Рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Рифампицин,        ФС

лиофилизат для приготовления

раствора для инфузий        Взамен ФС 42-2965-93

       

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат рифампицин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лиофилизаты», ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ниже приведенным требованиям.

Препарат получают лиофилизацией из раствора, содержащего необходимое количество рифампицина и вспомогательных веществ.

Содержит не менее 90,0 % и не более 115,0 % от заявленного количества рифампицина C43Н58N4O12  в одном флаконе или ампуле.

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Лиофилизаты».

Подлинность. 1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора (раздел «Родственные примеси»).

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения испытуемого раствора, приготовленного для количественного определения, в области длин волн от 220 до 500 нм должен иметь максимумы при 237±2, 254±2, 334±2 и 475±2 нм.

Время растворения. К содержимому флакона или ампулы прибавляют при комнатной температуре воду для инъекций из расчета 2,5 мл на каждые 150 мг препарата и непрерывно встряхивают до полного растворения. Визуально определяют время, за которое произошло полное растворение содержимого флакона или ампулы.

Время растворения не должно превышать 2 мин.

Прозрачность раствора. 10 % раствор препарата в воде для инъекций должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

рН. От 7,5 до 9,0 (10 % раствор препарата в воде для инъекций, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения. Видимые частицы. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые частицы. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Раствор для приготовления подвижной фазы. 1,9 г натрия перхлората растворяют в 200 мл воды, прибавляют 1 мл фосфорной кислоты концентрированной, 5,9 г лимонной кислоты, 20,9 г калия фосфата однозамещенного, доводят водой до 1000 мл и перемешивают.

Подвижная фаза. Смешивают 35 объемов ацетонитрила и 65 объемов раствора для приготовления подвижной фазы.

Смесь растворителей. К 10 объемам 21,01 % раствора лимонной кислоты прибавляют 23 объема 13,61 % раствора калия фосфата однозамещенного, 77 объемов 17,42 % раствора калия фосфата двузамещенного, 250 объемов ацетонитрила и 640 объемов воды.

Испытуемый раствор. Точную навеску содержимого ампул или флаконов, содержащую 20 мг рифампицина помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца рифампицина хинона помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Примечание.

Рифампицина хинон – ([(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,17,19-Тригидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,6,9,11-тетраоксо-1,2,6,9-тетрагидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеноимино)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат, CAS 13983-13-6.

Хроматографические условия

Колонка	12 Ч 4,6 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 5 мкм;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания основного пика.

Хроматографируют стандартный раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками рифампицина и рифампицина хинона должно быть не менее 4,0.

Хроматографируют испытуемый раствор.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

– площадь пика рифампицина хинона должна быть не более
1,5-кратной площади пика рифампицина хинона на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,5 %);

– площадь пика единичной неидентифицированной примеси должна быть не более площади пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,0 %);

– суммарная площадь пиков неидентифицированных примесей не должна более чем в 3,5 раза превышать площадь пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 3,5 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Около 0,5 г (точная навеска) содержимого ампул или флаконов сушат при температуре 80 °С и остаточном давлении не более 0,67 кПа (5 мм рт. ст.) в течение 4 ч.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС «Однородность дозирования» методом спектрофотометрии в условиях испытания «Количественное определение».

Испытуемый раствор. Содержимое одного флакона или ампулы количественно переносят в соответствующую мерную колбу таким образом, чтобы при разбавлении до необходимого объема, как указано в условиях испытания «Количественное определение», каждый мл раствора содержал около 20 мкг рифампицина.

Содержание рифампицина C43Н58N4O12 в одном флаконе или одной ампуле в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	A1	–	оптическая плотность испытуемого раствора;
A0	–	оптическая плотность стандартного раствора;
a0	–	навеска стандартного образца рифампицина, мг;
P	–	содержание основного вещества в стандартном образце рифампицина, %;
L	–	заявленное количество рифампицина в одном флаконе или одной ампуле, мг;
F	–	фактор разведения испытуемого раствора.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг рифампицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Аномальная токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 4 мг рифампицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Испытание на депрессорные вещества Препарат не должен обладать депрессорным действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»). Тест-доза – 2 мг препарата в 0,5 мл приготовленного испытуемого раствора на 1 кг массы животного, внутривенно.

Количественное определение. Определение проводят методом спектрофотометрии.

Испытуемый раствор. Точную навеску содержимого ампул или флаконов, содержащую около 100 мг рифампицина, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 80 мл метанола и встряхивают в течение 3 мин. Доводят объем полученного раствора тем же растворителем до метки и фильтруют. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором рН 7,4 до метки.

Стандартный раствор. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца рифампицина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл метанола и перемешивают до полного растворения навески, доводят объем полученного раствора до метки тем же растворителем. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором рН 7,4 до метки.

Раствор сравнения. Фосфатный буферный раствор рН 7,4.

Измеряют оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 475 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Содержание рифампицина C43Н58N4O12 в одном флаконе или одной ампуле в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле

где	A1	–	оптическая плотность испытуемого раствора;
A0	–	оптическая плотность стандартного раствора;
a1	–	навеска содержимого ампул или флаконов, мг;
a0	–	навеска стандартного образца рифампицина, мг;
P	–	содержание основного вещества в стандартном образце рифампицина, %;
G	–	средняя масса содержимого ампулы или флакона, мг;
L	–	заявленное количество рифампицина в одном флаконе или одной ампуле, мг.

Хранение. В защищенном от света месте.