Вальпроат натрия, ФС
таблетки Вводится впервые
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроат натрия, таблетки (таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и ниже приведенным требованиям.
Cодержит не менее 90,0 % и не более 110,0 % от заявленного количества вальпроата натрия C8H15NaO2.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».
Подлинность. 1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, встряхивают с 10 мл воды и центрифугируют. К 5 мл надосадочной жидкости прибавляют 2 М раствор серной кислоты до кислой реакции среды, встряхивают с 25 мл дихлорметана и промывают органический слой с помощью 5 мл воды. Встряхивают над безводным натрия сульфатом, фильтруют и упаривают до удаления слоя дихлорметана. ИК-спектр полученного остатка, снятый в виде жидкой пленки, в области от 4000 см-1 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вальпроевой кислоты.
2. Качественная реакция. Навеску растертых таблеток, содержащую 0,25 г вальпроата натрия, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют прибавляют 1 мл 5 % раствора кобальта(II) нитрата; должен образоваться фиолетовый осадок, растворимый в дихлорметане.
3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение. Таблетки с пролонгированным высвобождением»).
Растворение. 1. Таблетки. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» методом ВЭЖХ.
Условия испытания
Аппарат: | «Лопастная мешалка»; |
Среда растворения: | 0,05 М фосфатный буферный раствор pH 6,8; |
Объем среды растворения: | 900 мл; |
Температура: | 37 ± 0,5 °С; |
Скорость вращения мешалки: | 50 об/мин; |
Время растворения: | 45 мин. |
0,05 М буферный раствор pH 6,8. 250 мл 0,2 М раствора калия дигидрофосфата и 118 мл 0,2 М раствора натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 3,0 (1) – ацетонитрил 45:55.
Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат разводят средой растворения до концентрации вальпроата натрия около 0,02 мг/мл.
Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.
Хроматографические условия
Колонка | 30 Ч 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 5 мкм; |
Температура колонки | 25 °С; |
Скорость потока | 2,0 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 220 нм; |
Объем пробы | 50 мкл; |
Время хроматографирования | двукратное от времени удерживания пика вальпроата натрия. |
Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.
Количество вальпроата натрия, перешедшее в раствор, в процентах (Х) вычисляют по формуле:
где | S1 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме испытуемого раствора; |
S0 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора; | |
a0 | – | навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг; | |
P | – | содержание основного вещества в стандартном образце вальпроата натрия, %; | |
L | – | заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг; | |
F | – | фактор разведения испытуемого раствора. |
Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75 % (Q) вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм».
Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ.
Раствор внутреннего стандарта. 20,0 мг октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. 20,0 мг октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в дихлорметане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Контрольный раствор. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл воды, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного и фильтруют через бумажный фильтр. Фильтрат упаривают до объема 8 мл при температуре, не превышающей 30 °С, с использованием роторного испарителя и доводят объем раствора дихлорметаном до 10 мл.
Испытуемый раствор. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,5 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного и фильтруют через бумажный фильтр. Фильтрат упаривают до объема 8 мл при температуре, не превышающей 30 °С, с использованием роторного испарителя и доводят объем раствора дихлорметаном до 10 мл.
Хроматографические условия
Колонка | стеклянная, 1,5 м Ч 4 мм, упакованная диатомитом силанизированным для газовой хроматографии (1) (размер частиц 80-100 меш или 150-180 мкм), покрытая свободной жирно-кислотной фазой (15 % м/м) и фосфорной кислотой (1 % м/м); | |
Детектор | пламенно-ионизационный; | |
Газ-носитель | таблетки – гелий; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой – азот ос. ч.; | |
Линейная скорость | таблетки – 1,7 мл/мин; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой – 40 мл/мин; | |
Объем пробы | 1 мкл; | |
Температура | колонка | 170 °С; |
инжектор | 190 °С; | |
детектор | 250 °С; | |
Время хроматографирования | 3-кратное от времени удерживания пика вальпроата натрия. |
Хроматографируют раствор сравнения, контрольный раствор и испытуемый раствор.
Порядок выхода пиков на хроматограмме: октановая кислота, вальпроат натрия.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- суммарная площадь всех дополнительных пиков примесей должна быть не более площади пика внутреннего стандарта (не более 0,4 %).
Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
1. Таблетки.
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл спирта 95 %, встряхивают до полного распада таблетки и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95 % по 10 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор – 0,5 мл 0,1 % раствора бромфенолового синего).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют через бумажный фильтр и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в одной таблетке в процентах (Х) от заявленного количества вычисляют по формуле:
где | S1 | – | отношение площади пика вальпроата натрия к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; |
S0 | – | отношение площади пика вальпроата натрия к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора; | |
a0 | – | навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг; | |
P | – | содержание основного вещества в стандартном образце вальпроата натрия, %; | |
L | – | заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг. |
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке до полного распада таблетки и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор разводят до концентрации вальпроата натрия около 0,5 мг/мл.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в одной таблетке в процентах (Х) от заявленного количества вычисляют по формуле:
где | S1 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме испытуемого раствора; |
S0 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора; | |
a0 | – | навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг; | |
P | – | содержание основного вещества в стандартном образце вальпроата натрия, %; | |
L | – | заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг; | |
F | – | фактор разведения испытуемого раствора. |
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. 1. Таблетки. Определение проводят методом титриметрии.
Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,12 г вальпроата натрия, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл спирта 95 %, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95 % по 5 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор – 0,5 мл 0,1 % раствора бромфенолового синего).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия C8H15NaO2.
2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят методом ГХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Раствор внутреннего стандарта. Около 0,1 г (точная навеска) октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют через бумажный фильтр и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Контрольный раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют через бумажный фильтр и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Стандартный раствор. Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют через бумажный фильтр и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.
Хроматографируют стандартный раствор, контрольный раствор и испытуемый раствор.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:
где | S1 | – | отношение площади пика вальпроата натрия к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; |
S0 | – | отношение площади пика вальпроата натрия к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора; | |
a1 | – | навеска порошка растертых таблеток, мг; | |
a0 | – | навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг; | |
P | – | содержание основного вещества в стандартном образце вальпроата натрия, %; | |
G | – | средняя масса одной таблетки, мг; | |
L | – | заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг. |
3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят методом ВЭЖХ.
Фосфатный буферный раствор pH 2,3. 4,68 г натрия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,3 ± 0,05, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор pH 2,3 – ацетонитрил 63:37.
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,25 г вальпроата натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Стандартный раствор. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл фосфатного буферного раствора pH 6,8, перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.
Хроматографические условия
Колонка | 7,5 Ч 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 3,5 мкм; |
Температура колонки | 40 °С; |
Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
Объем пробы | 50 мкл; |
Время хроматографирования | двукратное от времени удерживания пика вальпроата натрия. |
Хроматографируют стандартный раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная для пика вальпроата натрия, должна быть не менее 3000 т. т.;
- фактор асимметрии пика вальпроата натрия должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площадей пиков вальпроата натрия должно быть не более 2 %.
Хроматографируют испытуемый раствор.
Содержание вальпроата натрия C8H15NaO2 в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:
где | S1 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме испытуемого раствора; |
S0 | – | площадь пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора; | |
a1 | – | навеска порошка растертых таблеток, мг; | |
a0 | – | навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг; | |
P | – | содержание основного вещества в стандартном образце вальпроата натрия, %; | |
G | – | средняя масса одной таблетки, мг; | |
L | – | заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг. |
Хранение. В защищенном от света месте.
