Обмен липидов (стр. 5 )

2.3. Биосинтез и окислительный распад ацетоновых тел

Жирные кислоты, поступающие в гепатоциты, активируются и подвергаются b-окислению с образованием ацетил-КоА. Именно этот ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел: ацетоацетата, b-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме:

Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в той или иной мере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их выделение с мочой не превышает 20 мг.

Ацетоновые тела в норме достаточно хорошо утилизируются клетками периферических тканей, в особенности это касается скелетных мышц и миокарда, которые значительную часть нужной им энергии получают за счет окисления ацетоновых тел. Лишь клетки центральной нервной системы в обычных условиях практически не утилизируют ацетоновые тела, однако при голодании даже головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергии может удовлетворять за счет окисления ацетоновых тел.

Ацетоацетат, поступающий в клетки различных тканей, прежде всего подвергается активации с помощью одного из двух возможных механизмов: .поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки окисляются до СО2 и Н2О.

Основным путем активации ацетоацетата в клетках является путь с участием тиафоразы. В гепатоцитах нет этого фермента. Именно поэтому образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них не активируется и не окисляется, тем самым создаются условия для " экспорта" ацетоацетата из гепатоцитов в кровь.

b-Гидроксибутират в клетках предварительно окисляется с участием НАД+ в ацетоацетат. Эта реакция катализируется ферментом b-гидроксибутиратдегидрогеназой.

По имеющимся в литературе сведениям ацетон также может окисляться в клетках периферических органов. Возможны два варианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до ацетильного и формильного остатков; во-вторых, через пропандиол он может превращаться в пируват.

В экспериментах на крысах было показано, что меченые атомы углерода из ацетона могут появляться в глюкозе. Это в свою очередь означает, что атомы углерода из ацетил-КоА могут использоваться в организме  крысы для синтеза глюкозы, хотя скорость этого процесса у крыс невелика. Происходят ли подобные превращения в организме человека Д пока еще неизвестно.

Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказывают ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касается расщепления триглицеридов в липоцитах. Биологическая роль этого регуляторного механизма становится понятной, если принять во внимание, что ацтоацетат и гидроксибутират представляют собой достаточно сильные органические кислоты, в связи с чем их избыточное накопление в крови приводит к развитию ацидоза. Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приводит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно, снижению их содержания в крови.

2.4. Окисление глицерола

Энергетическая эффективность окисления глицерола:

Синтез АТФ за счет субстратного окислительного фосфорилирования - 2 АТФ + ГТФ

Синтез АТФ за счет окислительного фосфорилирования в цепи дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н+ ДД> 18 АТФ + ФАДН2ДД> 2 АТФ, т. е. максимум 20 АТФ

Таким образом, при полном окислении глицерола в клетке будет синтезировано максимум 23 молекулы АТФ. За вычетом 1 израсходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход АТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ.

Следует иметь в виду, что на долю глицерола приходится лишь от 3% до 5% от общей массы триглицеридов, поэтому сколь-либо существенного вклада в обеспечении энергией клеток различных органов и тканей окисление глицерола вносить не может.

2.5. Эндогенный синтез высших жирных кислот

В органах и тканях человека синтезируются почти все необходимые для организма высшие жирные кислоты, за исключением эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кислоты используются в клетках обычно для синтеза более сложных липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот является ацетил-КоА, который может образовываться в клетках из различных соединений. С этой целью используется в основном ацетил-КоА, образующийся при окислительном расщеплении моносахаридов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-КоА, образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот.

Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать в клетках различных органов и тканей. однако основная масса соединений этого класса синтезируется все же в печени и в жировой ткани, а важнейшим субстратом, продукты метаболизма которого используются для синтеза липидов, является глюкоза. С наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюкозы в крови повышена.

Ацетил-КоА, используемый при липогенезе, образуется в основном в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты. Синтез же высших жирных кислот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембранна митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, прежде всего необходимо рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса митохондрий в цитозоль.

2.5.1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль

В матриксе митохондрий Ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом ( см. схему ) с образованием цитрата - обычная реакция цикла Кребса, катализируемая цитратсинтазой. Цитрат переносится из матрикса митохондрий в цитозоль с помощью специальной транспортной системы. В цитозоле цитрат при участии АТФ и HS-KoA расщепляется ная_ я. ацетил-КоА и оксалоацетат, реакция катализируется АТФ-цитратлиазой. Образовавшийся оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидрогеназы восстанавливается в малат, причем донором восстановительных эквивалентов выступает НАДН+Н+. На следующем этапе малат при участии фермента малатдегидрогеназы декарбоксилирующей превращается в пируват с выделением СО2 , в ходе реакции идет восстановление НАДФ+ вя_ я. НАДФН+Н+. Образовавшийся пируват поступает в матрикс митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией оксалоацетата ( см. схеиу на сл. странице ).

Суммарное уравнение части этого процесса, протекающей в цитозоле:

В результате процесса в цитозоле появляются, во-первых, ацетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве пластического материала для синтеза высших жирных кислот, и, во-вторых, образуется НАДФН+Н+, который служит донором восстановительных эквивалентов при этом биосинтезе.

2.5.2. Синтез пальмитиновой кислоты

Синтез ВЖК идет путем последовательного присоединения к строящейся молекуле жирной кислоты двухуглеродных остатков, однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула ацетил-КоА. Источником остальных двухуглеродных фрагментов выступает малонил-Коа. Малонил-КоА, в свою очередь, синтезируется путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА:

Промежуточные продукты синтеза высщих жирных кислот в цитозоле в свободном виде не появляются, а конечным продуктом синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем ферментная система, обеспечивающая этот синтез получила название пальмитоилсинтетазы.

В клетках микроорганизмов эта система состоит из 6 ферментов и одного дополнительного белка, не обладающего ферментативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или переносчика) строящейся молекулы жирной кислоты. Таким образом, в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет собой типичный метаболон.

Пальмитоилсинтетаза клеток животных представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и субъединицы В. Обе полипептидные цепи имеют полидоменную структуру, причем на каждом из доменов имеется свой функциональный центр, способный катализировать ту или иную промежуточную реакцию биосинтеза высших жирных кислот; кроме того, один из доменов имеет центр связывания синтезируемой жирной кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет собой типичный полифункциональный фермент.

Каждая полипептидная цепь имеет два участка связывания ацильных остатков. В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток фосфопантетеина, соединенный с радикалом серина полипептидной цепи:

Функциональной группой фосфопантетеина, к которой присоединяется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа. В другом участке полипептидной цепи ( домен 1) также имеется SH-группа цистеина, принимающая непосредственное участие в процессе биосинтеза. Поскольку для проявления синтетазной активности необходимо участие обеих сульфгидририльных групп, сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен только в виде димера.

На первом этапе этого процесса при участии домена 2, обладающего трансацилазной активностью, на пальмитоилсинтетазу последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила, причем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток ацетила на Sh-группу цистеинового остатка:

На следующем этапе при участии домена, обладающего кетоацилсинтетазной активностью (домен 1), остаток ацетила переносится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углерода малонильного остатка, связанного с сульфгидрильной группой фосфопантетеина, с образованием 3-кетоацила; одновременно идет отщепление карбоксильной группы малонильного остатка в виде СО2:

Затем в ходе трех последовательно идущих реакции происходит восстановление карбонильной группы у третьего атома углерода ацильного остатка до группировки "ДСН2Д" :

Итогом описанных превращений является образование бутирил-КоА, имеющего в своем составе 4 атома углерода и насыщенный углеводородный радикал. На этом заканчивается первый цикл синтеза высшей жирной кислоты.

Началом второго цикла служит присоединение следующего остатка малонила к HS-группе пальмитоилсинтетазы:

Затем идет реакция конденсации с переносом остатка синтезируемой жирной кислоты на второй атом углерода малонильного остатка с выделением СО2:

Далее реакции цикла повторяются  и образуется шестиуглеродный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсинтетазой.

Циклы синтеза продожаются до тех пор, пока на пальмитоилсинтетазе не образуется остаток пальмитиновой кислоты. После этого при участии домена 7, обладающего тиоэстеразной активностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитиновая кислота покидает пальмитоилсинтетазу.