Другие публикации касаются нескольких или единичных случаев ННЖМ-4. M. Dezfouli и соавт. [8] обследовали 11 иранских инбредных не связанных между собой семей с клинической картиной ННЖМ, в 7 из них диагностирована ННЖМ-1. В 4 семьях с 5 больными мутации PANK2 отсутствовали, причем еще до ДНК-диагностики именно эти случаи были отмечены как атипичные по сравнению с ННЖМ-1: более позднее начало, медленное прогрессирование, отсутствие «глаза тигра». В результате полногеномного картирования с последующим секвенированием  у всех выявлена гомозиготность по точечным мутациям С19orf12. Средний возраст начала – 17,5 года («разброс» 11–26 лет),  у 4 больных первым симптомом была дистония, у одного расстройства поведения;  при обследовании в 14–27 лет все имели характерный симптомокомплекс; течение у сибсов было сходным. Трое неродственных итальянских больных c новыми точечными мутациями описаны С. Panteghini и соавт [9]. В 1 случае болезнь началась в 9 лет со снижения зрения из-за АЗН; изменения МРТ, отсутствовавшие в 10 лет, появились в 12 лет одновременно со спастичностью, атаксией, дизартрией; больной перестал ходить в 24 года, практически ослеп, умер в 29 лет. У 2-й больной в 7 лет ухудшилась походка, снизилась успеваемость; при обследовании в 13 лет отмечены спастичность, атаксия, негрубый когнитивный дефицит, АЗН, типичная МРТ, аксонопатия при биопсии; в 16 лет ходила, справлялась с бытовыми нагрузками. У больной из 3-й семьи в 7–8 лет были поведенческие расстройства и «неуклюжесть», в 12 лет выявлены типичные изменения МРТ, в 19 лет – паркинсонизм, дистония, спастичность, АЗН; после 20 лет болезнь быстро прогрессировала, смерть наступила в 24 года на фоне тяжелого акинетико-ригидного синдрома, контрактур и дисфагии, требовавшей зондового кормления. R. Horvath и соавт. [6] диагностировали ННЖМ-4 в инбредной турецкой семье с больными братьями 17 и 14 лет, болезнь у которых протекала сходно: начало в 7 лет, медленно прогрессирующий спастический тетрапарез, орофациальная дискинезия, ДОФА-резистентный паркинсонизм, дизартрия, дистальная слабость без расстройств чувствительности, аксональная полинейропатия при ЭНМГ, АЗН со снижением зрения, умеренные когнитивные расстройства; оба ходили без опоры. У старшего брата МРТ в 11 лет была нормальной, признаки ННЖМ отмечены лишь в 14 лет, у младшего – в 9 лет; изменения МРТ ограничивались бледным шаром и черной субстанцией, причем у обоих с симптомом «глаза тигра», очень редким при ННМЖ-4. Особенностями были также низкорослость (152 см у старшего, 158 см у младшего) и высокая активность КФК (900–1060 Ед/л) без других симптомов миопатии (включая результаты мышечной биопсии). Высокая КФК, расцененная авторами как типичный признак ННЖМ-4, в дальнейшем была найдена лишь в отдельных случаях [2, 10]; у наших больных КФК была нормальной. Подчеркивается важность проведения МРТ в режиме T2, позволяющем выявить типичные изменения на ранней стадии, в отличие от исследования в режиме Т1. E. Schulte и соавт. [7] описали 3 жителей Германии разных национальностей с ННЖМ-4: 34-летняя этническая немка из России заболела в 7 лет, при выраженных расстройствах психики и отсутствии  речи двигательные нарушения были умеренными; у 18-летнего поляка, болевшего с 6 лет,  имелся выраженный спастический парапарез при легких когнитивных расстройствах; особенностями болезни у 19-летнего турка были раннее начало (в 3 года) и умеренно высокая КФК (585 Ед/л). O. Dogu и соавт. [5] наблюдали 2 не связанные между собой инбредные турецкие семьи с 3 больными мужчинами. У всех имелись пирамидные симптомы, тремор, ДОФА-резистентный паркинсонизм, у 1 – локальная дистония и дисфагия, у 2 дизартрия; у 2 старших – когнитивные и психические расстройства (у младшего больного в семейном случае, обследованного в начале болезни, они еще не развились); АЗН и полинейропатия отсутствовали. МРТ была типичной. Отличия этих случаев от ранее описанных – более позднее начало (25–29 лет) и гораздо более быстрое прогрессирование: 2 больных из разных семей умерли через 1–3 года после начала. У 3 больных из 2 немецких семей описан атипичный фенотип ННЖМ-4,  сходный с ювенильным боковым амиотрофическим склерозом: преобладающим поражением центральных и периферических мотонейронов [10]. В 1-й семье у сестры 27 лет с подросткового возраста появилась деформация стоп по типу полых, с 20 лет – атрофия и слабость мышц кистей, при ЭМГ выявлены умеренные признаки поражения периферических мотонейронов; у 17-летнего брата в 3 года отмечена задержка психомоторного развития, при обследовании – умеренное снижение интеллекта, поведенческие расстройства, деформация стоп, гиперрефлексия. У 24-летней больной из второй семьи с 9 лет были трудности учебы, нарушения походки, с 16 лет дизартрия, АЗН, легкие когнитивные нарушения. У всех троих была повышена КФК. Экстрапирамидных симптомы отсутствовали. При МРТ помимо типичного поражения бледного шара и черной субстанции выявлено вовлечение средних ножек мозга. МРТ-картина в сочетании с пирамидными и нейропсихологическими  симптомами послужила основанием для ДНК-диагностики ННЖМ-4. В обеих семьях найдена новая мутация с.197-199del3 (p. Gly66del) в компаунд-гетерозиготном состоянии с частыми: в одном случае Gly69ArgfsX10, в другом – p. Thr11Met. Особенности наблюдения G. Schottmann и соавт. [12] – тяжелая акcональная полинейропатия (в других случаях в основном субклиническая) и атрофия мозжечка при МРТ; авторы связывают необычный фенотип с новой мутацией со сдвигом рамки считывания. Необычные случаи встретились уже в первой польской выборке: 2 больных (оба с миссенс-мутациями) имели атипично легкое течение. У одного из них МРТ-картина ННЖМ стала случайной находкой в 14 лет (исследование было проведено в связи с аденомой гипофиза); в клинической картине в этом возрасте и 5 лет спустя имелась только неловкость тонких движений [2],  больной был компаунд-гетерозиготой по миссенс-мутациям  p. Gly69Arg и p. Lys142Glu. 

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Таким образом, клиническая картина ННЖМ-4 весьма разнообразна. Хотя некоторые авторы связывают клинические особенности своих наблюдений с видом  мутации, гено-фенотипические корреляции при ННЖМ-4 четко не доказаны [2, 4, 13]. 

Если наши наблюдения 1 и 2 достаточно типичны, то наблюдение 3 ставит ряд вопросов. Сочетание двух аутосомно-рецессивных  болезней в неинбредной семье само по себе встречается редко. Главное же то, что у взрослой больной Н. при характерной МРТ-картине ННЖМ-4 нет ее клинических признаков и не найдена вторая мутация С19orf12. Изменения МРТ нехарактерны для гетерозиготных носителей мутаций С19orf12 (как и других генов ННЖМ). У нескольких больных с ННЖМ-4 тоже не найдена вторая мутация, но есть соответствующая симптоматика [4, 9]; у юноши из польской выборки ННЖМ-4 протекает практически бессимптомно, но обнаружены обе аллельные мутации [2]. В нашем случае эти атипичные особенности сочетаются. Наблюдение больной и накопление данных о ННЖМ-4 и мутациях C19orf12, возможно, объяснят этот случай.

Интересны два патоморфологических наблюдения ННЖМ-4  c ДНК-диагностикой post mortеm [2, 4]. 1-й больной, немец, заболел на 1-м десятилетии, имел тяжелую клиническую картину с типичным набором симптомов и умер в 23 года [2]. Картина у 2-го больного была атипичной: в 30 лет ухудшилась память, затем развилась деменция, и лишь через несколько лет присоединился паркинсонизм, а при МРТ нашли признаки ННЖМ, смерть наступала в 40 лет [4]. У 1-го больного найдена частая мутация Gly69ArgfsX10 в гомозиготном состоянии, у 2-го – в компаунд-гетерозиготном с точечной мутацией. При патоморфологическом исследовании помимо изменений, характерных для ННЖМ, в обоих случаях найдены тельца Леви, аксональные сфероиды и тау-положительные включения – морфологические маркеры идиопатического паркинсонизма (при ННЖМ-1 тельца Леви не описаны). В связи с этим M. Hartig и соавт. [2] провели скрининг на мутации С19orf12 у 676 немецких больных паркинсонизмом и у 1 выявили компаунд-гетерозиготность по мутациям p. Gly69Arg и p. Lys142Glu  (тот же генотип, что у молодого поляка с неожиданно выявленной ННЖМ-4). У этого больного в 25 лет был галлюцинаторный психоз, паркинсонизм диагностирован в 49 лет, лечился препаратами L-ДОФА с эффектом; при компьютерной томографии в 58 лет отмечена церебральная атрофия; для дополнительного обследования, в частности, МРТ, он был недоступен.

На возможную связь ННЖМ-4 с паркинсонизмом есть другое косвенное указание: отец одного из немногочисленных больных, у которых не нашли  вторую мутацию C19orf12, умер в 47 лет от паркинсонизма с соответствующей патоморфологической картиной [4]. Возможно, ген С12orf19 является не только причиной ННЖМ-4, но и важным геном предрасположенности к паркинсонизму и другим альфа-синуклеинопатиям [11, 13]. Митохондриальная локализация белка с12orf12 и иммуногистоморфологические находки указывают на общие патогенетические звенья с частыми нейродегенерациями: паркинсонизмом и, возможно, болезнью Альцгеймера. Это относится не только к ННМЖ-4, но и ряду других ННЖМ. Механизмы действия генов, ответственных за ННЖМ, активно изучаются, тем более, что это может пролить свет на патогенез и подходы к терапии ряда частых нейродегенераций. Большинство этих генов не связаны прямо с обменом железа (за исключением генов легкой цепи ферритина FTL и церулоплазмина CP, отвечающих за очень небольшую долю ННЖМ). Ген PANK2 ответственен за первый этап в регуляции синтеза коэнзима А, ген PLA2G6 кодирует белок, участвующий в запуске синтеза свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, ген ATP13A2 кодирует лизосомную АТФ-азу, ген FA2H тоже участвует в метаболизме липидов и церамидов. Каким образом мутации этих разных генов ведут к локальному накоплению железа, неясно. Одна из теорий – митохондриальная дисфункция: гены PANK2, PLA2G6, C19orf12, FTL кодируют митохондриальные белки [13, 14].

Возможности лечения ННЖМ-4 и других ННЖМ, ограничены. Как уже отмечено, препараты L-ДОФА обычно неэффективны; при фокальной дистонии используют ботокс, при выраженной спастичности и дистонии – баклофен внутрь или интратекально и другие антиспастические препараты; есть опыт глубинной стимуляции структур мозга (в основном у больных ННЖМ-1 с преобладанием гиперкинезов); при требующих коррекции расстройствах психики назначают психотропные препараты. Надежды на хелатотерапию (по аналогии с гепатолентикулярной дегенерацией) пока не нашли убедительного подкрепления. По  данным испытания (фаза II) деферипрона при ННЖМ-1, содержание железа в бледном шаре снизилось в среднем на 30%, но значимого клинического эффекта не было [14, 15]; при других ННЖМ хелаты не тестировались.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4