Метамизол натрия, раствор для внутривенного и внутримышечного введения



ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Метамизол натрия,        ФС

раствор для внутривенного        

и внутримышечного введения        Взамен ФС 42-1820-82

       

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат метамизол натрия, раствор для внутривенного и внутримышечного введения. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ниже приведенным требованиям.

Cодержит не менее 90,0 % и не более 110,0 % от заявленного количества метамизола натрия C13H16N3NaO4S∙H2O.

Описание. Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Подлинность. 1. Качественная реакция. Объём препарата, содержащий 0,1 г субстанции метамизола натрия, доводят водой до 10 мл, прибавляют 1 мл 3% раствора хлорида железа(III). Должно появиться тёмно-синие окрашивание, переходящее сначала в тёмно-зелёное, а затем в жёлтое.

2. Качественная реакция. Объём препарата, содержащий 0,1 г субстанции метамизола натрия, доводят водой до 1 мл, перемешивают, прибавляют 2 мл 8,3 % хлористоводородной кислоты, выдерживают 2 мин на кипящей водяной бане. Должен ощущаться запах сернистого ангидрида.

После охлаждения прибавляют 1 мл 30 % раствора железа(III) хлорида. Через 2 мин должно появляться темно-красное окрашивание.

3. Качественная реакция. Объём препарата, содержащий 0,1 г субстанции метамизола натрия, доводят водой до 1 мл, прибавляют 0,5 мл 16 % разведенной серной кислоты и 0,5 мл концентрированного раствора натрия гипохлорита. Должно появиться голубое окрашивание, переходящее сначала в зеленое, а затем в жёлтое.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность. Оптическая плотность препарата, измеренная на спектрофотометре при длине волны 400 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно воды должна быть не более 0,25.

pH. От 6,0 до 8,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения. Видимые частицы. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые частицы. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят одним из следующих методов.

ВЭЖХ

Буферный раствор. 6,0 г безводного натрия дигидрофосфата помещают в химический стакан вместимостью 1 л, растворяют в 800 мл воды, прибавляют 1 мл триэтиламина и доводят рН раствора 10 % раствором натрия гидроксида до 7,0±0,05. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол – буферный раствор 280:720.

Испытуемый раствор. Содержимое 10 ампул смешивают в химическом стакане. Точный объём объединённого образца, содержащий около 500 мг метамизола натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения А. 20 мг 4-аминоантипирина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. 1,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения В. Объём препарата, содержащий около 20 мг метамизола натрия, смешивают с 10 мл метанола и кипятят с обратным холодильником  в течение 10 мин, охлаждают до комнатой температуры и доводят объём раствора метанолом до 20 мл. 10,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 5 мг 4-аминоантипирина, перемешивают до растворения и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения Г. 1,0 мл раствора сравнения А помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объём раствора метанолом до метки.

Примечание.

4-Аминоантипирин: 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он, CAS 83-07-8.

Хроматографические условия

Колонка

25 см Ч 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм;

Скорость потока

1,0 мл/мин;

Детектор

спектрофотометрический, 254 нм;

Объем пробы

10 мкл;

Время хроматографирования

1,5-кратное от времени удерживания пика
4-метиламиноантипирина.

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.

Пригодность хроматографической системы.

На хроматограмме раствора сравнения В:

- разрешение (R) между пиками метамизола и 4-аминоантипирина должно быть не менее 3,0;

– разрешение (R) между пиками 4-аминоантипирина и 4-метиламиноантипирина должно быть не менее 3,0;

на хроматограмме раствора сравнения Б:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика 4-аминоантипирина должно быть не менее 10;

на хроматограмме раствора сравнения А:

- фактор асимметрии пика (AS) 4-аминоантипирина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика 4-аминоантипирина должно быть не более 2,0 % (6 определений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику 4-аминоантипирина, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Относительные времена удерживания соединений. Метамизол – 1; 4-аминоантипирин – около 1,4; 4-метиламиноантипирин – около 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика 4-метиламиноантипирина должна быть не более 0,8 площади пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 4,0 %);

- площадь пика любой другой примеси должна быть не более 0,1 от площади пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,5 %);

- суммарная площадь пиков примесей должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 5,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет 0,05 и менее от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

2. ТСХ

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза. Хлороформ – метанол – эфир – диэтиламин 60:30:16:0,5.

Испытуемый раствор. Точный объём препарата, содержащий около 500 мг субстанции, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают. Срок годности испытуемого раствора не более 30 мин.

Раствор сравнения А. 40 мг 4-аминоантипирина помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 15 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. К 6,0 мл раствора сравнения 1 прибавляют 4,0 мл метанола.

Раствор сравнения В. К 2,0 мл раствора сравнения 1 прибавляют 8,0 мл метанола.

Раствор сравнения Г. К 1,0 мл раствора сравнения 1 прибавляют 9,0 мл метанола.

Раствор сравнения Д. 40 мг стандартного образца метамизола натрия растворяют в 10,0 мл метанола. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл раствора сравнения А (5 мкг), раствора сравнения Б (3 мкг), раствора сравнения В (1 мкг) и раствора сравнения Г (0,5 мкг). В одну точку наносят по 5 мкл раствора сравнения Д и раствора сравнения В (1 мкг). В заключение на линию старта наносят 5 мкл испытуемого раствора (100 мкг).

Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 – 90 % длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Зона адсорбции примеси на хроматограмме испытуемого раствора, соответствующая по положению зоне адсорбции 4-метиламинантипирина на хроматограмме раствора сравнения 5, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 5,0 %). Зону адсорбции любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения сравнивают с зонами адсорбции на хроматограммах растворов сравнения В и Г. Любая зона адсорбции по  совокупности  величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,5 %). Суммарное содержание примесей, оцененное по совокупности величины и интенсивности поглощения их зон адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с зонами адсорбции на хроматограммах растворов сравнения В и Г не должно превышать 5,0 %.

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме раствора сравнения Д и раствора сравнения В четко видны 3 зоны адсорбции (по убыванию значения Rf): 4-метиламиноантипирин, 4-аминоантипирин, метамизол натрия.

Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,14 ЕЭ на 1 мг метамизола натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. 5,0 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора спиртом 96 % до метки. Содержание колбы тщательно перемешивают. Непосредственно перед титрованием к 10 мл полученного раствора прибавляют 10 мл 8,3 % хлористоводородной кислоты разведенной и быстро перемешивают. Раствор немедленно титруют при постоянном перемешивании 0,05 М раствором йода.

В начале титрования (около 10 мл) раствор йода прибавляют по 1-2 мл, перемешивая до исчезновения желтого окрашивания, в конце титрования раствор йода прибавляют по каплям до слабо-жёлтого окрашивания, не исчезающего в течение 1 мин. Время титрования не должно превышать 2,5 мин.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 17,57 мг метамизола натрия моногидрата C13H16N3NaO4S∙H2O.

Хранение. В защищенном от света месте.