Makrolide, eine Klasse von Antibiotika, die erstmals mit Erythromycin entdeckt wurden, haben sich als wertvolle Werkzeuge in der Bekämpfung bakterieller Infektionen etabliert. Azithromycin, ein späteres Derivat von Erythromycin, wurde 1989 entwickelt und zeigt eine verbesserte Aktivität gegenüber Gram-negativen Bakterien sowie Mykobakterien. Diese Antibiotika wirken in erster Linie gegen Gram-positive Bakterien, da deren Zellwände es den Makroliden ermöglichen, effizient in die Zellen einzutreten, während Gram-negative Bakterien durch ihre Porine hindurch schwerer zugänglich sind. Dadurch können Gram-positive Bakterien bis zu hundertmal mehr des Antibiotikums aufnehmen als Gram-negative.

Ein bemerkenswerter Aspekt von Erythromycin und seinen Derivaten ist ihre Reaktion auf den pH-Wert der Umgebung. Erythromycin, das eine Aminogruppe enthält, liegt bei neutralem pH-Wert in einer protonierten, kationischen Form vor, die weniger durchlässig für Zellen ist als die neutrale Form. Dies erklärt, warum Makrolide in alkalischem Milieu eine erhöhte Wirksamkeit zeigen. Viele Makrolide sind jedoch empfindlich gegenüber der Magensäure, weshalb sie intravenös oder in Form von magensaftresistenten Tabletten verabreicht werden müssen, die erst im alkalischen Milieu des Dünndarms aufgelöst werden.

Zu den weiterentwickelten Makroliden gehören Clarithromycin und Azithromycin. Sie zeichnen sich durch eine verbesserte Aktivität gegenüber verschiedenen Gram-negativen Bakterien und Mykobakterien aus. Mykobakterien, die eine besonders dicke und hydrophobe Zellwand besitzen, stellen eine Barriere für viele Antibiotika dar, doch Azithromycin und Clarithromycin überwinden diese Barriere effizienter als Erythromycin. Azithromycin ist auch besonders wirksam gegen den parodontalen Erreger Aggregatibacter actinomycetemcomitans und Porphyromonas gingivalis, die mit herkömmlicher Therapie nur schwer zu eliminieren sind. Aufgrund seiner Fähigkeit, in den Gingivalspalt zu gelangen, wird Azithromycin oft zur Behandlung von Parodontitis eingesetzt.

Die Wirkung von Makroliden beruht auf ihrer Fähigkeit, die Proteinbiosynthese der Bakterien zu hemmen. Sie binden an das 23S rRNA der 50S-Untereinheit des Ribosoms und blockieren den Ausgangsweg für wachsende Peptide, was zu einer Dissoziation des Peptidyl-tRNA-Komplexes während der Translokation führt. Dieses Mechanismus unterscheidet sich von dem von Chloramphenicol, das direkt an der Bindung von Aminoacyl-tRNA interferiert. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass verschiedene Makrolide die Disssoziation von Peptidyl-tRNA mit einer unterschiedlichen Anzahl von Aminosäuren bewirken, was zu variierenden Auswirkungen auf die bakterielle Proteinsynthese führt.

Ein weiterer bemerkenswerter Aspekt ist die Selektivität von Makroliden. Sie binden nicht an menschliche Ribosomen, da diese eine 40S und 60S-Untereinheit besitzen, während bakterielle Ribosomen eine 30S und eine 50S-Untereinheit haben. Die Bindung von Makroliden an das 50S-Ribosom ist reversibel, was ihre bakterienstatische Wirkung erklärt.

Die Entwicklung von Resistenzen gegen Makrolide stellt ein ernstes Problem dar. Die häufigste Form der Resistenz wird durch ein Methylase-Enzym vermittelt, das ein Adenin in einer hochkonservierten Region des 23S-rRNA-Moleküls methyliert. Diese Methylierung verhindert die Bindung des Makrolids und erlaubt der Peptidyl-Transferase, ihre Funktion fortzusetzen. Diese Art der Resistenz ist nicht auf Makrolide beschränkt, sondern betrifft auch Lincosamide und Streptogramine, die zur sogenannten MLS-Gruppe gehören. Der Methylase-Gen (erm) ist auf Plasmiden oder Transposonen lokalisiert, was eine Übertragung der Resistenz auf andere Bakterien ermöglicht.

Makrolide können jedoch auch durch andere Mechanismen inaktiviert werden, wie etwa durch Erythromycin-Esterasen, die von den Genen ereA und ereB kodiert werden. In den letzten Jahren wurde auch Telithromycin, ein ketolides Derivat von Erythromycin, entwickelt, das eine bessere Säurebeständigkeit aufweist und oral verabreicht werden kann. Es hat sich als besonders wirksam gegen Erythromycin-resistente Stämme erwiesen, da es an zwei Stellen des Ribosoms bindet, was zu einer stärkeren Bindung und damit einer besseren Wirksamkeit führt.

Trotz dieser Fortschritte gibt es weiterhin Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Telithromycin, insbesondere im Hinblick auf seine Nebenwirkungen, weshalb die US-amerikanische FDA 2007 seine Anwendung einschränkte. In der klinischen Praxis sind jedoch weiterhin Makrolide, Lincosamide und Streptogramine, die ähnliche Wirkmechanismen aufweisen, wichtige Optionen zur Behandlung bakterieller Infektionen.

Die Vielfalt der Mechanismen, durch die Makrolide wirken und resistent werden können, stellt ein dynamisches Feld der mikrobiellen Forschung dar. Die Fähigkeit, diese Mechanismen zu verstehen und neue antibiotische Strategien zu entwickeln, bleibt entscheidend für die Bekämpfung von Infektionen, insbesondere im Zeitalter der zunehmenden Antibiotikaresistenz.

Wie Antibiotika die bakterielle Membranfunktion beeinflussen: Mechanismen und Wirkstoffe

Tyrocidin, ein Peptidantibiotikum, wurde intensiv untersucht, insbesondere seine Interaktion mit der bakteriellen Membran. Es ist ein Homodimer, das eine amphipathische, stark gekrümmte β-Faltblattstruktur bildet. Diese Krümmung entsteht durch die Anordnung der D- und L-Aminosäuren, wodurch sich die Seitenketten hauptsächlich auf einer Seite des β-Faltblattes orientieren. In den produzierenden Bakterien, Bacillus brevis, wird Tyrocidin vermutlich zur Regulierung der Sporulation genutzt. Es hemmt die RNA-Synthese und wirkt als ein repressorähnlicher Stoff, der die Genexpression beeinflusst. Eine weitere Eigenschaft von Tyrocidin ist seine Fähigkeit, DNA zu entspannen und Supercoiling in Plasmid-DNA zu lösen, was auf seine Rolle bei der Kontrolle der bakteriellen Genaktivität hinweist.

Ein weiteres bemerkenswertes Antibiotikum, Gramicidin S, wurde 1944 von Georgyi Gause und Maria Brazhnikova entdeckt. Gramicidin S ähnelt strukturell und funktionell eher Tyrocidin als den anderen Gramicidinen, da es in seiner Sequenz und seinem Wirkmechanismus dem Tyrocidin näher kommt. Es hat ein breiteres Wirkspektrum als andere Gramicidine und wirkt nicht nur gegen Gram-positive Bakterien, sondern auch gegen Gram-negative Bakterien und einige Pilze. Wegen seiner hämolytischen Wirkung wird Gramicidin S jedoch nur lokal angewendet. Es besteht aus einem zyklischen Decapeptid, das aus zwei identischen Pentapeptiden besteht. Die ungewöhnliche D-Stereoform von Phenylalanin und die Aminosäure L-Ornithin sind ebenfalls bemerkenswerte Merkmale. Diese speziellen Strukturen sind entscheidend für die antibakterielle Aktivität. Gramicidin S wirkt, indem es in die Membran eindringt und deren Permeabilität erhöht, was eine lysis von Zellen bewirken kann.

Polymyxine und Colistine gehören zur Familie der kationischen zyklischen Lipopeptide und wurden erstmals 1947 entdeckt. Diese Antibiotika wurden aufgrund ihrer Neurotoxizität und Nephrotoxizität in den 1970er Jahren wieder aus der klinischen Praxis genommen. Doch mit dem Anstieg der multiresistenten Bakterien und dem Fehlen neuer Antibiotika wurde das Interesse an Polymyxinen seit den 1990er Jahren wiederbelebt. Polymyxine, insbesondere Polymyxin E, besser bekannt als Colistin, wirken auf Gram-negative Bakterien. Ihre Struktur besteht aus einem zyklischen Heptapeptid, das an eine Fettsäurekette gebunden ist, und diese amphiphile Struktur ermöglicht eine Wirkung ähnlich der eines Detergents. Polymyxine binden an Lipopolysaccharide (LPS), die auf der äußeren Membran der Bakterien lokalisiert sind, und stören so deren Struktur. Diese Interaktion destabilisiert die äußere Membran und ermöglicht es den Polymyxinen, die innere Membran zu erreichen, was zu einer Erhöhung der Membranpermeabilität und schließlich zu einem Zelluntergang führt. Zusätzlich zu ihrer antibiotischen Wirkung besitzen Polymyxine auch eine Anti-Endotoxin-Aktivität, was ihre Bedeutung bei der Behandlung von Sepsis unterstreicht.

Daptomycin ist ein weiteres Lipopeptid-Antibiotikum, das 1980er Jahre entdeckt wurde. Es wirkt durch die Bindung an die bakterielle Membran und verursacht eine irreversible Despolarisation der Membran, was zu einem Verlust der Membranfunktion und damit zum Absterben der Bakterien führt. Daptomycin wird vor allem bei Hautinfektionen und Endokarditis eingesetzt, da es gegen Gram-positive Bakterien, insbesondere gegen resistente Stämme wie MRSA, wirksam ist.

Wichtig ist, dass bei der Anwendung dieser Antibiotika die möglichen Nebenwirkungen berücksichtigt werden, da viele dieser Substanzen toxisch für den menschlichen Körper sein können, insbesondere für Nieren und Nervensystem. Darüber hinaus stellt die Entstehung von Resistenzen ein wachsendes Problem dar. Bei Polymyxinen und Colistin beispielsweise wurde eine Kreuzresistenz festgestellt, die durch Modifikationen der LPS-Struktur in der bakteriellen Membran ausgelöst wird, wodurch die initiale Bindung verhindert wird. Auch die Entwicklung von Proteasen, die das Antibiotikum abbauen, stellt eine weitere Resistenzstrategie dar.

Ein tieferes Verständnis der Mechanismen, durch die diese Antibiotika wirken, ist entscheidend, um ihre klinische Anwendung zu optimieren und die Entwicklung von Resistenzen zu verlangsamen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Entwicklung neuer Antibiotika und alternativer Strategien zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen gewidmet werden, da der Einsatz von Antibiotika als letzte Verteidigungslinie gegen multiresistente Erreger immer wichtiger wird.

Wie wirken Peptide und bakterielle Toxine als Antibiotika?

Peptide und ihre kürzeren Varianten wurden synthetisch hergestellt und auf ihre Aktivität getestet. Die Entfernung der ersten drei Aminosäuren des N-Terminus hatte keinen Einfluss auf die antibiotische Wirkung, jedoch führte die Entfernung der vierten Aminosäure zum Verlust der meisten Aktivität. Der dramatische Verlust der Aktivität, wenn die Peptidlänge auf weniger als 19 Aminosäuren verkürzt wurde, deutet darauf hin, dass Magainin durch die Bildung einer transmembranen α-helikalen Struktur funktioniert, die 20 Aminosäuren erfordert. In Lösung haben Magainine eine zufällige, flexible Konformation, die sich jedoch in eine α-helikale Struktur verwandelt, wenn sie an die Membranoberfläche binden. Der vorgeschlagene Wirkmechanismus von Magainin besagt, dass das Peptid an die Membran bindet und eine Helix bildet, die parallel zur Membranoberfläche liegt und eine positive Krümmungsspannung auf der Membran ausübt. Um die Spannung zu entlasten, bilden mehrere Magainin-Helfen zusammen mit den umgebenden Lipidmolekülen einen transmembranen Kanal, der es den Ionen der Zelle ermöglicht, auszutreten.

Es wurde berichtet, dass die kombinierte Anwendung der beiden AMPs (antimikrobiellen Peptide) aus dem Froschhaut, Magainin und PGLa, Synergismus sowohl bei Bakterien als auch bei Tumorzellen erzeugt. Die Kombination zeigt auch hämolytische Aktivität, obwohl Magainin und PGLa einzeln keine hämolytische Wirkung zeigen. Es wird angenommen, dass die beiden Peptide ein Heterodimer paralleler Helices bilden, das eine starke Membranpermeabilität aufweist. Magainin allein ist nicht sehr toxisch für Säugetierzellen und bietet daher vielversprechende Aussichten für eine systemische Anwendung. Derzeit wird es topisch gegen Hautinfektionen eingesetzt.

Die Entwicklung synthetischer antimikrobieller Peptide hat sich weiterentwickelt, wobei einige in klinischen Studien getestet wurden, aber viele nicht die gewünschten Erfolge als Antibiotika erzielten. Die Hauptprobleme bestehen in der proteolytischen Zersetzung der Peptide und ihrer Toxizität. Kürzlich wurde berichtet, dass NK-18, ein 18-Aminosäuren-Abschnitt eines Säugetierproteins, NK-Lysin, antibakterielle und anticancerogene Aktivität zeigt und durch Interaktion mit der Membran wirkt. Aufgrund der kurzen Aminosäuresequenz kann NK-18 chemisch synthetisiert werden, und es besteht die Möglichkeit einer klinischen Anwendung. Es wurde auch berichtet, dass das Peptid nicht nur durch Störung der Zellmembran, sondern auch durch Bindung an die DNA im Zytoplasma der Bakterien wirkt. Diese doppelte Zielstruktur erschwert die Entwicklung von Resistenzen gegenüber diesem Antibiotikum.

Bakteriocine, Proteintoxine, die von Bakterien produziert werden, um das Wachstum ähnlicher oder verwandter Bakterienarten zu hemmen, sind ebenfalls bedeutend. Sie werden meist zur Konkurrenzbewältigung während Nahrungsmittelknappheit produziert. Diese Toxine sind jedoch einengend und haben oft nur ein enges Wirkungsspektrum. Bakterien, die Bakteriocine produzieren, schützen sich durch Immunitätsproteine, die die Bakteriocine binden und deren Wechselwirkung mit ihrer eigenen Membran verhindern. Ein Mechanismus beinhaltet das Auspumpen des Bakteriocins aus der Zelle.

Ein Beispiel für ein Bakteriocin ist Colicin, das 1925 von André Gratia aus E. coli entdeckt wurde. Es hat eine lange Geschichte in der Forschung und war sogar noch vor der Entdeckung von Penicillin bekannt. Colicine, große Proteine mit mehr als 500 Aminosäuren, werden von den produzierenden Zellen in die Umgebung abgegeben und binden zunächst an einen Rezeptor auf der äußeren Membran. Danach werden sie durch die Membran in das Periplasma transportiert, wo sie an die innere Membran binden und dort einen Kanal bilden, was letztlich zum Zelltod führt. Aufgrund ihrer Proteinzusammensetzung können Bakteriocine jedoch nicht oral verabreicht werden, da sie in Magen und Darm durch Verdauungsenzyme abgebaut werden. Ebenso führt die intravenöse Gabe zu einer Immunantwort, was ihre Verwendung als Antibiotika bisher wenig erfolgreich macht.

Ein weiteres bemerkenswertes Bakteriocin ist Nisin, das in der Lebensmittelindustrie seit mehr als einem halben Jahrhundert als Konservierungsmittel verwendet wird. Da diese Proteine durch Verdauungsenzyme zerstört werden, sind sie bei Einnahme nicht toxisch. Nisin ist ein Lantibiotikum, ein Antibiotikum der Klasse I Bakteriocine, das sich durch die Bildung von Lanthionin in seiner Struktur auszeichnet. Lantibiotika sind ribosomal synthetisierte Peptide, die nach der Translation posttranslational modifiziert werden, um ungewöhnliche Aminosäuren wie Lanthionin zu enthalten. Diese Substanzen werden von grampositiven Bakterien wie Streptococcus und Streptomyces produziert, um andere grampositive Bakterien zu töten. Lantibiotika wirken auf zwei Weisen: Sie hemmen die Zellwandbildung und bilden Poren in der Zellmembran. Ein Beispiel ist Nisin, das sich an Lipid II bindet, ein Molekül, das für den Transport von Peptidoglykan-Monomeren zur Zellwand verantwortlich ist, und somit die Zellwandbiosynthese hemmt.

Zusammengefasst zeigen synthetische AMPs, Bakteriocine und Lantibiotika vielversprechende Eigenschaften in der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen, haben jedoch noch zahlreiche Herausforderungen, die ihre breite Anwendung als Antibiotika behindern. Dazu gehören vor allem die Toxizität und die schnelle Zersetzung der Peptide im Körper sowie die Schwierigkeiten bei der Herstellung und Verabreichung.

Nanopartikel als Arzneimittel-Transportvehikel: Verbesserte Bioverfügbarkeit und zielgerichtete Arzneimittelabgabe

Die Verbesserung der Wirksamkeit von Antibiotika und anderen Arzneimitteln durch nanotechnologische Ansätze ist eine bedeutende und vielversprechende Strategie. Nanopartikel haben sich als besonders nützlich erwiesen, um verschiedene Barrieren zu überwinden, die den Transport von Arzneimitteln im Körper einschränken. Besonders bei Antibiotika, die mit Herausforderungen wie der schlechten Löslichkeit und der eingeschränkten Permeabilität durch Zellmembranen konfrontiert sind, bieten Nanopartikel eine Lösung. Sie tragen nicht nur dazu bei, die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln zu erhöhen, sondern können auch gezielt zur Infektionsstelle transportiert werden.

Ein bedeutendes Hindernis, mit dem Antibiotika konfrontiert sind, ist die Mukusschicht im Dünndarm. Diese Schicht besteht aus Mucin-Glykoproteinen, die eine negative Ladung tragen und dazu in der Lage sind, positiv geladene Moleküle zu binden und bei Bedarf aus dem Körper zu entfernen. Dies erschwert die Aufnahme von Arzneimitteln in die Zellen des Darmepithels. Zusätzlich dazu gibt es die P-glycoprotein-Effluxpumpe, die eine aktive Rückführung von absorbierten Molekülen in den Darm verhindert. Auch die wasserunlöslichen Eigenschaften mancher Antibiotika und ihre Zersetzung durch Enzyme im Verdauungstrakt stellen erhebliche Hindernisse dar. Nanopartikel können diese Probleme durch ihre große Oberfläche und die Möglichkeit der Verkapselung von Arzneimitteln effektiv adressieren. Sie erhöhen nicht nur die Löslichkeit von Antibiotika, sondern schützen sie auch vor Zersetzung durch die harschen Bedingungen im Verdauungstrakt.

Darüber hinaus ermöglichen es Nanopartikel, die Antibiotika vor der aggressiven, sauren Umgebung im Magen zu schützen. Peptid-basierte Antibiotika, die in der sauren Magensäure instabil sind, können innerhalb von Nanopartikeln stabilisiert werden. Die Nanopartikel selbst, zum Beispiel solche, die mit Polyethylenglykol (PEG) beschichtet sind, können die Mukusschicht problemlos passieren, ohne sich daran zu binden. Diese Eigenschaft verbessert nicht nur die Aufnahme des Medikaments, sondern erhöht auch den Kontakt mit den Zellen des Dünndarms, was zu einer besseren Absorption führt. Nanopartikel aus Chitosan, einem positiv geladenen Polysaccharid, können zudem die Permeabilität der Antibiotika durch die Darmwand erhöhen, indem sie an die negativ geladene Mukusschicht binden.

Ein weiterer Vorteil von Nanopartikeln ist ihre Fähigkeit, Antibiotika gezielt an Infektionsstellen zu transportieren. Cationische antimikrobielle Peptide und Lipopeptide beispielsweise können aufgrund ihrer positiven Ladung die Zellmembranen von Bakterien zerstören. Da viele bakterielle Infektionen auf Oberflächen mit einer negativen Ladung auftreten, können diese Peptide und Lipide direkt an die Infektionsquelle abgegeben werden. Ein weiterer Mechanismus besteht darin, dass Nanopartikel mit spezifischen Substraten oder Antikörpern beschichtet werden, die an virulente Faktoren der Bakterien binden und das Antibiotikum direkt an der Infektionsstelle freisetzen.

In Bezug auf intrazelluläre Pathogene, die in den Zellen des Wirts überleben, besteht eine der größten Herausforderungen darin, dass die meisten Antibiotika nicht in die Zellen eindringen können. Besonders bei Bakterien wie Mycobacterium tuberculosis oder Chlamydia spp., die intrazellulär leben und gegen Antibiotika resistent sind, ist eine gezielte Abgabe von Arzneimitteln notwendig. Hier bieten Nanopartikel eine neue Möglichkeit, da sie Antibiotika in zellfreundliche Trägerstrukturen einbetten können, die die Membranbarriere überwinden. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von Poly(lactid-co-glycolic acid) (PLGA) Mikropartikeln zur gezielten Abgabe von Rifampicin an alveoläre Makrophagen, die mit M. tuberculosis infiziert sind. Studien haben gezeigt, dass diese Methode zu einer 19-fach höheren Konzentration von Rifampicin in den infizierten Zellen führte, verglichen mit der freien Arzneiform.

Zusätzlich zu PLGA werden auch andere biogenerierbare Polymere wie Poly(ε-caprolacton) (PCL), Poly(lactid acid) (PLA) und Poly(γ-glutaminsäure) (PGA) für die Einkapselung von Antibiotika genutzt. Hyaluronsäure, ein wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix, ist ein weiteres Beispiel für ein biokompatibles Material, das für die gezielte Arzneimittelabgabe modifiziert werden kann. Auch Liposomen, die als Träger für Medikamente dienen, gewinnen zunehmend an Bedeutung. Diese kleinen, kugelförmigen Vesikel mit einem wasserhaltigen Kern und einer Lipiddoppelschicht haben sich insbesondere bei der Abgabe von mRNA-Impfstoffen als erfolgreich erwiesen und könnten auch in der Antibiotikatherapie eine wichtige Rolle spielen.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Nanotechnologie in der Arzneimittelabgabe weiterhin mit Herausforderungen konfrontiert ist. Trotz der Fortschritte in der Formulierung und der Entwicklung von Nanopartikeln bleibt die Sicherheit der eingesetzten Materialien von zentraler Bedeutung. Die Langzeitwirkungen von Nanopartikeln im menschlichen Körper sind noch nicht vollständig erforscht, und ihre Interaktionen mit anderen biologischen Systemen müssen weiter untersucht werden. Darüber hinaus sind die Herstellungskosten von Nanopartikeln häufig höher als die herkömmlicher Arzneimittel, was deren breitere Anwendung in der klinischen Praxis einschränken könnte.

Die Weiterentwicklung von Nanopartikeln als Arzneimittelträger ist jedoch vielversprechend. Ihre Fähigkeit, die Barrieren der Bioverfügbarkeit zu überwinden und die Abgabe von Medikamenten gezielt an Infektionsstellen zu ermöglichen, bietet neue Perspektiven für die Behandlung von Infektionen, insbesondere von solchen, die durch intrazelluläre Pathogene verursacht werden.

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