Обзор:
НПВП при анкилозирующем спондилите: долго и упорно!
,
Karateev A. E., Erdes Sh. F.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. » Российской академии медицинских наук, Москва, Россия
Federal state budgetary institution “Research institute of rheumatology named after V. A. Nasonova” under the Russian academy of medical sciences
, ФГБУ «НИИР им. » РАМН, врач, 84996143965
Эрдес Шандор, ФГБУ «НИИР им. » РАМН, заместитель директора, 84996144486
, 107497, Москва, Щелковское шоссе, 79-1 кв. 343, , 89104041160
Колонтитул:
Анкилозирующий спондилит
Аннотация:
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются при лечении ревматических заболеваний для купирования боли и признаков воспаления. Однако при лечении анкилозирующего спондилита (АС) НПВП оказывают не только симптоматическое, но и структурно-модифицирующее действие, замедляя развитие анкилоза позвоночника. Эффект этих лекарств может быть связан с противовоспалительным влиянием и способностью подавлять процесс патологической костной пролиферации, лежащий в основе формирования синдесмофитов. Имеются серьезные клинические данные, подтверждающие способность НПВП при длительном непрерывном использовании снижать темпы рентгенологического прогрессирования АС. Поэтому в настоящее время постоянный прием НПВП должен считаться обязательным компонентом фармакотерапии этого заболевания. Их использование целесообразно продолжить даже после достижения выраженного клинического улучшения. Конечно, в этой ситуации требует серьезный контроль развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Опасность этих осложнений требует внимания врача, обязательного учета факторов риска и рационального выбора наиболее безопасных НПВП.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, НПВП, структурно-модифицирующее действие
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – эффективный инструмент контроля острой и хронической боли, широко используемый в комплексной терапии хронических ревматических заболеваний (РЗ). При этом большинство ревматологов рассматривают НПВП как необходимое, но при этом чисто симптоматическое средство, применение которого позволяет уменьшить страдания и повысить качество жизни пациентов, но не способно изменить течение заболевания [1,2].
Такое суждение в целом оправдано в отношении использования НПВП при таких РЗ, как ревматоидный артрит (РА) и остеоартроз (ОА). На сегодняшний день, нет клинических данных, подтверждающих способность НПВП замедлять темп деструкции суставов при этих нозологических формах; более того, использование некоторых представителей НПВП (например, индометацина), может способствовать прогрессированию ОА [3].
Однако есть РЗ, при которых НПВП оказывают не только симптоматическое, но и отчетливое патогенетическое действие. Это большая группа серонегативных спондилоартритов (ССА), и в частности, анкилозирующий спондилит (АС).
Патогенез АС связан с хроническим аутовоспалением, которое возникает на фоне наследственной предрасположенности и имеет в своей основе нарушение регуляции активности Т-лимфоцитов - цитотоксических клеток CD8+ («Т-киллеров»). Главным плацдармом патологического процесса в дебюте АС становятся энтезисы – область прикрепления связок, сухожилий и фасций к кости. Инфильтрация этой области лимфогистиоцитарными клетками и гиперпродукция цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) 1, 6, а также фактора некроза опухоли (ФНО)-? приводит к выраженному деструктивному воспалению костной ткани - остеиту [4-6]. Параллельно воспалительному процессу (на фоне его стихания или даже при отсутствии выраженных воспалительных изменений) в области пораженных энтезисов развивается весьма характерный для АС процесс хондроидной метаплазии и дефектной эндохондральной оссцификации. Слияние отдельных участков дефектного остеогенеза приводит к формированию синдесмофитов и анкилоза, который проявляется прогрессирующим нарушением функции позвоночника [7-9].
Как при других РЗ, современная концепция лечения АС предполагает целенаправленное воздействие на основные элементы патогенеза этого заболевания. Соответственно, главными «мишенями» фармакотерапии при АС следует считать хроническое воспаление и эктопический остеогенез в области энтезисов и связок позвоночного столба.
Одним из наиболее мощных средств противовоспалительной терапии сегодня считаются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – антицитокиновые средства, такие как ингибиторы ФНО-? (этанерсепт, инфликсимаб, адалимумаб и др.). Эти лекарства эффективно подавляют системные и локальные проявления острого воспалительного процесса при АС; однако, в отличие от РА, их структурно-модифицирующее действие при этом заболевании отсутствует [10-12]. К настоящему времени показана способность ингибиторов ФНО-? тормозить образование синдесмофитов лишь при их длительном (6-8 лет) применении [13-15].
Как ни удивительно, но «старые добрые» НПВП в этом плане гораздо перспективнее: имеются серьезные основания считать, что длительный непрерывный прием этих препаратов в противовоспалительных дозах позволяет не только эффективно контролировать симптомы АС, но замедлять рентгенологическое прогрессирование этого заболевания [16-18].
НПВП, основное действие которых связано с блокадой циклооксигеназы (ЦОГ) 2 и подавлением синтеза простагландинов (ПГ), способны задерживать развитие воспалительного повреждения ткани. Ведь ПГ не только медиаторы боли; эти активные вещества имеют множество биологических эффектов, лежащих в основе развития воспалительной реакции. Они вызывают хемотаксис основных «агрессоров» - нейтрофилов и макрофагов, повышают проницаемость сосудов, стимулируют дегрануляцию тучных клеток, влияют на свертывающую систему крови, стимулируют катаболизм хрящевых и костных клеток и т. д. [1,19]
Одним из важнейших биологических феноменов, определяющих хронизацию иммунного воспаления, является неоангиогенез - процесс активного формирования новых кровеносных сосудов, «врастающих» в область, затронутую патологическим процессом. Развитие грануляционной ткани, персистенция хронического синовита и формирование паннуса при РА, а также опухолевая прогрессия немыслимы без ангиогенеза. Этот процесс относится к числу ЦОГ-2 ассоциированных, поэтому НПВП, являющиеся ингибиторам ЦОГ-2, способны замедлять развитие новообразованной сосудистой ткани [20-23]. С этим фармакологическим эффектом, помимо влияния на хроническое иммунное воспаление, во многом связано антипролиферативное действие НПВП, определяющее их противоопухолевый потенциал [23].
Важно отметить, что многие этапы воспалительной агрессии, определяющие необратимые структурные изменения, связаны с экспрессией ЦОГ-2 и гиперпродукцией ПГ (прежде всего, ПГЕ2). К таким элементам тканевого повреждения относится синтез и активация металлопротеиназ – агрессивных ферментов, выделяемых макрофагами и нейтрофилами, которые ответственны за разрушение матрикса суставного хряща. Этот процесс опосредуется возбуждением поверхностных рецепторов к ПГЕ2 (ЕР1-ЕР4). Кроме этого, с экспрессией ЦОГ-2 связано образование ядерного факторов транскрипции NF-kB, ответственного, в свою очередь, за стимуляцию синтеза оксида азота (NO) и активацию остеокластов. Необходимо отметить, что пролиферация иммуннокомпетентных клеток – в частности, В-лимфоцитов, стимулируется активацией рецепторов к ПГЕ2. Данный феномен был отмечен, в частности, при В-клеточных лимфомах [24-26].
С другой стороны, НПВП могут подавлять развитие эктопической оссификации – процесса, столь важного для формирования синдесмофитов при АС. Способность НПВП влиять может определяться описанным выше механизмом торможения активации остеокластов и неоангиогенеза. Имеется неоспоримое доказательство данного фармакологического эффекта – это практика применения НПВП для профилактики гетеротопической оссификации после хирургических вмешательств.
Гетеротопическая оссификация (ГО) – патологический процесс, который характеризуется массивным отложением кристаллов кальция в мягких тканях после их обширного травматического повреждения. Эта патология нередко проявляется после «больших» ортопедических операций, таких как эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов, правда, обычно в незначительной степени. Но в отдельных случаях ГО очень выражена, что приводит к серьезным функциональным нарушениям, вплоть до полного блока пораженного сустава. При этом спондилоартриты, и АС в частности – заболевания, прогрессирование которых само по себе сопровождается оссификацией элементов связочного аппарата, считается фактором риска развития послеоперационной ГО [27,28]. Назначение НПВП в периоперационном периоде позволяет в существенной степени снизить вероятность развития этого осложнения, что подтверждается данными серии РКИ. Так, согласно данным мета-анализа Cochrane, на 2004 г. было проведено 17 исследований, в которых изучался данный вопрос (всего 4763 больных). Суммарная эффективность НПВП оказалась достаточно высока: так, риск развития ГО на фоне приема средних и высоких (но не низких!) доз этих препаратов, снизился на 59% [29].
Симптоматический эффект НПВП при АС не вызывает сомнений; эти препараты эффективно и быстро уменьшают боль и улучшают функцию суставов и позвоночника. При этом их терапевтический потенциал определяется в большей степени противовоспалительным, а не анальгетическим действием, что подтверждается значительным преимуществом в сравнении с плацебо и центральными анальгетиками.
Следует отметить, что эффект плацебо у пациентов с хронической болью очень выражен, что отчетливо видно при анализе действия различных анальгетиков при таких нозологических формах, как ОА и боль в нижней части спины. Так, согласно данным мета-анализа Moor R., эффективность НПВП при ОА превосходит результаты применения плацебо лишь на 20-30% [30].
При АС ситуация совершенно иная, особенно, если речь идет о купировании симптомов, четко связанных с воспалением – таких, как ночные боли и утренняя скованность. В качестве иллюстрации можно привести данные 52-недельного исследования van der Heijde D. и сотр., изучавших сравнительную эффективность эторикоксиба 90 и 120 мг, а также напроксена 1000 мг/сутки у 387 больных АС. В начале исследования (первые 6 недель) одна из групп пациентов получала плацебо; и на фоне такой «терапии» отмечалось уменьшение выраженности боли, в среднем на -12.6+2.3 мм (по 100-мм ВАШ). Однако НПВП были гораздо эффективнее – эторикоксиб снизил боль на 41.5+1.6, а напроксен – на 33.7+2.3 мм. Разница была особенно очевидна при анализе снижения ночной боли (шкала 0-3 балла): - 0.18+0.06, -0.87+0.04 и -0.63+0.06, а также утренней скованности (мин): -5.5, -29.3 и -25.1 соответственно. Суммарно, число прерываний терапии из-за неэффективности составило в группе плацебо 47.3%, в группах эторикоксиба 7.8% (120 мг) и 9.8% (90 мг), напроксена -20.2% [31].
Близкие результаты были получены в работе Dougados M. и сотр., проводивших 6-ти недельное сравнение эффективности целекоксиба, кетопрофена и плацебо у 246 пациентов с АС. Различие в снижении суммарной оценки боли (мм ВАШ) оказалось не столь велико – в группе плацебо -13+29, кетопрофена – 21+26, целекоксиба 27+30 мм. Однако в отношении ночной боли различие было весьма значительно: -0.2+29.3, -16.0+31.7 и -17.7+39.3 соответственно, так же, как и в отношении длительности утренней скованности (мин): +7+128, -27+154 и -28+74 соответственно [32].
Однако в последнее время накапливается все больше клинических данных, подтверждающих способность НПВП не только купировать симптомы, но и замедлять развитие АС.
Так, недавно были опубликованы данные исследования, показывающие способность НПВП существенно снижать активность АС, вплоть до развития ремиссии заболевания. Sieper J. и сотр. сравнили эффективность комбинации инфликсимаб (5 мг/кг, классическая схема) + напроксен 1000 мг/сутки, и только напроксена 100 мг/сутки у 156 больных АС. Комбинированная терапия ГИБП и НПВП оказалась более эффективной: частичная ремиссия по критериям ASAS через 6 месяцев лечения была достигнута у 61.9% пациентов (p=0.002). Но при этом в контрольной группе аналогичный результат (что стало сюрпризом) также был достигнут у достаточно большого, хотя и меньшего числа больных – 35.3% [33].
Вероятно, одним из первых исследований, показавших благоприятный эффект НПВП на снижение темпов прогрессирования АС, была опубликованная в 1976 г. работа Boersma J. Это ретроспективный анализ применения фенилбутазона (производное пиразолона) - препарата, который в настоящее время уже не используется из-за риска гематологических осложнений, но ранее считался одним из наиболее «сильных» НПВП. Оценив результаты лечения у 40 больных АС, автор отметил наилучший результат (отсутствие или существенное замедление оссификации позвоночника) у больных, регулярно принимавших фенилбутазон; умеренные результаты были у пациентов, получавших этот препарат нерегулярно, и быстрое развитие оссификации у лиц, не получавших терапии [34].
На сегодняшний день, наиболее важным подтверждением структурно-модифицирующего действия НПВП при АС следует считать работу Wanders A. и сотр. В ходе этого исследования 205 больных АС в течение 2-х лет получали целекоксиб в дозе 200 мг/сутки; половина из них – ежедневно, независимо от наличия симптомов, а вторая половина – только при необходимости купировать боль («по требованию»). Основным критерием оценки действия препарата было рентгенологическое прогрессирование. Исследователи использовали модифицированный стоукский счет (mSASSS), который рассчитывался на момент включения в исследования и по его окончанию. Оказалось, что ухудшение рентгенологической картины при регулярном использовании целекоксиба отмечалось в 2 раза реже, чем при его применении «по требованию». Так, число больных, имевших какие-либо негативные изменения и тех лиц, у кого отмечалось серьезная отрицательная динамика, составило 23% vs 45% и 11% vs 23% соответственно (p<0.001).
Интересно отметить, что замедление прогрессирования заболевания на фоне постоянного приема НПВП не ассоциировалось с более выраженным противовоспалительным эффектом: динамика индексов BASDAI и ASDAS, а также лабораторных тестов, в основной и контрольной группах не различалась [35].
В ноябре 2011 г. на конгрессе ACR были представлены данные канадских ученых, которые провели аналогичное сравнение эффективности двух режимов назначения НПВП при АС. В эту работу были включены лишь 40 пациентов, однако все они – и это принципиальная особенность, делающая полученные результаты особенно ценными, получали ГИБП (ингибиторы ФНО). Через 2 года у больных, получавших ГИБП без НПВП, средний счет mSASSS увеличился на 3.5 балла. А в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, прогрессирования рентгенологических изменений практически не было – mSASSS увеличился в среднем лишь на 0.2 баллов. Как видно, НПВП в комбинации с ингибиторами ФНО обеспечивают существенно лучший патогенетический эффект при АС, чем ГИБП сами по себе [36].
Столь же наглядно патогенетические возможности НПВП демонстрирует работа Poddubnyy D. И сотр. Исследуемую группу составили 164 больных (88 с достоверным АС и 76 с дорентгенологической стадией аксиального спондилоартрита), которые в течение 2 лет получали НПВП. Оказалось, что темпы рентгенологического прогрессирования пациентов, регулярно принимавших НПВП в средних и максимальных дозах, были достоверно ниже, чем у лиц, получавших эти препараты в небольших дозах «по требованию». Особенно четко это было видно в подгруппе больных, исходно имевших синдесмофиты и у которых отмечалась явная системная воспалительная активность (повышение СРБ). Так, среднее значение mSSSA у активных потребителей НПВП составило лишь 1.81, в то время как у принимавших эти препараты «по требованию» - 4.36 (р=0.02) [37].
Эстафету доказательств патогенетической роли НПВП при лечении АС приняли французские ученые Blachier M. и сотр. Они наблюдали когорту больных АС DESIR (Devenir des Spondylarthropathies Indifferenciees Recentes, «Исходы недифференцированных спондилоартропатий», n=475), оценивая динамику рентгенологических и МРТ изменений осевого скелета. Наличие явного повреждения было отмечено у 180 пациентов (37.9%). Дальнейший анализ позволил выявить факторы, влияющие на развитие патологии скелета. Так, с прогрессированием АС ассоциировался прием алкоголя, повышение СРБ и наличие признаков сакроилиита при МРТ; единственным фактором, с которым было связано отсутствие повреждения, был хороший ответ на терапию НПВП (взвешенный OR 0.44) [38].
Таким образом, на сегодняшний день имеются достаточно веские основания говорить о том, что НПВП способны замедлять развитие АС. При этом, по всей видимости, этот эффект лишь отчасти определяется противовоспалительным действием НПВП; можно думать, НПВП способны подавлять процесс патологической костной пролиферации с формированием синдесмофитов, лежащий в основе прогрессирования необратимых изменений позвоночника при этом заболевании [39,40].
Поэтому регулярное использование НПВП должен считаться одним из главных направлений современной фармакотерапии АС [41]. Конечно, обсуждая возможность патогенетического применения НПВП, нельзя сбрасывать со счета проблему побочных эффектов [42]. Структурно-модифицирующие свойства НПВП проявляются при их назначении на длительный срок в терапевтических дозах. В этой ситуации риск развития класс – специфических осложнений - прежде всего, со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно - сосудистой системы (ССС), может стать основным фактором, ограничивающим терапевтический потенциал этих препаратов [19].
Существенная часть больных АС может иметь умеренный или высокий риск осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ. На это указывают данные проведенного нами обследования 614 пациентов с различными формами спондилоартритов, находившихся на стационарном лечении в клинике НИИР с 1996 по 2004 гг. и прошедших эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ. Большинство из них (60.1%) были мужчины молодого и среднего возраста: 85% составили лица младше 50 лет. Значительное число обследованных имели стандартные факторы риска: язвенный анамнез отмечен у 18.9%, диспепсия у 67.5%, прием высоких доз НПВП у 16.6% . При этом множественные эрозии (>10) и/или язвы ЖКТ были выявлены у 16.5% пациентов [43].
Zochling J. и сотр. оценили безопасность применения НПВП у 1080 больных АС, получавших эти препараты не менее 12 мес. в условиях реальной клинической практики. Наиболее часто использовали диклофенак, напроксен и индометацин. Согласно полученным данным, не менее 25% пациентов отметили развитие различных побочных эффектов, наиболее часто гастралгии, головной боли и головокружения, а также тошноты. О развитии опасных осложнений не сообщалось. Частота побочных эффектов существенно различалась в зависимости от используемых НПВП; так, у принимавших индометацин их число доходило до 31.4%, целекоксиб – лишь 10.5% [44].
Серьезные опасения может вызывать и известная ассоциация между АС и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Речь может идти не только о манифестных формах этой патологии; у существенного числа больных АС – по разным данным, до 50%, отмечается бессимптомное воспаление слизистой тонкой кишки, сопровождающееся повышением ее проницаемости. Эти изменения могут расцениваться как серьезный фактор риска для развития НПВП-энтеропатии, обострения или осложнений ВЗК [45-47].
Существенное значение могут иметь и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). Хотя больные АС, требующие активной противовоспалительной терапии - в основном молодые люди, тем не менее, у них отмечается повышение кардиоваскулярного риска. Это определяется более быстрым прогрессированием атеросклероза и протромботическими нарушениями гемостаза, связанными с системным воспалением [48,49]. В этом плане очень важна работа Huang Y. и сотр., изучавших риск появления ИБС у пациентов с АС. Эти ученые сравнили частоту развития этой патологии в когорте 4794 больных АС и 23970 лиц, не страдавших РЗ и соответствовавших по полу и возрасту за 3-х летний период. Риск появления ИБС оказался отчетливо выше в когорте больных АС: HR=1.47 (1.13-1.92) [50].
С другой стороны, эффективное устранение основных симптомов АС (в первую очередь, хронической боли) и подавление системного воспаления на фоне приема НПВП может оказывать положительное влияние на продолжительность жизни больных. Например, Bakland G. и сотр., наблюдавшие когорту из 667 больных АС, отметили отсутствие регулярного лечения НПВП как важный фактор, снижающий выживаемость пациентов (стандартный риск смертности - 4.35) [51].
Тем не менее, возможность развития осложнений требует серьезной ответственности врача и тщательного учета факторов риска – как со стороны ЖКТ, так и ССС [2,19]. Рациональный выбор НПВП - например, использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у пациентов с коморбидной патологией ЖКТ или, напротив, неселективных НПВП с наилучшей кардиоваскулярной переносимостью (напроксен), в комбинации с гастропротекторами, у лиц с риском осложнений со стороны ССС, способен в значительной степени снизить опасность развития побочных эффектов и повысить вероятность терапевтического успеха. При длительном использовании НПВП необходимо проведение регулярного обследования пациентов (включающего общий и биохимический анализ крови, при необходимости - эзофагогастродуоденоскопию) не реже чем 1 раз в 3-6 мес.
Рис.1 Влияние постоянного приема НПВП (целекоксиб) на рентгенологическое прогрессирование поражения позвоночника при АС (215 больных, наблюдение 2 года) [35]
Рис. 2. Оценка влияния монотерапии ингибиторами ФНО-? и ингибиторами ФНО-? в комбинации с постоянным приемом НПВП на рентгенологическое прогрессирование поражения позвоночника при АС (40 больных, наблюдение 2 года) [36]
Литература:
Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фармакол. Терапия 2003; 12(1): 64-69. Burmester G., Lanas A., Biasucci L., et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis. 2011, 70(5): 818-822. (ред.) Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 752 с. екоторые аспекты патогенеза анкилозирующего спондилита. Тер. Архив, 2011, 83 (5), 51-56. Toussirot E., Wendling D. The immunogenetics of ankylosing spondylitis. Rev Med Interne. 2006; 27(10):762-771. Brown M. Genetics and the pathogenesis of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2009, 21(4):318-323. Siegle I., Klein T., Backman J., et al. Expression of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in human synovial tissue: differential elevation of cyclooxygenase 2 in inflammatory joint diseases. Arthritis Rheum. 1998; 41(1): 122-129. Roberts S., Butler R. Inflammatory mediators as potential therapeutic targets in the spine. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005; 4(2): 257-66. Vandooren B., Yeremenko N., Noordenbos T., et al. Mediators of structural remodeling in peripheral spondylarthritis. Arthr Rheumat 2009, 60 (12), 3534-3545 Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии. Фарматека, 2006, 6, 26-31 Maksymowych W. Disease modification in ankylosing spondylitis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(2): 75-81. Gensler L., Inman R., Deodhar A. The "knowns" and "unknowns" of biologic therapy in ankylosing spondylitis. Am J Med Sci. 2012; 343(5): 360-363. van der Heijde D., Landewe R., Baraliakos X., et al. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 3063–3070. van der Heijde D., Landewe R., Einstein S., et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1324–1331. van der Heijde D., Salonen D., Weissman B., et al. Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R127. Особенности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при спондилоартритах. Consilium Medicum, 2010, 12 (9), 13-18 Poddubnyy D., Song I., Sieper J. A systematic comparison of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis: non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27(4 Suppl 55): 148-151. Kroon F., Landewe R., Dougados M., van der Heijde D. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2012 May 5. [Epub ahead of print] , , и сотр. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Москва: «ИМА-ПРЕСС», 2009, 167 с. Leahy K., Koki A., Masferrer J. Role of cyclooxygenases in angiogenesis. Curr Med Chem. 2000; 7(11): 1163-1170. Walsh D. A., Haywood L. Angiogenesis: a therapeutic target in arthritis. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2001, 2, 1054-1063. Semerano L., Clavel G., Assier E., et al. Blood vessels, a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine. 2011; 78(2): 118-123. Gately S., Li W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy. Semin Oncol. 2004;31(2 Suppl 7):2-11. Gheorghe K., Thurlings R., Westman M., et al. Prostaglandin E2 synthesizing enzymes in rheumatoid arthritis B cells and the effects of B cell depleting therapy on enzyme expression. PLoS One. 2011, 27; 6(1):e16378. Kunisch E., Jansen A., Kojima F., et al. Prostaglandin E2 differentially modulates proinflammatory/prodestructive effects of TNF-alpha on synovial fibroblasts via specific E prostanoid receptors/cAMP. J Immunol. 2009; 183(2): 1328-1336. Murn J., Alibert O., Wu N., et al. Prostaglandin E2 regulates B cell proliferation through a candidate tumor suppressor, Ptger4. J Exp Med. 2008; 205(13): 3091-3103. Pohl F., Seufert J., Tauscher A., et al. The influence of heterotopic ossification on functional status of hip joint following total hip arthroplasty. Strahlenther Onkol. 2005, 181(8): 529-533. Iorio R., Healy W. Heterotopic ossification after hip and knee arthroplasty: risk factors, prevention, and treatment. J Am Acad Orthop Surg. 2002, 10(6): 409-416. Fransen M., Neal B. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for preventing heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001160. Moore R., Moore O., Derry S., et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis 2010; 69: 374–379 van der Heijde D., Baraf H., Ramos-Remus C., et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum. 2005, 52(4): 1205-1215. Dougados M., Behier J., Jolchine I., et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specifi c inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001; 44: 180–185. Sieper J., Lenaerts J., Wollenhaupt J., et al. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis. 2013 May 21. [Epub ahead of print] Boersma J. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazone. Scand J Rheumatol. 1976; 5(1): 60-4. Wanders A., Heijde D., Landewe R., et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005, 52(6): 1756-1765. Haroon N., Shen H., Carty A. et al. Continuance of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs May Reduce Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis Patients on Biological Therapy [abstract]. Arthritis Rheum 2011; 63 Suppl 10: 1303 Poddubnyy D., Rudwaleit M., Haibel H., et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis. 2012 Mar 29. Blachier M., Canoui-Poitrine F., Dougados M., et al. Factors associated with radiographic lesions in early axial spondyloarthritis. Results from the DESIR cohort. Rheumatology (Oxford). 2013; 52(9): 1686-1693. Poddubnyy D., van der Heijde D. Therapeutic controversies in spondyloarthritis: nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Rheum Dis Clin North Am. 2012; 38(3): 601-611. Ward M. Prospects for Disease Modification in Ankylosing Spondylitis: Do Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Do More Than Treat Symptoms? Arthrit Rheum 2005, 52 (6), 1634–6136 Dougados M., Simon P., Braun J., et al. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2011, 70(2): 249-251. Song I., Poddubnyy D., Rudwaleit M., Sieper J. Benefits and Risks of Ankylosing Spondylitis Treatment With Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthrit Rheum. 2008, 58 (4), 929–938 , Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер. Архив, 2008, 5, 62-66. Zochling J., Bohl-Buhler M., Baraliakos X., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in ankylosing spondylitis--a population-based survey. Clin Rheumatol. 2006; 25(6): 794-800. Van Praet L., Van den Bosch F., Jacques P., et al. Microscopic gut inflammation in axial spondyloarthritis: a multiparametric predictive model. Ann Rheum Dis. 2013; 72(3): 414-417. Jacques P., Elewaut D., Mielants H. Interactions between gut inflammation and arthritis/spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2010; 22(4):368-374. Porzio V., Biasi G., Corrado A., et al. Intestinal histological and ultrastructural inflammatory changes in spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 1997; 26(2):92-98. Papagoras C., Voulgari P., Drosos A. Atherosclerosis and cardiovascular disease in the spondyloarthritides, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2013; 31(4): 612-620. Nurmohamed MT., van der Horst-Bruinsma I., Maksymowych W. Cardiovascular and cerebrovascular diseases in ankylosing spondylitis: current insights. Curr Rheumatol Rep. 2012; 14(5): 415-421. Huang Y., Wang Y., Pan S. Increased risk of ischemic heart disease in young patients with newly diagnosed ankylosing spondylitis--a population-based longitudinal follow-up study. PLoS One. 2013; 8(5): e64155. Bakland G., Gran J., Nossent J. Increased mortality in ankylosing spondylitis is related to desease activity. Ann Rheum Dis 2011, 70: 1921-1925