Ретроспективное, многоцентровое, когортное исследование Церебролизина в оценке эффектов лечения и клинических исходов при травматическом повреждении мозга

Ретроспективное, многоцентровое, когортное исследование Церебролизина в оценке эффектов лечения и клинических исходов при травматическом повреждении мозга.

Ретроспективное, многоцентровое, когортное исследование Церебролизина в оценке эффектов лечения и клинических исходов при травматическом повреждении мозга.

За основу  изложения темы сравнительного действия Церебролизина при ЧМТ разной степени тяжести взята статья « D. F. Muresanu с соавт., А Retrospective, Multiсenter Cohort Study Evaluating the Severity-Related Effects of Cerebrolysin Treatment on Clinical Outcomes in Traumatic Brain Injury», опубликованная в журнале CNS and Neurological Disorders – Drug Targets, 2015, 14, pp. 1 – 13.

Введение

Алгоритм клинических действий при ЧМТ остается оспариваемой проблемой и нужны дальнейшие исследования нейропротективной и восстановительной терапии. Улучшенное понимание патофизиологических механизмов ЧМТ, особенно развития вторичных повреждений, могут обеспечить мишенями для оригинальных  методов лечения. Одна  хроническая проблема – перенос многообещающих результатов, полученных в экспериментальных моделях на животных в успешную клиническую терапию. Сложность последствий ЧМТ требует многофакторных подходов для улучшения восстановления неврологических функций. Фармакологические вмешательства  отражают усиливающийся полезный терапевтический вклад, особенно с развитием мультимодальных лекарственных средств.

  Повторяющийся ответ мозга, который определяется как эндогенная защитная активность (ЭДА) наличествует после острого повреждения мозга (3).  ЭДА состоит из двух главных событий: неотложный эпизод нейропротекции, который уменьшает неврологическое повреждение и ведет к его последующему ослаблению, а позднее к нейрорепарации. Нейрорегенерация является функциональным следствием нейрорепаративных процессов и представляет собой положительный и клинически уместный результат. Нейрорегенерация поддерживается нейротрофичностью, нейропротекцией, нейропластичностью и нейрогенезом, т. е. фундаментальными  биологическими процессами, которые генерируют ЭДА. Несколько этиологических  факторов являются триггерами общих патофизиологических процессов, которые могут преодолеть ЭДА  и генерировать различные неврологические заболевания с острым или хроническим курсом течения. Молекулярные каскады, которые стимулируются этими патофизиологическими механизмами подобны, невзирая на этиологическую разнородность или клинический полиморфизм и эти каскады могут приводить к некротической или апоптозоподобной смерти (4). Модуляция этих патологических каскадов в различных точках мультимодальными плейотропными нейропротективными лекарствами в пределах эффективного окна времени может ослаблять смерть клеток и генерировать фармакологическую нейропротекцию и восстановление, которые  поддерживает ЭДА.

Мультимодальное действие лекарства основано на его способности безотлагательного связывания острой нейропротекции с продолженными восстановительными процессами (например, нейротрофичностью, нейропластичностью и нейрогенезом, которые подобны действительному порядку эндогенной регуляции после повреждения). Фармакологические механизмы, которые близко мимикрируют эндогенные биологические механизмы без блокирования вторичной восстановительной нейропротекции, являются наиболее важными драйверами нейровосстановления, могут представлять собой будущее фармакотерапии по защите мозга и его восстановлению. Следовательно, нейротрофические факторы и нейротрофоподобные молекулы являются обещающими кандидатами для лечения ЧМТ (2,5). Церебролизин - единственно полезный мультимодальный, плейотропный, нейропротективный препарат, содержащий низкомолекурные фрагменты нейротрофических факторов, которые могут проникать через ГЭБ. Церебролизин производится с использованием очистки протеинов мозга посредством стандартизированного энзиматического расщепления липидов. Церебролизин имеет низкий  молекулярный вес (менее 10 kDa) и содержит биологически активные фрагменты нейротрофических нейропептидов и свободные аминокислоты. Церебролизин мимикрирует действие зндогенных нейротрофических факторов и обнаруживает нейрорепаративные эффекты in vitro {6-8}. Церебролизин защищает от цитоскелетной деградации, уменьшает отек мозга, усиливает нейрогенез и снижает частоту смертности в моделях гипоксии и ишемии у животных. Церебролизин уменьшает размер инфаркта и улучшает неврологический исход в модели острой фокальной ишемии крыс (9); он также значительно улучшает неврологический исход по сравнению с плацебо в модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс, если лечение инициируется до 48 часов от  начала инсульта [10,11]. Церебролизин продемонстрировал положительные результаты в мета-анализе клинических исследований после инсульта [12].

В моделях ЧМТ на животных Церебролизин уменьшает проницаемость ГЭБа, ослабляет выраженность отека мозга и нейронального повреждения и улучшает функциональное восстановление [13-15]. Важно, что окно возможностей для эффективного лечения Церебролизином после ЧМТ может быть значительно шире, что обусловлено его влиянием на нейропластичность. Предыдущие клинические исследования сообщали о положительном влиянии Церебролизина на клинический исход и на биоэлектрическую активность мозга, состояние когнитивных функций, и функциональное восстановление в ходе реабилитации больных ЧМТ, что может приводить к укорочению времени госпитализации и улучшать отдаленный клинический исход [2,16-21]. Cледовательно, Церебролизин располагает соответствующим фармакологическим профилем для улучшения клинического восстановления больных ЧМТ.

Влияние Церебролизина на клинический исход ЧМТ в зависимости от степени ее выраженности не изучалось. Таким образом, и принимая во внимание количество экспериментального и клинического опыта применения этого лекарства, мы постулировали, что использование церебролизиновых нейропептидов как вспомогательной терапии должно хорошо переноситься и будет способствовать ускоренному восстановлению независимо от тяжести ЧМТ. Для того, чтобы проверить нашу гипотезу в предстоящем исследовании, мы провели экспертную оценку того:  будет ли добавление Церебролизина к стандартным мероприятиям улучшать функциональное восстановление и клинический исход при ЧМТ разной степени тяжести. Нами также документировался профиль безопасности Церебролизина у этих больных.

Эффективность лечения Церебролизином при ЧМТ легкой степени тяжести.

  В подгруппе легкой ЧМТ 4787 больных лечились соответственно принятому стандарту, а 745 больных получали дополнительное лечение Церебролизином (615 пациентов получали 20 мл/сутки и 130 больных получали 30мл/сутки). Баллы GOS (шкала исходов Глазго) были значительно выше (лучше исход) в группах, получавших Церебролизин (20мл/сутки и 30мл/сутки – 4,80 ± 0,47  и 4,86 ±  0,43 соответственно), чем в контрольной группе(4,62 ± 0,56, р<0,001) к 10 дню ЧМТ. По шкале GOS существенных отличий показателей двух групп Церебролизина (20 и 30 мл/сутки) не выявлено. Также не было установлено существенных отличий показателей групп, получавших Церебролизин и контрольной группы к 30 дню заболевания. Подобно показателям GOS, баллы модифицированной шкалы Рэнкина (RDS) были значительно ниже (лучше исход) в обеих церебролизиновых группах, чем в контрольной группе р<0,001к 10 дню ЧМТ к 10 дню заболевания. Показатели GOS и RDS в группах Церебролизина, группе RDS и контрольной группе к 30 дню ЧМТ существенно не отличались. Продолжительность лечения Церебролизином значительно коррелировала с показателями GOS и RDS до 10 дня, но до 30 дня после ЧМТ. Средний балл GOS сравнивался с тяжестью клинической картины заболевания  в начальной  стадии ЧМТ между группами лечения. У больных ЧМТ, леченных Церебролизином в дозах 20-30 мл/сутки средний бал GOS был значительно ниже (14,20 ±  0,77 и 14,36 ±  0,78) при  поступлении, чем у больных контрольной группы (14,73 ± 0,55, p<0,001).

Эффективность лечения Церебролизином при ЧМТ средней степени тяжести

В группе средней ЧМТ, 604 пациента получал стандартную медикаментозную терапию  и 408 больных получали стандартную медикаментозную терапию плюс  Цереболизин (314 больных получали 20мл/сутки и 92 больных получали 30мл/сутки). К10 дню, средний бал по шкале GOS был значительно выше в группах больных, получавших Церебролизин (20мл/сутки – 4,12 ± 0,994 30 мл/сутки – 4,40 ± 0,81), чем в контрольной группе (3,77 ± 0,98), < 0,05. Одновременно эти данные подчеркивают дозозависимый эффект. Значительная разница в лечении сохранялась до 30 дня (в группе 20 мл/сутки(4,58 ±  1,01) и в группе 30 мл/ сутки (4,76 ± 0,76) по сравнению с контрольной группой (4,23 ±  1,13). Подобно данным GOS, баллы шкалы RDS были значительно ниже в церебролизиновых группах (20мл/сутки – 0,99 ± 1,65; 30мл/сутки – 0,79 ±  1,74), чем в контрольной группе (1,79 ± 1,74; p<0,001 к 30  суткам ЧМТ. Подобно группе легкой ЧМТ, средний балл GCS (шкала комы глазго) сравнивался  при поступлении больных  для  оценки тяжести состояния больных в анализируемых группах средней тяжести. Значительной разницы по этому показателю в обследованных группах выявлено не было (Церебролизин 20 мл\день: 10,98 ±  1,06; Церебролизин30 мл/сутки; 10,58 ±  1,14; контрольная группа: 10,87 ±  1,14).

Эффективность лечения церебролизином тяжелой ЧМТ

  В подгруппе тяжелой ЧМТ, 760 больных получали стандартную медицинскую помощь и 467 больных получали дополнительно лечение Церебролизином (213 пациентов получали 20 мл/сутки и 254 больных -30мл/сутки). Средние баллы GOSбыли значительно выше в обеих группах Церебролизина (20мл/сутки  - 2,85 ± 1,25, р< 1,25, р < 0, 01) и  30мл/сутки (3,27± 1,14, р< 0,001), чем в контрольной группе (2,53 ± 1,32) к 10 дню. В это же время средний бал GOSна 30 день был значительно выше в группе, получавших 30 мл/сутки, чем в группе больных, получавших 20мл/сутки, р<0,01, что свидетельствует о дозозависимом действии препарата. Существенная разница в эффективности лечения препаратом в сравнении с контрольной  группой и к 30 дню ЧМТ. Баллы GOS были выше у пациентов, получавших Церебролизин (3,16 ± 1,65  для 20 мл/сутки, р<0,01и 3,51±  1,50 для  30мл/сутки, 0,001. В контрольной группе (2,78 ± 1,60). Сообразно данным GOS, средний счет RDS был значительно ниже в обеих церебролизиновых группах чем в контрольной группе (20мл/сутки – 3,96 ±  1,60, р<0,01 и 3,59 ±  1,45, р < 0.001 – показатели в группах Церебролизина). И 4,34 ± 1,64 – в контрольной группе) к 10 дню заболевания. Средний показатель RDS оставался существенно ниже в церебролизиновых группах (3,38 ±  2,15, р< 0,05  и 2,95 ± 1,98, р <0,001 для 30 мл/сутки к 30 дню ЧМТ. К тому же средний балл RDS в группе больных Церебролизином, получавших 30 мл/сутки был также значительно ниже, чем в группе, получавших 20 мл/сутки (р< 0,05)  к 10 дню ЧМТ. Было обнаружено, что продолжительность лечения  Церебролизином существенно коррелировала с GOS и RDS к 10 дню. Коэффициент Пирсона существенно коррелировал с обеими дозами Церебролизина и баллами GOS и RDS шкал и  на 30 день заболевания. Средний балл GCS при поступлении был значительно выше (р<0,05) у больных получавших 30 мл/сутки (5,98 ± 1,61), чем у больных получавших 20мл/сутки (5,45 ± 1.68) или контрольной группы (5,38 ± 1,71).

Безопасность лечения Церебролизином ЧМТ

Анализ безопасности лечения в церебролизиновых группах и контрольной  группе не  выявил существенных отличий. Исключение составила частота диареи, которая была существенно выше в церебролизиновых группах (р<0,01). После применения Церебролизина не было отмечено  анафилактических реакций или эпилептических судорог. Частота аллергических реакций была ниже в группах лечения Церебролизином, чем в контрольной группе. В целом, низкая частота побочных явлений совпадала с описанной ранее (2).

Дискуссия

ЧМТ является медицинским условием, которое вовлекает в мире более 10 млн. людей в год и является первой причиной смерти,  связанной с травмой у молодых людей и ассоциируется с высокой частотой длительной инвалидизации, ухудшающей восстановление мозга после ЧМТ. И хотя, современные достижения в характеристике клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в патофизиологию ЧМТ позволяют идентифицировать новые терапевтические мишени, почти все испытания лекарств приходят к выводу о недостаточности данных, для того чтобы проиллюстрировать клиническую эффективность (см. ссылки 2 и 25 этого обзора).

Результаты этого ретроспективного исследования показывают, что добавление лечения Церебролизином в дозах 20-30/мл/сутки более эффективно улучшает клиническое восстановление после ЧМТ к 10-30 суткам после ЧМТ в  сравнении со стандартной терапией. Вызванное терапией улучшение состояния исхода по шкалам GOS и RDS, было статистически достоверным в подгруппе пациентов легкой степени тяжести к 10 суткам заболевания и подгруппах средней тяжести и тяжелых больных к 30 суткам заболевания. Эти результаты хорошо согласовываются  с ранее опубликованным, более быстрым клиническом восстановлением тяжелых и средней тяжести больных, получавших Церебролизин в двойном-слепом клиническом контролируемым исследовании, а также, подтверждены в экспериментальных исследованиях [13-15] и в других клинических испытаниях (2,16-18, 20, 21), обнаруживших благоприятное влияние Церебролизина на клинический исход. Дополнительно, безопасность и чувствительность Церебролизина при ЧМТ были очень хорошими в дозах 20-30 мл/ сутки.

Анализ эффективности проводился отдельно, для каждой из выделенных подгрупп пациентов, получавших Церебролизин из-за выраженного количественного неравенства больных в группах, выделенных по степени тяжести (разницы в среднем балле по шкале GCS при поступлении и разницы в проценте больных, находившихся в коматозном состоянии, разном ВЧД или аномалиях КТ больных). Демографические и этиологические характеристики пациентов, также отличались в церебролизиновых и контрольных группах. Тяжесть клинической картины анализировалась в каждой подгруппе, чтобы исключить статистическую тенденциозность, являющуюся следствием лучших изначально клинических условий. В группе ЧМТ легкой степени у пациентов, получавшие обе дозы  Церебролизина отмечен более низкий балл GCS, (т. е. более тяжелая дисфункция) при поступлении, чем в контрольной группе. Не было выявлено существенной разницы в тяжести клинического дефицита между церебролизиновыми группами средней тяжести и контрольной группами в подгруппе ЧМТ средней тяжести. Однако, клиническая картина больных, с ЧМТ средней тяжести, которые получали 30мл/сутки (значительно выше  бал GCS) при поступлении была более мягкой, чем в подгруппах, получавших 20 мл\сутки и контрольной группе. Наши данные показали, что больные с  легкой ЧМТ (которые получали 20 или 30мл/сутки) на 10 сутки заболевания имели лучший исход, чем больные контрольной группы, но к 30 суткам эта разница нивелировалась. Наибольший эффект больных с легкой ЧМТ к 30 без специфического лечения, может по-видимому объяснить недостаточную эффективность Церебролизина в этой точке. Во всяком случае, данные исследования совпадают с результатами предшествующих исследований, показавших быстрое восстановление двигательных, когнитивных и глобальных клинических функций в течение первой недели заболевания. Причем более ранняя реабилитация наступает у больных, получавших Церебролизин [2, 18-121]. Положительное влияние Церебролизина на клиническое восстановление, наблюдаемое при легкой ЧМТ, также поддерживается современным плацебо-контролируемым исследованием, демонстрирующим, что 30 мл Церебролизина улучшают когнитивные функции к 4 и 12 неделям после легкой ЧМТ [16].

ЧМТ средней и тяжелой степени тяжести при лечении Церебролизином (20 или 30 мл/сутки) имеет значительно лучшие баллы шкалы исходов, чем больные контрольной группы как к 10, так и 30 дням ЧМТ. Эти результаты совпадают с результатами большинства предыдущих клинических исследований, проведенных с Церебролизином при ЧМТ и показавших положительный лечебный эффект при остром восстановлении [2, 19], клинических исходах при средней тяжести ЧМТ и тяжелой ЧМТ. Результаты настоящего исследования также обнаружили дозозависимый эффект Церебролизина на параметры исхода 10 дня ЧМТ. Эти результаты, по-видимому, указывают, что более высокие дозы Церебролизина, приводя к более быстрому восстановлению у больных со средне-тяжелой и тяжелой ЧМТ, получавшими 20-30 мл/сутки. Более того, длительное применение Церебролизина ассоциировалось с лучшими баллами исхода при средне-тяжелой и тяжелой ЧМТ как на 10, так и на 30 день ЧМТ, что также указывает, что Церебролизин улучшает восстановление после ЧМТ дозозависимым образом. Ранее не проводилось исследований сравнивающих влияние различных доз препарата на исход ЧМТ; поэтому нужны дополнительные клинические исследования чтобы подтвердить предварительные дозозависимые наблюдения и определить наиболее эффективную дозу и продолжительность лечения.

Хотя специфические молекулярные механизмы, лежащие в основе положительного действия на исход ЧМТ не исследовались в настоящем исследовании, соответственно результатам экспериментальных и клинических исследований Церебролизин мог улучшать неотложное и продолженное восстановление после ЧМТ, вмешиваясь в несколько процессов вторичного поражения мозга при ЧМТ, включая (2,25) эксайтотоксичность, связанную с избыточным освобождением глутамата и активацией калпаина; оксидативный стресс, вызванный увеличенной генерацией реактивных форм кислорода; непрерывное нейровоспаление, связанное с активацией микроглии и повышением уровней цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (TNF-alfa) и интерлейкин – 1 бета; апоптоз и отсроченное нейрональное повреждение, вовлекающие активацию каспазы,  снижение эндогенной нейротрофической активности, уменьшение эндогенной нейротрофической активностью, как реакции на снижение экспрессии нейротрофического фактора мозга (BdNF) и низкий уровень циркулирующего инсулино-подобного фактора роста нарушение образования и/или аномальное накопление бета-амилоида, тау-протеина и протеинов нейрофиламента; и снижение нейропластичности.

Лечебный эффект Церебролизина в ранней стадии ЧМТ может быть объяснен его нейропротективным действием на различные патогенетические мишени. Плейотропная емкость Церебролизина может быть особенно важной во время ранней нейропротекции, действуя подобно трофическим факторам  в модуляции различных патологических механизмов (т. е. эксайтотоксичности, воспаления, апоптоза, оксидативного поражения etc.). Церебролизин может быть протектором против оксидативного и эксайтотоксического повреждения после ЧМТ как минимум в части модуляции воспаления и синаптической передачи (26,27) , а также редукции перекисного окисления липидов, деградации протеинов цитоскелета и активации калпаина [6, 9, 28, 29]. Антиоксидантная активность Церебролизина поддерживается теми данными, что его применение снижает уровень продуктов пероксидации липидов у гипогликемичных мышей [28] и значительно уменьшает уровни малондиальдегида крови (реактивных форм кислорода, генерируемых при перекисном окислении липидов и биомаркеров оксидативного стресса)  при тяжелой ЧМТ [30]. Показано, что при экспериментальных условиях Церебролизин ингибирует активность  кальций-зависимых протеаз мю-калпаина и м-калпаина (6), гиперактивация которых является вкладом в повреждение цитоскелета и других  нейрональных структур клетки  при  ЧМТ; и таким образом, возможно, спасает нейроны от эксайтотоксической смерти клетки, вызванной глутаматом [31], возбуждающие аминокислоты интенсивно высвобождаются в мозгу больных ЧМТ, что по-видимому играет в каскаде реактивных событий, приводящих к вторичному поражению мозга [2, 33]. И хотя, механизмы, благодаря которым Церебролизин может противодействовать повреждению нервных клеток при ЧМТ неизвестен, современные данные о том, что Церебролизин улучшает когнитивные функции и увеличивает уровень глутамата в гиппокампе у крыс с вызванным стрептозотоцином диабете скорее свидетельствуют о том, что скорее модуляция, чем ингибирование лежит в основе действия Церебролизина на трансмиссию глутамата. Еще один непрямой механизм, из-за которого Церебролизин также может вносить вклад в уменьшение эксайтотоксического поражения мозга при ЧМТ – модуляторные влияния Церебролизина на нейровоспаление. Рост уровня воспалительных медиаторов, таких как TNF-alfa может приводить к эксайтотоксическому и апоптотическому повреждению после ЧМТ благодаря изменению экспрессии альфа-амино-3 – гидрокси-5 метил-4-изоксазолепропионовой кислоты ионотропными глутаматными рецепторами и благодаря усилению каспазо-зависимого апоптоза [2, 34]. Церебролизин может противодействовать этим механизмам повреждения благодаря его особенности снижать повышенный уровень TNF - alfa подобно тому, как это продемонстрировано на крысах с диабетом и больных болезнью Альцгеймера [33, 35].

Дополнительно, Церебролизин обнаруживает нейротрофическое влияние, мимикрируя активность эндогенных нейротрофических факторов [2, 7-11, 13-15]. Кроме того, Церебролизин усиливает нейрогенез при различных экспериментальных условиях, включая ЧМТ [11, 13, 36,37]. Этот факт демонстрирует, что Церебролизин стимулирует восстановительную емкость мозга после ЧМТ. Это наблюдение является важным  и с той точки зрения, что дизрегуляция нейрогенеза после ЧМТ и ишемического инсульта является эндогенной и играет важную роль в восстановлении неврологических функций [38]. Следовательно, раннее и длительное лечение Церебролизином ЧМТ может обеспечивать клиническую выгоду, ограничивая смерть клетки в ходе острой фазы и создавая предпосылки стимуляции нейропластичности и нейрогенеза на этапе поздней фазы восстановления.

Наличие побочных эффектов было подобным или даже менее выраженным (за исключением диарреи) чем у больных, получавших стандартную терапию. Важно отметить, что не было выявлено случаев специфической  непереносимости препарата, таких как аллергия или анафилактические реакции. Хороший профиль безопасности, продемонстрированный в этом исследовании согласуется с хорошей переносимостью препарата, о чем сообщалось ранее и указывает, что проблема безопасности не имеет никакого отношения к Церебролизину, используему в дозах 20-30мл/сутки для лечения легкой, средней тяжести и тяжелой ЧМТ.

Сравнительно с другими исследованиями, в настоящем исследование самое большое количество больных когда-либо исследованных и приближающихся к CRASH исследованию [25] и безусловно является самым большим исследованием  Церебролизина при ЧМТ [2], и основано только на изучении больных с легкой, средней тяжести и тяжелой ЧМТ для оценки степени эффективности лекарства. Наше исследование представляет также обсервационное исследование, которое обеспечивает информацией об использовании Церебролизина в каждодневной медицинской практике. Основываясь на пропорции больных леченных Церебролизином в группах разной степени тяжести представляется, что наиболее часто он используется в группе средней степени тяжести (40%) и тяжелой группах (38%) ЧМТ, чем у больных с легкой ЧМТ (13,5%).  И даже в группе легкой ЧМТ существует тенденция-применять Церебролизин у наиболее тяжелых больных (с наиболее низким счетом по шкале GCS. Среди больных, получавших Церебролизин доза 20мл/сутки использовалась в 83%, 77%, 46%  у легких, средней тяжести и тяжелых больных; а доза 30мл/сутки главным образом использовалась при тяжелой ЧМТ (54% больных получавших препарат).

Главным ограничением данного исследования является то, что это  было ретроспективное исследование, с отсутствием рандомизации и плацебо-контроля. Хотя критерии селекции устанавливались ретроспективно, недостаток проспективных критериев  являлся другим ограничением нашего исследования, так как решение о применении лекарства и его дозе не контролировалось, хотя и отражало опыт и мнение каждой команды. Дисбаланс использования двух доз Церебролизина, особенно у больных с легкой и средне-тяжелой ЧМТ, отражал общие критерии использования препарата в реальной практике и отражал другое потенциальное ограничение. Данные анализа, основанного на степени тяжести ЧМТ, помогают уменьшить различия между контрольной и церебролизиновыми группами, но не полностью. Другое ограничение нашего исследования включает недостаток оценки непродолжительных и длительных когнитивных действий и частоты выживаемости, а также клинического исхода за пределами одного месяца. Результаты ретроспективного исследования, приведенные здесь также нечетки в клинической характеристике выделенных групп. Будущее исследования Церебролизина, такое как планируемое исследование CAPTAIN, будет более полезными, благодаря опыту настоящего исследования и позволит преодолеть ограничения настоящего исследования с использованием рандомизированного и контролируемого дизайна и оценки нескольких функциональных доменов в острой и за пределами острой фазы ЧМТ.

Соответственно результатам этого большого ретроспективного исследования Церебролизин  представляется эффективным средством в улучшении клинического исхода и функционального восстановления после травматического поражения мозга. Церебролизин действует как  нейротрофический мультимодальный агент с плейотропным нейропротективным действием, может вмешиваться в патогенетические механизмы ЧМТ  на различных уровнях  стимулируя нейропротекцию и нейрореставрацию [5]. Экстраполяция этих положительных результатов ограничена недостатком рандомизации и контроля такого ретроспективного исследования. Дальнейшие проспективные контролируемые клинические исследования необходимы для того, чтобы  признать клиническую эффективность Церебролизина при ЧМТ на основе предложений по терапии, сделанных на основании наших результатов.

Литература

Loane DJ., Faden AI. Neuroprotection for traumatic brain injury: translational challenges and emerging  therapeutic  strategies. Trends  PharmacolSci 2010; 31: 596-604. Alvarez XA, Figueroa J, Muresanu D. Peptidergic drugs for the treatment of traumatic brain injury. Future Neurol 2013; 8: 175-92. Mureєanu DF. Brain recovery—towards an unified theory. J Cell Mol Med 2010; 14: 455-6. Popescu BO. Still debating a cause and diagnostic criteria for Alzheimer's disease. J Cell Mol Med 2007; 11: 1225-6. Muresanu DF. Neurotrophic factor treatment of neurological disorders: the benefits of a pleiotropic treatment approach. CNS NeurolDisord Drug Targets 2011; 10: 415-6. Wronski R, Tompa P, Hutter-Paier B, Crailsheim K, Friedrich P, Windisch M. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the calcium dependent protease, calpain. J. Neural  Transm 2000; 107: 145-57. Akai F, Hiruma S, Sato T, et al. Neurotrophic factor-like effect of EPF1070 on septal cholinergic neurons after transections of fimbria-fornix in the rat brain. HistolHistopathol  1992; 7: 213-21. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ, Hashimoto S. Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm 2000; 107: 1253-62. Schwab M, Antonow-Schlorke I, Zwiener U, Bauer R. Brainderived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats. J Neural TransmSuppl 1998; 53: 299-311. Ren J, Sietsma D, Qiu S, Moessler H, Finklestein SP. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats. RestorNeurolNeurosci 2007; 25: 25-31. Zhang C, Chopp M, Cui Y, et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. J Neurosci Res 2010; 88: 3275-81. Labiche LA, Grotta JC. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx 2004; 1: 46-70. Zhang Y, Chopp M, Meng Y, et al. Improvement in functional recovery with administration of Cerebrolysin after experimental closed head injury.  J Neurosurg 2013; 118: 1343-55. Sharma HS, Zimmermann-Meinzingen S, Johanson CE. Cerebrolysin reduces blood-cerebrospinal fluid barrier permeability change, brain pathology, and functional deficits following traumatic brain injury in the rat. Ann NY AcadSci 2010; 1199: 125-37. Valouskovб V, Francis-Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory?  J Neural TransmSuppl1998; 53: 343-9. Alvarez XA, Sampedro C, Figueroa J, et al. Reduction in qEEG slowing over and after treatment with Cerebrolysin in patients with moderate-sever traumatic brain injury. J Neural Transm 2008; 115: 683-92. Alvarez AX, Sampedro C, Perez P, et al. Positive effects of Cerebrolysin on electroencephalogram slowing, cognition and clinical outcome in patients with postacute traumatic brain injury: an exploratory study. IntClinPsychopharmacol  2003; 18: 271-8. Chen CC, Wei ST, Tsaia SC, Chen XX, Cho DY. Cerebrolysin enhances cognitive recovery of mild traumatic brain injury patients: double-blind, placebo-controlled, randomized study. BrJNeurosurg 2013; 27: 803-7. Kцnig P, Waanders R, Witzmann A, et al. Cerebrolysin in traumatic brain injury – a pilot study of a neurotrophic and neurogenic agent in the treatment of acute traumatic brain injury. Journal fьrNeurologie,  Neurochirurgie  und  Psychiatrie 2006; 7: 12-20. Onose G, Mureєanu DF, Ciurea AV, et al. Neuroprotective and consequent neurorehabilitative clinical outcomes, in patients treated with the pleiotropic drug cerebrolysin. J Med Life 2009; 2: 350-60. Wong GK, Zhu XL, Poon WS. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study. ActaNeurochirSuppl 2005; 95: 59-60.   Bullock R, Chesnut R, Ghajar J, et al. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2000; 17: 449-54. Bullock R, Chesnut R, Ghajar J, et al. Guidelines for the surgical management of traumatic brain injury. Neurosurgery 2006; 58: S2- 1—S2-62. Brain Trauma Foundation; American Association of Neurological Surgeons; Congress of Neurological Surgeons. Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2007; 24 Suppl 1: S1-106. Erratum in: J Neurotrauma  2008; 25(3): 276-8. Beauchamp K, Mutlak H, Smith WR, Shohami E, Stahel PF. Pharmacology of traumatic brain injury: where is the “golden bullet”? Mol  Med.  2008; 14: 731-40. Alvarez XA, Lombardi VR, Fernбndez-Novoa L, et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection. J Neural TransmSuppl 2000; 59: 281-92. Xiong H, Baskys A, Wojtowicz JM. Brain-derived peptides inhibit synaptic transmission via presynaptic GABAB receptors in CA1 area of rat hippocampal slices. Brain Res  1996; 737: 188-94. Patockovб J, Krsiak M, Marhol P, Tщmovб E. Cerebrolysin inhibits lipid peroxidation induced by insulin hypoglycemia in the brain and heart of mice. Physiol Res 2003; 52: 455-60. Wronski R, Kronawetter S, Hutter-Paier B, Crailsheim K, Windisch M. A brain derived peptide preparation reduces the translation dependent loss of a cytoskeletal protein in primary cultured chicken neurons. J Neural TransmSuppl 2000; 59: 263- 72. Fei Z, Shenyui YI. Changes of free radicals in the plasma of patients with craniocerebral trauma and therapeutic effect of Cerebrolysin. Chinese  JNerv  Mental  Dis 1992; 18:6. Hutter-Paier B, Grygar E, Windisch M. Death of cultured telencephalon neurons induced by glutamate is reduced by the peptide derivative Cerebrolysin.  J  Neural TransmSuppl 1996; 47: 267-73. Riley C, Hutter-Paier B, Windisch M, Doppler E, Moessler H, Wronski R.  A peptide preparation protects cells in organotypic brain slices against cell death after glutamate intoxication. J Neural  Transm  2006: 113(1): 103-10. Georgy GS, Nassar NN, Mansour HA, Abdallah DM.  CerebrolysinAmeloriates Cognitive Deficits in Type III Diabetic Rats. PLoS One 2013; 8(6):e64847. Beattie MS, Ferguson AR, Bresnahan JC. AMPA-receptor trafficking and injury-induced cell death. Eur J Neurosci 2010;32(2):290-7. Alvarez XA, Sampedro C, Cacabelos R, Linares C, Aleixandre M, Garcнa-Fantini M, Moessler H. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12:867-72. Tatebayashi Y, Lee MH, Li L, Iqbal K, Grundkle-Iqbal I. The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease. ActaNeuropathol 2003; 105: 225-32. Chen H, Tung YC, Li B, Iqbal K, Grundke-Iqbal I. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiol Aging 2007; 28: 1148-62.   Darsalia V, Heldmann U, Lindvall O, Kokaia Z. Stroke-inducedneurogenesis in aged brain. Stroke 2005; 36: 1790-5.