Синтез и антиоксидантная активность некоторых производных ди - и тетрагидротиофендиоксида

Синтез и антиоксидантная активность некоторых производных ди - и тетрагидротиофендиоксида

УДК 615:661.12:547.452.2

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ - И ТЕТРАГИДРОТИОФЕНДИОКСИДА

, доц.; *, ст. науч сотр.; *, проф.; **, проф.; **, канд. мед. наук

(*Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, **Луганск, мед. институт)

Поиск веществ, обладающих антиоксидантной активностью, в настоящее время не утратил своей актуальности. Это обусловлено тем, что синдром липопероксидации участвует в патогенезе и ухудшает клиническое течение многих заболеваний, включая острые и хронические интоксикации химическими соединениями, а существующие антиоксиданты не в полной мере отвечают предъявляемым требованиям [1,2].

Цель данной работы – синтез и выявление антиоксидантной активности некоторых производных ди - и тетрагидротиофендиоксида. Для исследований использовали 13 оригинальных соединений.

Влияние исследуемых соединений на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в модельных экспериментах оценивали по методике [3]. Интенсивность процессов ПОЛ определяли по содержанию продуктов липопероксидации в инкубационной среде, в динамике, через 0, 20, 40 и 60 минут с момента инициирования их ионами двухвалентного железа [4]. Полученные в эксперименте результаты выражали в процентах по отношению к контролю (без добавления антиоксиданта), который принимали за 100%.

В результате проведенных нами модельных экспериментов (см. табл.) установлено, что четвертичные аммониевые соли (№10-13) обладают выраженными антиоксидантными свойствами. Наибольшую активность среди них, которая достоверно выше, чем у ацетата α-токоферола, проявляют [2-(3-сульфоланилокси)этил] триметиламмоний иодид (№10) и N-(3-пиперидино-сульфоланил-4)-N-метилпиперидиний монометилсульфат (№11). Этот факт свидетельствует о важности наличия в общей структуре исследуемых соединений при проявлении их антиоксидантных свойств, четвертичного атома азота. Последнее нашло подтверждение также при изучении препаратов №1 и 2. Наличие у соединений №12, 13 противоиона галлоида (бром, иод), по сравнению с №11, где противоион монометилсульфат заметно уменьшает, а замена в соединении №12 брома на иод (№13) практически не влияет на их антиокислительные свойства. В то же время существенно большая способность ингибировать процессы ПОЛ у препарата №10, чем №13, имеющих один и тот же противоион – иод, обусловлена, по-видимому, тем, что у первого связь сульфоланильного кольца с четвертичной аммониевой группой осуществляется не прямо, а через кислород и две метильные группы. У солей триаминосульфолана и тридиметиламиносульфолана с янтарной кислотой (№1 и 2), которые, как и соединения №10-13, содержат в своей структуре четвертичные атомы азота, определяется примерно одинаковая, несколько уступающая ацетату α-токоферола антиокислительная активность. Характерно, что при замене в аминокомпоненте соединения №1 атомов водорода на две метильные группы она не только не уменьшается, а проявляет тенденцию к увеличению, вероятно за счет + I эффекта метильных групп по отношению к азоту.

Среди производных мочевины способность ингибировать процесс ПОЛ ненасыщенных жирных кислот обнаружена у препаратов №7 и 8. Замена атома водорода при замещенном атоме азота у мочевины (№7) на дополнительную метильную группу (№9) ведет к полной утрате, а введение в сульфоланильное кольцо группы ОH - (№8), напротив, - к восстановлению потерянных антиоксидантных свойств.

Что касается производных алкиламиносульфоланов и – сульфоленов, то антиокислительной активностью, примерно равной ацетату α-токоферола, обладает лишь 3-пиперидиносульфолен-2 (№6). Это связано, по-видимому, со сдвигом неподеленной электронной пары при атоме азота аминокомпоненты в положении 3 в сторону активированной двойной связи. Похожий по структуре 4-пиперидиносульфолен-2 (№5), где данного смещения нет, как и 3-аминосульфолан (№3) и 3,4-бис-пиперидинсульфолан (№4) практически не оказывают влияния на процессы липопероксидации в модельной системе. Следует также отметить, что отсутствие антиоксидантной активности у 3,4-бис-пиперидинсульфолана, близкого по химическому строению к соединению №11, обладающему таковой, еще раз свидетельствует о важности кватернизации одного из атомов азота в структуре аминосульфоланов.

Таким образом, в результате проведенных исследований среди производных ди - и тетрагидротиофендиоксида наибольшей антиоксидантной активностью обладают соединения, содержащие наряду с сульфоланильной группой четвертичный атом азота. Сдвиг неподеленной электронной пары при атоме азота аминокомпоненты в положении 3 у 3-пиперидиносульфолена-2 придает ему также выраженные антиокислительные свойства. Однако сделать окончательный вывод о механизмах этого действия на данном этапе является преждевременным.

Соль 3-аминосульфолана и янтарной кислоты

В реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником, растворяют 59,0г (0,5моль) янтарной кислоты в 650мл этанола и постепенно при 35-400С прибавляют 57,7г (0,5моль) 3-аминосульфолана. Реакционную массу кипятят два часа, растворитель упаривают, а осадок промывают ацетоном 2х35мл. Выход 114,2г (98%), температура плавления 136-1380С. Найдено, %: С – 37,85; Н – 6,10; S – 12,80; C8H15NO6S. Вычислено, %: С – 37,91; Н – 5,97; S – 12,66.

Соль 3-метиламиносульфолана и янтарной кислоты

Получен аналогично вышеприведенной методике. Из 35,4г янтарной кислоты и 44,7г 3-метиламиносульфолана в 420мл этанола получено 79,30г (99%) соли, температура плавления 138-1390С. Найдено, %: С – 40,30; Н – 6,30; N – 5,40. С9Н19NO6S. Вычислено, %: С – 40,44; Н – 6,41; N – 5,23.

N-(3-пиперидиносульфоланил-4)N-метилпиперидиний монометилсульфат

В двухгорлом реакторе емкостью 0,5л, снабженном обратным холодильником и капельной воронкой, растворяют 55,2г (0,2моль) 3,4-бис(пиперидино) сульфолана в 300мл смеси хлороформа-этанола (1:1) и в течение пяти минут прибавляют из капельной воронки при 15-200С раствор 25,2г (0,2моль) диметилсульфата в 20мл этанола. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре один час, а затем кипятят два часа. Растворитель упаривают, а остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход N-(3-пиперидиносульфоланил-4) N-метилпиперидиний монометилсульфата 73,97г (52%), температура плавления 154-1560С. Найдено, %: С – 46,70; Н – 7,70; N – 6,60; S – 15,40. C16H32N2O6S2. Вычислено, %: С – 46,59; Н – 7,82; N – 6,79; S – 15,54.

Состав данного соединения подтвержден элементным анализом, а структура – ИК-спектрами, снятыми на спектрофотометре SPECORD-M-80. Наличие полос поглощения функциональных групп ν О2 при 1138 и 1318см-1, νОSO3-СН3  - при 1008 и 1252см-1 свидетельствует об этом.

Сульфоланил-3-триметиламмоний бромид

В двухгорлом реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником и барботером, помещают раствор 16,3г (0,1моль) 3-диметиламиносульфолана в 0,25л ацетона. Через раствор в течение 30-40 минут пропускают 9,5г (0,1моль) бромистого метила. Реакционную массу в течение 1 часа перемешивают при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают 50мл ацетона. Выход сульфоланил-3-триметиламмоний бромида 25,4г (98%), температура плавления 207-2090С (из 60% водного этанола). Найдено, %: S - 12,30; Br – 30,90. C7H16NO2S. Вычислено, %: S – 12,42; C – 32,60; Br – 30,95.

Остальные соединения получены по методикам, описанным ранее: №3 [5], №4-7, 9 [6], №8 [7], №13 [8].

Работа выполнена в Луганском медицинском университете и в Институте биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины.

Таблица 1- Антиоксидантная активность некоторых производных ди - и тетрагидротиофендиоксида ( в % по отношению к контролю, принятому за 100%)

но-мер сое-ди-не-ния	Соеди-нение	Формула	Сроки изучения, мин	Сред-няя за час
0	20	40	60
1	Соль 3-амино-сульфо-лана и янтар-ной кисло-ты Ацетат α-токофе-рола		74,7 60,0	64,0 67,20	73,5 60,0	105,5 92,4	79,4 69,9
2	Соль 3-диметил-амино-сульфо-лана и янтар-ной кисло-ты Ацетатα-токофе-рола		60,0 78,0	63,4 57,3	66,7 63,0	104,0 85,6	73,5 70,9
3	3-Амино-сульфо-лан Ацетатα-токофе-рола		107,9 73,8	103,0 66,0	99,3 66,4	136,6 83,1	111,7 72,3
Продолжение таблицы 1
4	3,4-Бис-пипери-дино-сульфо-лан Ацетатα-токофе-рола		101,7 101,7	90,4 74,5	109,9 85,3	107,8 97,4	102,4 89,7
5	4-Пипери-дино-сульфо-лен-2 Ацетатα-токофе-рола		121,6 93,5	83,5 76,3	131,6 78,9	126,4 95,7	115,8 86,1
6	3-Пипери-дино-сульфо-лен-2 Ацетатα-токофе-рола		84,1 78,0	67,5 48,1	76,4 79,6	87,3 77,8	71,8 70,9
7	N-(сульфо-ланил-3)моче-вина Ацетатα-токофе-рола		89,1 74,3	75,4 45,8	86,9 48,6	94,4 52,8	86,4 55,4
8	4-Окси-сульфо-ланил-3-N(ме-тил) мочеви-на Ацетатα-токофе-рола		86,3 93,1	73,1 67,7	81,9 85,7	84,4 96,8	81,4 85,8
Продолжение таблицы 1
9	N-Метил-N-(сульфо-ланил-3) мочеви-на Ацетатα-токофе-рола		122,6 100,0	121,9 57,3	89,8 77,1	97,3 80,5	107,9 78,7
10	[2-(3-сульфо-ланил-окси) этил] триме-тилам-моний иодид Ацетатα-токофе-рола	72,5 102,2	47,1 69,8	33,5 49,0	38,8 71,1	48,0 73,0
11	4-Пипери-дино сульфо-ланил-3-метил-пипери-диний моно-метил-сульфат Ацетатα-токофе-рола		85,3 134,7	48,4 76,6	63,2 85,4	23,7 -	55,2 98,9
12	(Сульфо-ланил-3)триме-тил-аммоний бромид Ацетатα-токофе-рола		94,1 76,5	102,2 76,8	63,8 62,4	68,7 90,7	82,2 76,6
Продолжение таблицы1
13	(Сульфо-ланил-3)триме-тил-аммоний иодид Ацетатα-токофе-рола		79,4 83,3	80,0 70,6	68,8 59,7	89,8 79,5	79,5 73,3

SUMMARY

The row of  di - and tetrahydrothiophendioxyde derivatives  was synthesysed and in model experiments their antioxydative features in comparisson with the etalon antioxydant - α-tocopherol acetate was studied. It was founded out that the compounds which paralelly with sulfolanil group has the fourth-in-row nitrogene atom, are the most antioxydantaly active. Besides this, N-(3-piperidinosulfolanil-4) N-methylpiperidinium monomethylsulfate and [2-(3-sulfolaniloxy) aethyl] trimethylammonii iodide in their activity are 1.5-1.8 times better than α-tocopherol acetate. The obtanuation of the un-known salts of triaminosulfolane and tridimethylaminosulfolane with the succinate acid and N-(3-Piperidinosulfonil-4) N-methylpiperidinium-monomethylsulfate is described in the article.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте /, , и др.- М.: Наука, 1975. – 211 с. Chandree H., Cottried R., von Zilliken F. //Biochem. Pharmacol. – 1985.- 34, N10.- P. 1267-1369. Fernandez H., Valenzela A., Fernandez V. // Lipids.- 1982.- 17, N5.- P. 393-395. Ohkawa H., Ohnishi N., Zagi K. //Anal. Biochem.- 1979.- 95, N2.- P. 351-358. Loev B. I. // Org. Chem.- 1961.- 26, N11.- P. 4394-4399. Синтез и некоторые свойства арил (алкил) аминосульфоланов и сульфоленов: Автореф. дис… канд. хим. наук.- Киев, 1974. – 20 с. , , //Укр. хим. журн.- 1975.- 41, №1.- С. 68-70. Argyle C. S., Coadby S. C., Mason K. G. //I. Chem. Soc. C.- 1967.- N21.- P. 2156-2170.

Поступила в редколлегию 26 июня 1998 г.