Конспекты лекций: «Ядерная диагностика в медицине»
Радионуклидная диагностика
Вот уже несколько десятков лет ядерная энергия служит человечеству. Многие люди до сих пор думают, что ядерная индустрия – это только атомные электростанции, добыча урана и ядерное оружие. На самом деле всё это лишь верхушка огромного айсберга. Современную жизнь практически невозможно представить без ядерных технологий. Это и гигантские ускорители частиц, где учёные со всего мира решают загадку происхождения Вселенной, и атомные ледоколы исследующие Арктику, и сотни тысяч спасенных от рака жизней. Именно в медицине ядерные технологии нашли своё наиболее изящное применение. С их помощью появились совершенно новые методы диагностики и лечения различных заболеваний, что привело к появлению нового направления – ядерной медицины. Ядерная медицина - область массового использования радионуклидов – ядер атомов, распадающихся с испусканием элементарных частиц. На ее нужды расходуется более 50% годового производства радионуклидов во всем мире.
Методы радионуклидной диагностики основаны на том, что в кровь, дыхательные пути, пищеварительный тракт человека вводятся вещества, содержащие радионуклиды, являющиеся источниками внутреннего радиоактивного излучения, чаще всего гамма-излучения. Эти вещества избирательно накапливаются в том или другом органе и их называют радиофармпрепаратами. Радиофармацевтический препарат (РФП) — это химическое соединение, содержащее в своей молекуле радиоактивный нуклид. Это вещество разрешено для введения человеку с диагностической целью. Радиоактивные изотопы, таким образом, являются «метками», по которым можно судить о наличии тех или иных препаратов в органе.
Радионуклидные диагностические исследования проводятся для достижения двух целей: оценки функции органа или системы и ее изменения при заболеваниях; получения анатомического изображения органов. В зависимости от поставленной цели выделяют два способа проведения радиоизотопных исследований: исследование функционального состояния органа. В этом случае радиоактивные гамма-кванты от радионуклидов, поступающих в течение заданного времени в орган с РФП, регистрируются одним или несколькими счетчиками. Сигналы счетчиков передаются на компьютерное устройство, и на экране монитора фиксируется кинетика поступления РФП в орган — N(t), где N — число гамма-квантов, регистрируемых за 1 секунду, t — время измерения величины N.
По кривым его накопления и выведения судят о повышенной, нормальной или пониженной функции железы. Таким же образом оценивается функция печени по обезвреживанию ряда веществ. получение изображения органа в норме или при патологиях. Гамма-кванты, испускаемые из органа регистрируются специальным прибором — гамма-сканером. При этом на монитор компьютера выводится функция N(x, у, z), где х, у, z — координаты органа. На основании комплекса этих сигналов компьютер строит изображение данного органа. Изучая пространственное распределение гамма-квантов, специалисты получают сведения о структурно-топографических особенностях той или иной части тела, органа или системы.
Таким способом получают изображения сердца, печени, селезенки, почек, щитовидной железы, надпочечников. Одна из ключевых проблем радионуклидной диагностики - выбор радиоактивного нуклида. Основные требования к ним состоят в следующем: минимальная лучевая нагрузка на пациента, оптимальный период полураспада (несколько часов), наличие удобного для регистрации гамма-излучения. На сегодняшний день наиболее используемыми радионуклидами являются: йод — 131I,123I и технеций метастабильный — 99mТс, который является самым распространенным и наиболее часто используемым радионуклидом. Период его полураспада - 6 ч, а практически полный распад происходит за сутки.
Он не дает сопутствующего излучения электронов, что весьма существенно снижает дозовую нагрузку при радионук-лидных исследованиях. Он технологичен и его достаточно просто получают. На сегодняшний день около 80% радионуклидных диагностических процедур проводят с использованием в качестве маркера РФП изотопа 99mТс.
Кроме указанных, применяют коротко - живущие циклотронные радионуклиды 67Ga, 111In, 113I, 201Тl. Благодаря большому разнообразию радионуклидов и «меченых» ими препаратов в настоящее время можно изучать практически любую физиологическую и морфологическую системы организма человека.
Применение радионуклидных методов диагностики в онкологической практике определяется объемом поставленных задач. При использовании любых диагностических методов, для успешного лечения онкологических больных, должны быть решены следующие задачи:
- есть опухоль или нет (ранняя диагностика опухолей),
- злокачественная опухоль или доброкачественная (дифференциальная диагностика опухолей),
- определение стадии заболевания по системе TNM,
а) определение размеров опухоли (Т 0-4),
б) определение метастазов в регионарные лимфоузлы (N0-3),
в) определение метастазов в другие органы (М 0-1),
- оценка функционального состояния других органов и систем,
- контроль за эффективностью проведенного лечения,
- ранняя диагностика рецидивов и метастазов опухоли.
Радионуклидная диагностика в онкологии.
радиоактивного распада и другие ядерные явления, например ядерный магнитный резонанс, (ЯМР), можно представить двумя группами: Одна группа—это методы, использующие радиоактивные индикаторы (меченые атомы) с диагностическими и исследовательскими целями. Различные радионуклиды, в зависимости от целей исследования, вводятся в организм вместе с фармпрепаратами, где они становятся внутренними источниками гамма-излучения. Регистрируя эти излучения вне организма, специалисты судят о происходящих в том или ином органе процессах.
Радиоизотопное исследование костей
Другим важнейшим методом диагностики является томография, использующая различные ядерные физические явления, в частности, эмиссию гамма-фотонов, реакцию аннигиляции пары, явление ядерного магнитного резонанса — ЯМР. На основе этих явлений созданы: однофотонные эмиссионные томографы (ОФКТ), позитронно-эмиссионные томографы (ПЭТ), магнито - резонансные MP — томографы. Эти томографы позволяют получить послойное изображение фрагмента отдельного органа, органа в целом и даже практически всего организма. При этом одни томографы различают анатомические структуры, другие различают и функциональные процессы в том или ином органе. Для получения наиболее информативных данных различные типы томографов объединяют в единый диагностический комплекс, например, ПЭТ/КТ комплекс.
II. Другая группа методов основана на применении ионизирующего излучения радионуклидов для биологического действия с лечебной целью. Так, для лечения онкологических заболеваний применяют методы лучевой радиоизотопной терапии. Эти методы используют гамма-излучение с высокой энергией, получаемое в большинстве установок от изотопа 60Со. В лучевой терапии используются также потоки тяжелых заряженных частиц, получаемых на ускорителях.
Визуализация опухолей.
Многие из перечисленных задач решаются методами радионуклидной диагностики, связанными с визуализацией опухолей. Визуализация злокачественных новообразований основана на различии накопления препарата в опухоли и окружающей ее ткани. В одном случае опухоли приобретают способность повышенного накопления препарата по сравнению со здоровой тканью. Такие образования выявляются в виде "горячих" очагов. В другом — теряют способность ткани накапливать тот или иной препарат. Эти опухоли определяются в виде "холодных" очагов. Соответственно группы радиофармпрепаратов, используемые для визуализации опухолей, называются "туморотропными" и "органотропными".
Органотропные соединения индивидуальны для визуализации каждого органа: пертехнетат Тс-99м — для щитовидной железы, коллоидные растворы — для печени, макроагрегат альбумина — для легких, ДМСА — для почек и т. д. Современная аппаратура позволяет проводить полипозиционное исследование органа в короткое время, что увеличивает возможность выявления опухолевого процесса (Рис. 1) и даже проводить эмиссионную компьютерную томографию для послойного изучения распределения препарата в органе в различных проекциях.
Рис. 1. Сцинтиграфия печени с коллоидом технеция-99м в трех проекциях. Дефект накопления не виден в передней проекции и хорошо определяется в правой боковой и задней проекции.
Туморотропные препараты в свою очередь можно условно разделить на специфичные и неспецифичные. Специфичность препарата оценивается не по отношению к определенному органу, а к опухолевому процессу.
Из специфичных туморотропных препаратов следует отметить цитрат галлия-67. С этим препаратом можно получить изображение опухолей в виде горячих очагов большинства органов (челюстно-лицевой области, гортани, пищевода, легких, мягких тканей, печени, молочной железы). Особенно ценен этот метод в диагностике заболеваний лимфоидной ткани (лимфогрануломатоз, лимфосаркома). Это связано с тем, что при системном заболевании надо оценить состояние всех групп лимфоузлов выше и ниже диафрагмы. Такое возможно только при использовании цитрата галлия, когда после однократного введения препарата визуализируются только пораженные лимфоузлы, независимо от их локализации. Другие методы исследования (медиастиноскопия, прямая и непрямая лимфография, томография, ультразвуковая диагностика) позволяют исследовать только отдельные группы лимфоузлов. Кроме того, при исследовании с цитратом галлия удается в некоторых случаях определить и органное поражение желудка, печени, легких. Исследование с цитратом галлия эффективно для контроля за проведенным лечением (Рис. 2). К сожалению, этот препарат не позволяет достоверно диагностировать опухоли брюшной полости, потому что выведение препарата осуществляется через кишечник и активность препарата в кишечнике маскирует повышенное накопление препарата в опухоли. Аналогично цитрату галлия-67 применение блеомицина, меченного индием-111.
Рис. 2. Сцинтиграфия с цитратом галия-67 при лимфогрануломатозе.
(Слева) До лечения отмечается повышенное накопление препарата в надключичных лимфоузлах справа и лимфоузлах средостения.
(Справа) После лечения очаги повышенного накопления препарата отсутствуют.
В последние годы для визуализации опухолей стали использовать меченные йод-131 моноклональные антитела. Эти препараты имеют специфичность не только к опухолевому процессу, но и к определенному органу. Например, СА-125 позволяет увидеть опухоли яичников, смесь РЭА и СА-199 — опухоли кишечника и печени.
Неспецифические туморотропные препараты позволяют визуализировать опухоли только отдельных органов, причем повышенное накопление препарата в них связано не с опухолевым процессом, а с другими причинами.
Типичным примером таких препаратов является йодид натрия, меченный йод-131, используемый для диагностики метастазов рака щитовидной железы в другие органы: легкие, кости и др. Причиной повышенного накопления препарата в метастазах в данном случае является остаточная способность их выполнять функцию материнской ткани синтезировать гормоны для которых необходим йод. Но так как эта функция очень низкая, перед исследованием необходимо подавить функцию самой щитовидной железы (хирургическим, лучевым или медикаментозным путем) и стимулировать функцию метастазов введением тиреотропного гормона. В виде горячих очагов визуализируются также опухоли головного мозга, опухоли костей, забрюшинные опухоли (Рис. 3).
Рис. 3. Сцинтиграфия опухолей забрюшинного пространства. Определяется смещение правой почки книзу опухолью надпочечника.
Визуализация опухолей скелета, особенно вторичных, с использованием фосфатов технеция-99м имеет преимущества перед другими методами, поскольку визуализация возможна на уровне нарушения минерального обмена, а не разрушении костной структуры.
Поэтому радионуклидный метод при данной патологии опережает, например, рентгенологический метод от 3-6 месяцев до года (Рис. 4).
Рис. 4. Метастазы в кости, выявляемые раньше на сцинтиграммах.
(Слева) Повышенное накопление препарата в верхнюю треть правой и среднюю треть левой бедренной кости.
(Справа) Рентгенограмма тех же отделов скелета без признаков поражения.
К туморотропным препаратам можно отнести и двузамещенный фосфат натрия, меченный йодом-131. Однако, распад радиоактивного фосфора-32 сопровождается излучением только бета-частиц, поэтому с ним нельзя проводить визуализацию опухолей и даже для радиометрии датчик следует подводить непосредственно к самой опухоли. По этой причине радиофосфорная диагностика ограничивается исследованием подозрительных образований кожи и некоторых полых органов (пищевод, полость рта, носа, гортани, прямая кишка, матка) в целях дифференциальной диагностики. В настоящее время этот метод незаменим для дифференциальной диагностики меланом кожи, глаза.
Определение опухолевых маркеров.
Использование "in vitro" методов исследования в онкологии подразумевает определение в сыворотке (плазме) крови опухолевых маркеров, повышенное содержание которых указывает на наличие опухолевого процесса.
Этот метод привлекателен для ранней диагностики заболевания, так как не имеет противопоказаний и по техническим характеристикам может быть использован для массового обследования населения. Но до настоящего времени не получено опухолевых маркеров со специфичностью, позволяющей использовать их при профилактических осмотрах. Максимальной возможностью при массовом обследовании является выделение "группы риска". Поэтому применение радиоиммунных методов в онкологии проводится в основном для решения следующих задач:
-дифференциальная диагностика опухолей (как дополнительный признак),
-прогнозирование заболевания,
-оценка эффективности проведенного лечения,
-раннее выявление рецидивов и метастазов опухоли.
Практическое применение в настоящее время получило определение следующих маркеров.
- Альфа-фетопротеин (АФП) — гликопротеин с содержанием в плазме крови здоровых людей 2-10 мкг/л. Стойкое увеличение концентрации АФП характерно для гепатоцеллюлярного рака печени и метастазов в печень. Временное повышение уровня АФП может отмечаться при вирусном гепатите, циррозе.
- Раковоэмбриональный антиген (РЭА) — гликопротеин с содержанием в плазме крови здоровых людей 0-12 мкг/л. Повышенное содержание РЭА характерно для опухолей желудочно-кишечного тракта, печени, хотя он может быть увеличен и при злокачественных опухолях других локализаций и даже при заболеваниях неопухолевой природы.
- Хорионгонадотропный гормон (ХГТГ) — гликопротеин, синтезирующийся клетками плаценты с ранних сроков беременности. При отсутствии беременности увеличение ХГТГ характерно для хорионэпителиомы матки.
- Тироглобулин (ТГ) и антитела к тироглобулину (АТГ) определяют для диагностики рака щитовидной железы.
- Моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые одним клоном клеток. Обладают молекулярной идентичностью и специфичностью, взаимодействуют только с одним антигеном.
Получены и выпускаются коммерческие наборы по определению моноклональных антител к опухолям яичников (СА-125), поджелудочной железы (СА-199), молочной железы (СА-153). Поскольку увеличение содержания вышеуказанных маркеров в сыворотке или в плазме крови может наблюдаться и при заболеваниях неопухолевой природы, для каждого маркера устанавливаются не только нормальные показатели, но и пороговый (критический) уровень, превышение которого служит признаком наличия опухолевого процесса. С увеличением концентрации маркеров выше порогового ухудшается прогноз заболевания. Об эффективности проведенного лечения судят по степени снижения концентрации маркеров в крови. При радикальном лечении их уровень опускается ниже критического, часто до нормы. Повторный подъем маркеров в крови после успешно проведенного лечения является признаком наличия рецидива заболевания или метастазов.
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография
В общем смысле томография - это метод неразрушающего объемного исследования внутренней структуры объекта. В однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для получения изображения используется радионуклид, испускающий (эмиттирующий) гамма-кванты. Радионуклид входит в состав радиофармпрепарата, который накапливается в различных органах и тканях пациента по-разному, в зависимости от биологических свойств объектов и особенностей обмена веществ (метаболизма).
В подавляющем большинстве случаев радиофармпрепараты для диагностики вводят внутривенно, после чего сразу или спустя определенное время, в зависимости от метаболизма исследуемой области, производят ОФЭКТ обследование.
Радиофармпрепараты для ОФЭКТ готовят преимущественно на ядерных реакторах, что обеспечивает относительную дешевизну исследования. К наиболее широко используемым изотопам для ОФЭКТ относятся 99mTc, 201Tl, 123I, 131I, 111In и 67Ga.
История ОФЭКТ началась в 1958 году, когда Х. Ангер – ученый из калифорнийского университета в Беркли изобрел гамма-камеру – прибор для создания двумерного изображения распределения гамма-источников в исследуемом объекте.
Структура гамма камеры показана на Рисунок 1. Такая детектирующая система позволяет использовать для реконструкции изображения только гамма-кванты выделенного направления, что в свою очередь позволяет определить положение источника излучения в пространстве.
Позитронно-эмиссионная томография
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), также как ОФЭКТ, является методом радиоизотопной диагностики, позволяющим получать информацию о функционировании выбранного органа или всего тела путём исследования протекающих в нём метаболических процессов. Однако для ПЭТ используют изотопы, испускающие не гамма-кванты, как для ОФЭКТ, а позитроны – элементарные частицы, равные по массе электрону и заряженные положительно.
Позитронно-эмиссионный томограф состоит из неподвижного кольца детекторов и подвижного стола, на котором размещается пациент. Как правило, внешне томографы очень похожи друг на друга. Это в большей степени относится к ПЭТ, КТ и МРТ.
В процессе ПЭТ исследования позитрон-излучающий (эмиттирующий) радиоизотоп в составе радиофармпрепарата вводится пациенту внутривенно или путем ингаляции. После этого изотоп циркулирует в кровяном русле и достигает исследуемого органа, например ткани головного мозга или сердечной мышцы. Когда испущенный позитрон встречается с электроном среды, в которой он находится, происходит аннигиляция, то есть превращение этих частиц в два гамма-кванта, которые разлетаются в строго противоположных направлениях. Так как эти гамма-кванты достигают детекторов одновременно, можно определить линию, на которой произошла аннигиляция (схема совпадений), а поскольку этих линий образуется много, можно выявить, где накапливается данный радиоизотоп.
Для ПЭТ используются короткоживущие изотопы, получаемые на циклотронах. Поскольку такие изотопы быстро распадаются, необходимо устанавливать ПЭТ неподалеку от циклотрона. Как правило, строят целые ПЭТ центры, которые включают в себя циклотрон для производства изотопов, радиохимическую лабораторию для приготовления радиофармпрепаратов и собственно ПЭТ установки. К наиболее широко применяемым позитронным изотопам относятся 18F, 82Rb, 11C, 15O и 13N.
ПЭТ активно используется в клинической онкологии для визуализации опухолей и метастазов, для клинической диагностики некоторых заболеваний мозга. ПЭТ также является важным исследовательским инструментом для отображения человеческого сердца.
Радиоактивные препараты
Радиоактимвные препарамты (англ. radiopharmaceuticals; син.: радиофармпрепарамты, радиоиндикамторы, радиофармацевтимческие препарамты (соединемния, сремдства)) — радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний, главным образом для лучевой терапии злокачественных опухолей.
Для диагностических целей применяются радиоизотопы, которые при введении в организм участвуют в исследуемых видах обмена веществ или изучаемой деятельности органов и систем, и при этом могут быть зарегистрированы методами радиометрии. Такие радиоактивные препараты, как правило, имеют короткий эффективный период полураспада, что обусловливает незначительную лучевую нагрузку на организм обследуемого.
Критерием выбора радиоактивных препаратов, предназначенных для лучевой терапии злокачественных новообразований, является возможность создания необходимой лечебной дозы ионизирующего излучения в области новообразования при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани. Такой эффект достигается путём применения радиофармпрепаратов в различных агрегатных состояниях и формах доставки в организм (растворы, суспензии, гранулы, иглы, проволока, аппликационные повязки и др.) и использованием наиболее подходящих по виду и энергии излучения изотопов.
Классификация
Радиоактивные препараты подразделяются на открытые и закрытые:
В закрытых препаратах радиоактивный материал заключен в защитное покрытие или капсулу, предотвращающую радиоактивное загрязнение окружающей среды и контакт с радиоактивным соединением пациента и персонала.
В открытых препаратах осуществляется прямой контакт радиоактивного вещества с тканями организма и окружающей средой.
Производство радиоизотопов
Изотопы с избытком нейтронов обычно производятся в ядерных реакторах.
Кроме того, для получения нейтроноизбыточных изотопов может быть использован ускоритель протонов. Протоны конвертируются в нейтроны на мишени с большим массовым числом. Радиоактивные изотопы получаются по методу адиабатического резонансного перекрытия (Adiabatic Resonance Crossing, ARC). (Метод ARC был предложен К. Руббиа для трансмутации и производства радиоизотопов.) При бомбардировке ускоренными протонами в мишени генерируются нейтроны. Затем они рассеиваются в свинце, постепенно замедляясь до резонансной энергии, после чего происходит нейтронный захват ядрами, выбранными для производства нужного изотопа. Продукты нейтронного облучения
Чтобы увеличить производительность производства изотопов, нужны специализированные ускорители с большим средним током пучка, с большой и варьируемой энергией, с одновременной наработкой разных изотопов. Например, протоны с энергией 70 МэВ позволяют производить 123I, используя моноизотоп иода 127I с помощью реакции
127I(p,5n)123Xe → 123I. 123I можно производить и при энергии протонов
30 МэВ, используя 124Xe. Но этот изотоп весьма редкий (0.0952% в естественной смеси) и соответственно очень дорогой.
Применение в качестве источников радиоизотопов ядерных реакторов и ускорителей ионов связано с различными финансовыми, техническими и экологическими ограничениями. В последнее время возрастает интерес к альтернативному источнику производства радиоизотопов − сильноточным ускорителям электронов. Нейтроны получаются в результате фотонейтронных реакций (г, xn) и (г, xp) от тормозного излучения электронов, падающих на мишень из тяжелых ядер. Применение электронных ускорителей позволяют в ряде случаев ослабить ограничения и недостатки, связанные с первыми двумя типами источников радиоизотопов.
Генераторы радионуклидов
Генератор радионуклидов представляет из себя устройство, в котором находится относительно долгоживущий "родительский" изотоп, который распадаясь постоянно продуцирует необходимый, например для ПЭТ, короткоживущий изотоп, который затем выделяется методами хроматографии, экстракции или сублимации.
ИЗОТОПНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ,
устройства для получения короткоживущих радионуклидов. Обычно представляют собой хроматографическую колонку с поглощенным на сорбенте "материнским" сравнительно долгоживущим радионуклидом, при радиоактивном распаде которого образуется (генерируется) "дочерний" короткоживущий радионуклид. Иногда изотопные генераторы наз. сам долгоживущий материнский радионуклид. С помощью подходящего элюента (напр., раствора комплексона) или экстрагента из изотопные генераторы можно в любое время выделить короткоживущий радионуклид (в спец. лит. отделение радионуклида из изотопные генераторы часто наз. "доением"). Др. важное достоинство изотопные генераторы - возможность получать радионуклиды без носителей, т. е. не содержащие в заметных кол-вах стабильных изотопов данного элемента. В табл. приведены обычно используемые в изотопные генераторы пары материнских и дочерних радионуклидов.
Время tмакс накопления макс. радиоактивности дочернего радионуклида в изотопные генераторы, предварительно полностью очищенном от дочернего радионуклида, определяется из соотношения:
где T1/2м и T1/2д периоды полураспада соотв. материнского и дочернего радионуклидов. Напр., в случае пары 140La (T1/2м 12,79 сут) 140Ва (Т1/2д 40,24 ч) tмакс = 5,67 сут. Если T1/2м больше T1/2д в 30-50 раз и более, то накопление макс. радиоактивности дочернего радионуклида, равной в этом случае исходной радиоактивности материнского, происходит за период, равный 7-8Т1/2(д). Поэтому спустя сравнительно небольшой промежуток времени после выделения дочернего радионуклида изотопные генераторы снова содержит достаточно высокую радиоактивность этого радионуклида и может использоваться многократно до тех пор, пока заметно не уменьшится радиоактивность материнского радионуклида. изотопные генераторы иногда применяют для получения короткоживущих радионуклидов естеств. радиоактивных рядов урана-238, урана-235 и тория-232 - 212Рb (ThB), 212Bi (ThC), 234Th (UX1) и др., используемых в качестве меток тяжелых элементов (см. Изотопные индикаторы). .
