Мелоксикам, раствор для инъекций

Мелоксикам,        ФС

раствор для инъекций        Вводится впервые

       

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат мелоксикам, раствор для инъекций. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и ниже приведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0 % и не более 110,0 % от заявленного количества мелоксикама C14H13N3O4S2.

Описание. Прозрачная жидкость от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Подлинность. 1. Тонкослойная хроматография

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Дихлорметан – метанол – 13,5 М раствор аммиака  80:20:1.

Испытуемый раствор. К объему препарата, содержащему 10 мг мелоксикама, прибавляют 20 мл ацетона, перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин и фильтруют.

Раствор сравнения. 10 мг стандартного образца мелоксикама помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в 10 мл ацетона, прибавляют 2 мл воды и доводят объем раствора ацетоном до метки.

На линию старта пластинки наносят по 20 мкл испытуемого раствора (10 мкг) и раствора сравнения (10 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 – 90 % длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности поглощения в УФ-свете и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного раствора («Количественное определение»).

Прозрачность. Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном I (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность. Препарат должен выдерживать сравнение с эталоном GY1 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 8,0 до 9,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения. Видимые частицы. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые частицы. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Подвижная фаза А (ПФА). 0,1 % раствор калия дигидрофосфата, доведенный 2 М раствором натрия гидроксида до значения pH 6,0.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

0,4 М раствора натрия гидроксида. 16,0 г натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Растворитель. Метанол – вода  40:60.

Испытуемый раствор. Точный объем раствора, содержащий около 40 мг мелоксикама, помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 0,3 мл 0,4 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. 2,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,4 мг стандартного образца мелоксикама, 0,4 мг стандартного образца примеси А мелоксикама, 0,4 мг стандартного образца примеси В мелоксикама и 0,4 мг стандартного образца примеси С мелоксикама (или 40 мг стандартного образца примесей мелоксикама) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 2,5 мл 1 М раствора натрия гидроксида, 5 мл диметилформамида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание.

Примесь А – этил(4-гидрокси-2-метил-1,1-диоксо-2H-1л6,2-бензотиазин-3-карбоксилат), CAS 24683-26-9;

Примесь В – 5-метил-1,3-тиазол-2-амин, CAS 7305-71-7;

Примесь С – 4-гидрокси-2-метил-N-[(2Z)-3,5-диметил-1,3-тиазол-2(3H)-илиден]-1,1-диоксо-2H-1л6,2-бензотиазин-3-карбоксамид, CAS 1262333-25-4.

Хроматографические условия

Колонка	10 Ч 0,4 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 10 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 260 нм и 350 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания пика мелоксикама.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Режим
0 – 2,5	60	40	Изократический
2,5 – 12	60 → 30	40 → 70	Линейный градиент
12 – 25	30	70	Изократический
25 – 26	30 → 60	70 → 40	Линейный градиент
26 – 30	60	40	Уравновешивание

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение между пиками мелоксикама и примеси А мелоксикама при длине волны 350 нм должно быть не менее 3,0;

- разрешение между пиками мелоксикама и примеси В мелоксикама при длине волны 260 нм должно быть не менее 3,0

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А мелоксикама при длине волны 350 нм должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси С мелоксикама при длине волны 350 нм должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси В мелоксикама при длине волны 260 нм должна быть не более 2,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика любой другой примеси при длинах волн 260 нм и 350 нм должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей должна быть не более 2,0 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Извлекаемый объем. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).

Бактериальные эндотоксины. Не более 230 ЕЭ на 1 мл препарата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».

Испытуемый раствор. Точный объем раствора, содержащий около 40 мг мелоксикама, помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 0,3 мл 0,4 М раствора натрия гидроксида и доводят объем раствора растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. Около 40 мг (точная навеска) стандартного образца мелоксикама помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

- фактор асимметрии для пика мелоксикама должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площадей пиков мелоксикама должно быть не более 2,0 %.

Содержание мелоксикама C14H13N3O4S2 в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;
S 0	–	площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора;
a0	–	навеска стандартного образца мелоксикама, мг;
V	–	объем препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
P	–	содержание основного вещества в стандартном образце мелоксикама, %;
L	–	заявленное количество мелоксикама в препарате, мг/мл.

Хранение. В защищенном от света месте.