Патофизиология и лечение системного амилоидоза

C - 01: Амилоидоз

Патофизиология и лечение системного амилоидоза

Julian D. Gillmore & Philip N. Hawkins

Nature Reviews Nephrology 9, 574-586 (October 2013)

РЕЗЮМЕ

Амилоид является абнормальным внеклеточным депозитом фибриллярного белка в тканях. У людей, более 25 различных белков могут принимать фибриллярную конформацию в естественных условиях, что приводит к патогномоничной тинкториальной собственности амилоида (то есть, двойное зеленое преломление, при окрашивании образца пораженной ткани красным красителем Конго и просматром под микроскопом под кросс-поляризованным светом). Отложение амилоида связано с нарушением функций органов и вызывает широкий спектр клинических синдромов, которые классифицируются в соответствии с соответствующим предшественником фибрильного белка. Системный амилоидоз, при котором амилоидные отложения распространены и обычно накапливаются постепенно, продолжает быть смертельным и является причиной около одной на 1500 смертей в год в Великобритании. Достижения в нашем понимании патогенеза системного амилоидоза привели к идентификации новых терапевтических мишеней, а также несколько препаратов с новыми механизмами действия находящихся в стадии разработки. Между тем, повышение осведомленности об амилоидозе в сочетании с оптимизацией существующих методов диагностики и терапевтических стратегий уже привело к улучшению исходов для пациентов с этой болезнью.

КОММЕНТАРИИ

Ключевые моменты

Более 25 различных белков человека могут неправильно скручиваться, чтобы сформировать амилоидные фибриллы в естественных условиях; ~ 15 из этих неправильно свернутых белков вызывают системный амилоидоз, который, как правило, смертелен.

Диагноз амилоидоза основан на высоком индексе клинического подозрения и требует гистологического подтверждения окрашиванием образцов тканей красным красителем Конго.

Процесс идентификации амилоида должен инициировать ряд исследований, определяющих амилоидный фибрильный белок и поражения и дисфункции связанных органов.

Терапии для повышения клиренса амилоида находятся в стадии разработки; современное лечение включает в себя сокращение поставок амилоидного фибрильного белка предшественника, чтобы замедлить или остановить формирование нового амилоида.

Амилоидная органная дисфункция может постепенно улучшаться, когда формирование амилоида замедляется или остановливается, и поддержка функции органа во время ожидания клинического улучшения, является важным аспектом терапевтического подхода.

Достижения в понимании молекулярных механизмов, участвующих в формировании амилоида привели к идентификации нескольких новых терапевтических мишеней, и новых терапевтических подходов, находящихся в настоящее время в разработке.

Дополнительные комментарии

Амилоидоз является общим термином для группы заболеваний, которые вызваны неправильным сворачиванием и внеклеточным накоплением различных белков. Эти неправильно свернутые белки образуют фибриллярные депозиты, которые производят патогномоничное зеленое двойное преломления при окрашивании красным красителем Конго и осмотре под кросс-поляризованным светом с помощью микроскопа.

Процесс формирования и осаждения амилоида вызывает прогрессивную дисфункцию органов. Амилоидозы удивительно разнообразны и могут быть наследственными или приобретенными, локализованными или системными, посмертной или случайной находкой. До сих пор были определены 27 различных белков человека с амилоидогенным потенциалом в естественных условиях; ~ 15 из этих белков вызывают системный амилоидоз. Классификация амилоида основана на фибрильном белке, и различные амилоидогенные белки приводят к различным, но часто перекрывающихся клиническим синдромам. Почки часто вовлечены при системном амилоидозе (таблица), а без лечения, болезнь, как правило заканчивается смертельным исходом.

Системные амилоидозы обычно связанные с участием почек

Синтез амилоидных белков может быть подавлен с помощью миРНК или античувствительных олигонуклеотидов. Мелко-молекулярные лекарства, которые стабилизируют амилоидные белки в пробирке и, предположительно, предотвращают их автоматическое агрегирование в естественных условиях, и соединения, которые ингибируют связывание        гликозаминогликанов с амилоидными фибриллами также оценивается в клинических исследованиях. Деплеция сывороточного амилоидного Р-компонент а из амилоидных отложений с помощью небольшого палиндромного препарата CPHPC может повысить клиренс амилоида или медленное формирование амилоида в естественных условиях. Ликвидация амилоидных отложений, может быть значительно ускорена активацией и опсонизацией макрофагов, после введения комплемент-активирующих моноклональных антител, которые связываются с амилоидом. Амилоидные фибриллы могут быть дополнительно разрушены с использованием таких препаратов, как йододоксорубицин и доксициклин, которые в настоящее время проходят испытания в клинических исследованиях.

Диализный амилоидоз, связанный с B2-микроглобулином

Единственным эффективным средством для лечения диализного амилоидоза является успешная трансплантация почек. Уровни сыворотки в2-микроглобулина быстро спадают после трансплантации, и это снижение, как правило, сопровождается очень быстрым улучшением симптомов, предположительно отражая либо эффект терапии направленной против отторжения, прекращения новых амилоидных образований и/или удаления неизвестного способствующего фактора, который связан с диализа. В отличие от симптомов, связанных с диализным амилоидозом, радиологические кисты кости заживают медленно, и амилоид может быть обнаружен гистологически через много лет после почечной трансплантации (98). У пациентов на высоко-поточной гемодиафильтрации достигается большее удаление в2-микроглобулина чем у пациентов, получавших обычный диализ; в долгосрочной перспективе, первая группа может быть менее склонна к диализнному амилоидозу.

Pr. Jacques CHANARD

Профессор нефрологии