, лимфогранулематоз, лимфомы, лимфосаркома, миеломная болезнь, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, матки, влагалища, герминогенные опухоли яичка, ретикулосаркома, ангиосаркома, саркомы мягких тканей, саркома Юинга, Капоши, остеогенные саркомы, меланома, рак щитовидной железы, нейробластома, ретинобластома, рак почечной лоханки, мочеточников, мочевого пузыря, предстательной железы, опухоль Вильямса. Применяется в терапии неопухолевых заболеваний: гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, рассеянный склероз, васкулиты.

    широкий противоопухолевый спектр; мягкое действие на кроветворение; более 30 лет применения; известные и контролируемые осложнения; используется в многочисленных комбинациях с другими противоопухолевыми средствами.

Активное-действующее вещество:
Циклофосфамид / Cyclophosphamide.

Лекарственные формы:
Порошок для инъекций (раствор для инъекций).
Таблетки для перорального применения.




Подпишитесь на рассылку:

Проекты по теме:

Биология
Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.