Выпуcкнaя квaлификaциoннaя рaбoтa нa тему: Cрaвнительнaя oценкa рaзличных критериев в диaгнocтике втoричнoгo гемoфaгoцитaрнoгo cиндрoмa (стр. 11 )

После выписки у пациентки в течение 3 недель сохранялось удовлетворительное самочувствие.  27.08.14 пациентка была повторно госпитализирована в КИБиБ с фебрильной температурой.  При обследовании отмечался рецидив панцитопении, цитолитического синдрома. Данных в пользу локализованного очага инфекции обнаружено не было. Кровоточивости не отмечалось.  Выявлены капсидые антитела к ранним белкам ВЭБ (повторные ПЦР-тесты на ВЭБ отрицательные), резкое снижение гликозилированной фракции ферритина (до 12%), ферритин 211 нг/мл, гепатоспленомегалия, в трепанобиоптате – единичные фагоцитирующие гистиоциты. В миелограмме – расширение эритроидного ростка. Во время данной госпитализации проводилась следующая терапия: фамвир, орзид, метрогил, инванз, флюканазол, интратект (0.6 мг\кг\однократно) – без эффекта.  С 2.09.14 начата терапия дексаметазоном 16 мг ежедневно, а с 14.09 по 8 мг\через день. После нала приема ГКС в течение первых 7 -10 дней отмечалось некоторе улучшение самочувствия, уменьшение лихорадки в день приема. В дальнейшем – эффект был полностью потерян, но лечене ГКС продолжалось.

  После консилиума 23.09.14 больная была переведена на  отделение химиотерапии для онкологических и гематологических больных ГКБ №31. При поступлении в ГКБ №31 была следующая лабораторная картина: АЛТ 100 МЕ/л, АСТ 94 МЕ/л, ЛДГ 400 МЕ/л, СРБ 104 МЕ/л, ферритин 1455 нг/мл, Hb 76 г/л, Tr 66/мкл, Neut 0,63/мкл. Содержание и активность НК-клеток переферической крови без отклонений от нормы.

За время этой госпитализации (с 23.09.14 по 1.12.14) был проведен скрининг аутоиммунной патологии (скрининг парапротеина в сыворотке крови и моче, скрининг болезней соединительной ткани),  который не выявил отклонений от нормы. Были определны фракции гликозилированного ферритина (10.10.14. – 17%), ферритин (24.09.14 – 4280 нг/мл), субпопуляционный состав лимфоцитов  26.09.14:

Антигены лейкоцитов	относительное содержание (%)	абсолютное содержание (х109/л)
норма ≥18 лет
CD3+	Т-клетки	93,9	60-80	0,38	1.0-2.4
CD3+ CD4+	Т-хелперы	38,9	33-50	0,16	0.6-1.7
CD3+ CD8+	цитотоксические Т-клетки	46,2	16-39	0,18	0.3-1.0
CD19+	В-клетки	1,2	5-22	0,005	0.04-0.4
CD16+CD56+	НК	3,9	3-20	0,01	0.03-0.5
CD4+/CD8+	0,8	1.5-2.0

Произведен скрининг на инфекции: Не выявлено следующих маркеров: anti-Toxoplasma gondii IgG; anti-Toxoplasma gondii IgM; ПЦР Toxoplasma gondii (кач.); Epstein-Barr Virus ранние антигены (EA), IgG; ПЦР  Bordetella pertussis; ПЦР Brucella species;

Положительными были следующие тесты: Epstein-Barr Virus ядерный антиген (EBNA), IgG (количественно):  68.3 Ед/мл; Epstein-Barr Virus иммуноблот  ранние IgG  EA – ;  VCAgp125 +++;  VCAp19 +++;  p22 +++;  EBNA-1  +++.; Anti - Bordetella pertussis  IgG :  1: 80; Anti - Bordetella parapertussis IgG:  1: 80;  При посеве  мочи выявлена Escherichia coli, Посев мокроты: Streptococcus viridans. ПЦР костного мозга 11.11.14 (Швейц. Ин-т тропических болезней): ДНК Leishmania donovani/infantum komplex - положительно.

Была проведена пункицонная биопсия печни 26.09.14 по результатам которой были обнаружены внутридольковые гранулемы с множетсвенными одноклеточными микрооргнаизмами. При ШИК-реакции и импрегнации серебром по Гордону-Свиту микроорганизмы не окрашиваются. Микроорганизмы также не визуализируются при иммуногистохимическом исследовании с использованием антител против Toxoplasma gondii и CD1a. 6.10.14. гистологический препарат смотрел dr Ashwort в Лондоне: гемофагоциатрный лимфогистиоцитоз. Препарат напрпвлен на пересмотр 9.10.14. главному паразитологу МО РФ : в препаратах лейшманий не обнаружено.  Обращает на себя внимание небольшое кол-во макрофагов, в которых могут локализоваться лейшмании.

При ПЭТ-КТ всего : Спленомегалия с диффузной гиперфиксацией РФП в селезенке. Диффузное повышенное накопленные РФП в костях скелета (костном мозге), без позитивных изменений по КТ.

  Таким образом, к 26.09.2014 на основании анализа имевшихся клинико-лабораторных показателей (персистирующая лихорадка выше 38.5̊С в течение более 7-ми дней, спленомегалия, бицитопения (Гемоглобин <90 г/л, Нейтрофилы <1х109/л), гипофибриногенемия (< 1,5 г/л), морф. картина гемофагоцитоза в биоптатах костного мозга, гиперферритинемия >500 нг/мл) наличие гемофагоцитарного синдрома представлялось весьма вероятным. Возможная причина развития ГФС: ассоциация его с инфекционным и/или лимфопролиферативным процессом. Однако, в связи с отчётливой отрицательной  лабораторной динамикой (нарастающей нейтропении  с развитием агранулоцитоза, быстрого нарастания гиперферритинемии, гипофибриногенемии), а также в связи с высоким риском декомпенсации состояния вследствие избыточной активации моноцитарно-макрофагальной системы, пациентке экстренно начата иммуносупрессивная терапия (дексаметазон, вепезид, циклоспорин А) в рамках программы лечения  гемофагоцитарного синдрома «HLH-2004».

На фоне иммуносупрессивной терапии к 01.11.2014 возобновилась лихорадка до 390С, вновь отмечено нарастание спленомегалии, панцитопении, гиперферритинемии. По жизненным показаниям 13.11.14 выполнена лечебно-диагностическая спленэктомия. При гистологическом исследовании селезенки: обширное поражение ткани селезенки простейшими микроорганизмами с морфологическим характеристиками лейшманий в стадии внутриклеточных амастигот. Массивный экстрамедуллярный гемопоэз с гранулоцитарным преобладанием и «сдвигом влево». Массивный гемофагоцитоз. При персмотре препарат главным празитологом МО РФ – в представленном препарате обнаружены лейшмании Leishmania infantum.

Таким образом, пациентке был выставлен диагноз:

Основной: Висцеральный лейшманиоз (Leishmaina infantum), лечебно-диагностическая спленэктомия 13.11.14.

Осложнения:  Вторичный гемофагоцитарный синдром.  Нозокомиальная S9-10 слева, очаговая, пневмония, возбудитель не уточнен, ДН 0, реконвалесценция.  Агранулоцитоз от 24.09.14., разрешение. Токсическая (амфоВ) анемия средней степени тяжести. Инфаркты костного мозга в задних отделах мыщелков бедренных костей и в заднее-медиальных отделах диафиза правой бедренной кости на границе средней и дистальной трети 17.10.14.

Лечение 

Иммуносупрессивная терапия: вепезид 250 мг 10.10, 14.10, 17.10, 20.10, 28.10, 4.11,  дексаметазон 40 мг 24.09-26.09, 18 мг 27.09-17.10. Циклоспорин А 5 мг/кг/сут (под контролем концентрации в сыворотке) 27.09 по 17.11.

Антибактериальная терапия: ципринол, бисептол, сульцеф, амикин, дорипрекс, линезолид. 

Антимикотическая и антипротозойная: флуканазол, микамин, АmphoB дезоксихолат, АmphoB липидный комплекс

Колоние-стимулирующий фактор: филграстим 480 мкг 21.10, 23.10, 24-27.10, 28.10-10.11.

Сопроводительная терапия  (омепразол), инфузионно-метаболическая терапия, заместительная терапия (альбумин, эритроцитарная масса,  Октагам).

  На фоне терапии вГФС подъемы температуры тела снизились до 37,40С, состояние  стало стабильным, средней степени тяжести. Пацинтека переведена 1.12.14. в Клиническую Инфекционную Больницу им. для продолжения этиотропного лечения.

Динамика лабораторных показателей в период с 07. 2014 г. по 1.12.14

Показатели гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов

Показатели ферритина, АСТ, АЛТ, ЛДГ, СРБ

       

  Фибриноген сыворотки повысился с 1,4 г/л до 2,85 г/л после проведения специфической терапии вГФС.

Как видно из приведенных гистограмм, в представляемом случае у пациентки на фоне иммуносупрессивной терапии вГФС вепезидом, циклоспорином А и дексаметазоном, отмечалась положительная динамика, заключающаяся в снижении цитопении, снижении ферритина, АЛТ, АСТ.

Комментарии

Клиническая и лабораторная картина представленного случая типична для книжного описания висцерального лейшманиоза (инкубационный период от 3 недель до 3 лет – в данном случае, около 2 месяцев, волнообразная лихорадка, анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, значительное увеличение печени и селезенки) (, 2008 г.).  Однако, так как это заболевание встречается крайне редко, его симптомы не являются специфичными, а эндемичными районами являются страны Южной Америки, Южной Азии и Африки, оно было поздно верифицировано.  Диагностика висцеральной формы включает в себя кожную пробу Монтенерго, серологические реакции (ИФА, РНИФ), бипосию тканей. В данном случае наличие лейшманий в гистологическом препарате селезенки является по большей части случайной находкой. Классическая картина лейшманиоза осложнилась вГФС, для которого данный микроорганизм описан, как этиологический фактор (табл.1). вГФС в данном случае был выставлен в соотвествии с критериями HLH-2004.

Для лечения вГФС была применена стандратная терапия, которая оказалась успешной и выражалась в положительной динамике клинической картины и нормализации лабораторных показателей.

У данной пациентки также имеется постоянная персистенция ВЭБ-инфекции неизвестной давности. Поэтому, возможно, в этом случае вГФС обусловлен как лейшманиями, так и ВЭБ (наиболее частый этиологический фаткор вГФС), что нужно учитывать в дальнейшем при развитии инфекционных боелзней у этой больной.