Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств

УТВЕРЖДЕНЫ

Постановлением Правительства

Российской Федерации

от _________2011 г. №______

Правила организации производства и контроля качества

лекарственных средств

I. Общие положения

1. Настоящие Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (далее – Правила) определяют порядок организации производства и контроля качества лекарственных средств.

2. Настоящие Правила распространяются на все виды лекарственных средств, производимых на территории Российской Федерации, и устанавливают общие требования к производителю лекарственных средств, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств и лекарственных форм.

3. Специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств и лекарственных форм устанавливаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти на основании данных Правил.

4. В настоящих Правилах используются следующие понятия:

«аудит качества» - процедура оценки качества;

«валидация» - документальное подтверждение путем представления объективных доказательств того, что установленные требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены;

«внутрипроизводственный контроль» - контроль промежуточных продуктов выпускаемых лекарственных средств и технологического процесса;

«документирование» - фиксация информации на материальных носителях в установленном порядке;

«инструкция (методика)» - документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций;

«обеспечение качества» - совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества выпускаемых лекарственных средств требоваяним, установленным при их государственной регистрации;

«перекрестного загрязнения» - это загрязнение лекарственных средств и промежуточных продуктов, используемых для их получения, микроорганизмами, химическими веществами через воздух, человека, другое лекарственное средство, средство труда или рабочую поверхность;

«персонал» - лица, в должностные обязанности которых входит выполнение функций по осуществлению производства и/или контроля качества лекарственных средств;

«промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке» - документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке выпускаемых лекарственных средств;

«протокол на серию» - документ, отражающий процесс производства каждой серии выпускаемых лекарственных средств, включая разрешение на ее ввод в гражданский оборот;

«рекламация» - претензия покупателя или заказчика, предъявляемая производителю лекарственных средств по поводу ненадлежащего качества введенных в гражданский оборот или произведенных по заказу лекарственных средств.

«самоинспекция» - это система организационных и практических мероприятий, направленных на обеспечение постоянного контроля систем качества на производителя лекарственных средств;

«спецификация» - документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве лекарственных средств, являющийся основой для оценки качества лекарственных препаратов.

II. Обеспечение качества

5. Производитель лекарственных средств (далее – Производитель) должен организовать производство лекарственных средств таким образом, чтобы выпускаемые лекарственные средства соответствовали требованиям, установленным при их государственной регистрации.

6. Ответственность за выполнение требований по организации производства лекарственных средств несет персонал Производителя, согласно должностным инструкциям.

7. Для обеспечения качества выпускаемых лекарственных средств Производитель должен создать единую систему обеспечения качества, включающую требования к организации производства, контролю качества и управлению рисками.

8. Система обеспечения качества Производителя должна быть строго документирована. Производитель обязан организовать контроль эффективности функционирования системы обеспечения качества.

9.. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящих Правил, других нормативных документов и локальных актов Производителя.

10. Успешно функционирующая система обеспечения качества Производителя должна гарантировать, что:

а) выпускаемые лекарственные средства соответствуют требованиям, установленным при их государственной регистрации;

б) на все производственные и контрольные операции разработана документация, соответствующая требованиям настоящих Правил;

в) четко определены должностные обязанности персонала Производителя;

г) предусмотрены контрольные мероприятия, обеспечивающие производство, поставку и использование исходного сырья и упаковочных материалов, соответствующих требованиям установленным при государственной регистрации лекарственного средства;

д) осуществляется внутрипроизводственный контроль, валидация процессов и оборудования проводятся в необходимом для обеспечения качества объеме;

е) производство и контроль выпускаемых лекарственных средств осуществляется по инструкциям, утвержденных соответствующим должностным лицом Производителя;

ж) ввод лекарственных средств в гражданский оборот осуществляется после подтверждения соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, выдаваемого уполномоченным лицом Производителя.

з) качество лекарственных средств при их хранении, отгрузке и нахождении в гражданском обороте остается неизменным в течение всего срока годности лекарственного средства;

и) порядок проведения самоинспекции и (или) аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества Производителя.

11. Требования к организации производства лекарственных средств являются частью системы обеспечения качества Производителя и призваны гарантировать, что выпускаемые лекарственные средства соответствуют данным, заявленным при государственной регистрации лекарственного средства, входящим в состав регистрационного досье;

12. Требования к организации производства лекарственных средств:

а) все стадии технологического процесса производственные процессы должны быть документированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта.

б) критические стадии технологического процесса и его последующие изменения должны быть валидированы;

в) должны быть обеспечено выполнение требований настоящих Правил, в том числе, включая наличие:

квалифицированного, а в случаях, предусмотренных законодательством, и аттестованного персонала;

помещений и производственных площадей, необходимых для осуществления технологического процесса;

оборудования и системы его сервисного обслуживания необходимых для осуществления технологического процесса;

сырья, упаковочных материалов и полиграфической выпускаемых лекарственных средств, согласно критериям качества, заявленных при государственной регистрации лекарственного средства;

производственных инструкций персонала, утвержденных уполномоченными должностными лицами Производителя;

складских помещений, обеспечивающих условия хранения выпускаемых лекарственных средств, согласно данным, установленных при государственной регистрации лекарственных средств.

г) производственные инструкции должны быть изложены в письменном виде четко и ясно;

д) перед началом работы персонал должен быть обучен правильному выполнению производственных инструкций;

е) при осуществлении технологического процесса персонал должен составлять протоколы (от руки или с использованием технических средств), в которых отражается фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий (операций).

ж) протоколы на серию лекарственного средства, в том числе, документация ее реализации, должны храниться в полном объеме в бумажной или электронной форме и давать возможность проконтролировать изготовление каждой серии;

з) Порядок реализации выпущенных лекарственных средств Производителем должен сводить к минимуму любой риск снижения ее качества;

и) Производителем должна быть разработан порядок отзыва любой выпущенной в гражданский оборот серии лекарственного средства;

к) Производитель обязан рассматривать рекламации третьих лиц и осуществлять действия, направленные на выявление причин ухудшения качества предотвращению такого рода случае в будущем.

13. Контроль качества лекарственных средств регулируется настоящими Правилами и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление разрешительной документации каждой серии выпускаемых лекарственных средств.

14. Требования к контролю качества:

а) наличие обособленных помещений и аналитического оборудования, обученного персонала, инструкций по отбору проб, контролю и проведению испытаний исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой выпускаемых лекарственных средств, а также контролю окружающей среды, утвержденных лицом, ответственным за осуществление контроля качества;

б) методы испытаний должны быть валидированы;

в) при осуществлении контрольных мероприятий персонал должен составлять протоколы (от руки или с использованием технических средств), в которых отражается фактическое проведение предусмотренных инструкциями мероприятий и их результат.

г) должны быть получены результаты, подтверждающие, что выпускаемое лекарственное средство содержит фармацевтическую субстанцию и вспомогательные вещества, соответствующие требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства;

д) протоколы контроля качества исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой выпускаемых лекарственных средств, оформляются в форме полученных результатов со спецификациями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства.

е) ввод лекарственных средств в гражданский оборот осуществляется только после подтверждения уполномоченным лицом соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их регистрационной регистрации, и гарантии, что лекарственные средства произведены в соответствии с настоящими Правилами;

ж) Производитель обязан обеспечить сохранение контрольных образцов исходного сырья и материалов, а также лекарственного средства каждой серии в количестве, необходимом для трех полных анализов, для осуществления контрольных мероприятий. Образцы лекарственных средств хранят во вторичной (потребительской) упаковке, за исключением упаковки фармацевтических субстанций.

15. Производитель обязан с периодичностью один раз в год осуществлять мониторинг эффективности контроля качества с оформлением результатов в виде аналитического обзора для всех производимых лекарственных препаратов, включая предназначенные только для экспорта. при осуществлении технологического процесса персонал должен составлять протоколы (от руки или с использованием технических средств), в которых отражается фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий (операций). Целью мониторинга является проверка воспроизводимости технологических процессов, установление факта соответствия качества исходного сырья и упаковочных материалов, готовой выпускаемых лекарственных средств спецификациям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства. Аналитический обзор должен также отражать результаты мониторинга за предыдущий период.

16. Аналитический обзор мониторинга эффективности контроля качества должен включать в себя анализ:

а) исходного сырья и упаковочных материалов, используемых для производства лекарственных средств, в том числе, полученных от новых поставщиков;

б) контрольных точек критических стадий и контроля выпущенных лекарственных средств;

в) всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов установления причин отклонения от установленных параметров качества;

г) отклонений (несоответствий) параметров технологических стадий и результатов установления причин отклонения от установленных параметров;

д) всех изменений, внесенных в технологические процессы и (или) аналитические методики, за мониторируемый период;

е) изменений данных регистрационного досье, (представленных, принятых или отклоненных), включая изменения, относящиеся к лекарственным средствам, предназначенной только для экспорта;

ж) возврата лекарственных средств, связанных с качеством, поступивших рекламаций и отзывов выпущенных серий лекарственных средств, а также установление их причин;

з) эффективности ранее внесенных изменений в технологический процесс или замены оборудования;

и) замечаний на впервые зарегистрированные Производителем лекарственные препараты или после внесения изменений в регистрационное досье;

к) результатов валидации оборудования, процессов и инженерных коммуникаций

л) работы по контрактам с целью подтверждения ее соответствия документам заказчика.

17. Результаты мониторинга контроля качества должны быть доведены Производителем до сведения разработчика лекарственного средства на основании инструкции. Эффективность инструкции должна быть проверена в процессе самоинспекций.

18. Управление риском является системным процессом оценки, принятия решений, связанных с фактами, влияющими на качество лекарственного средства. Оценка может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.

19. Управление риском должно обеспечивать:

оценку риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из защиты потребителя;

соответствие принимаемых мер и степени документального оформления уровню риска.

II. Персонал

20. Лица, в должностные обязанности которых входит выполнение функций по осуществлению производства и/или контроля качества лекарственных средств, должны нести индивидуальную ответственность за осуществляемые ими действия, которые в обязательном порядке документируются.

21. Весь персонал обязан пройти первичное обучение по осуществлению своих должностных обязанностей, включая инструктаж по выполнению требований гигиены на рабочем месте.

22. Производитель должен иметь штат работников, квалификация которых позволяет осуществлять производственные инструкции и методики по контролю, в отношении номенклатуры и объема выпускаемых лекарственных средств.

23. Производитель должен иметь четкую организационную структуру. Полномочия руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях.

24. К руководящим должностям Производителя относятся:

а) лицо, ответственное за производство лекарственных средств;

б) лицо, ответственное за контроль качества;

в) уполномоченное лицо Производителя.

25. Лица, указанные в пункте 24 Правил, должны состоять с Производителем в трудовых отношениях и работать полный рабочий день.

26. Лица, указанные в пункте 24 Правил, должны быть независимыми друг от друга. В случае, если число работников Производителя превышает 100 человек, часть функций, перечисленных в пунктахнастоящих Правил, могут быть переданы другим сотрудникам.

27. В обязанности лица, ответственного за производство лекарственных средств, входит:

а) управление процессом производства и хранения лекарственных средств в соответствии с утвержденной руководителем Производителя документацией;

б) утверждение производственных инструкций и контроль за их выполнением;

в) организация контроля составления и подписания всех производственных протоколов персоналом до передачи их в службу контроля качества;

г) организация контроля проведения работ по валидации на производстве;

д) организация первичного и последующего обучения персонала, занятого на производстве.

28. В обязанности лица, ответственного за контроль качества, входит:

а) принятие решения о допуске в производство или отказе в нем исходного сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, а также промежуточного продукта, нерасфасованного и выпускаемого лекарственного средства;

б) проведение оценки протоколов на серию выпускаемого лекарственного средства;

в) организация проведение необходимых испытаний согласно данным регистрационного досье и инструкциям, указанным в подпункте а) пункта 14 Правил;

г) утверждение инструкций, указанных в подпункте а) пункта 14 Правил;

д) обеспечение контроля проведения работ по валидации в вверенных структурных подразделениях;

е) организация первичного и последующего обучения персонала, осуществляющего контроль качества.

29. В обязанности Уполномоченного лица Производителя входит:

а) при вводе лекарственных средств в гражданский оборот, осуществление подтверждения соответствия лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, и гарантирует, что лекарственные средства произведены в соответствии с требованиями настоящих Правил.

б) до выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в гражданский оборот, должно документально подтвердить, что каждая серия лекарственного средства удовлетворяет требованиям, установленным при государственной регистрации

30. Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать требованиям части 7 статьи 45 Федерального закона от 01.01.2001 "Об обращении лекарственных средств". Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

31. Лица, ответственные за производство и контроль качества, имеют ряд совместных обязанностей, которые включают в себя:

а) утверждение инструкций, методик и других документов, перечень которых устанавливается руководителем Производителя;

б) контроль производственной среды;

в) контроль соблюдения правил производственной гигиены;

г) организация валидации процессов;

д) разработка программ обучения персонала;

е) утверждение и контроль поставщиков исходного сырья и материалов;

ж) утверждение и контроль производителей, работающих по контракту;

з) определение условий хранения сырья, материалов, выпускаемых лекарственных средств и контроль их соблюдения;

и) хранение документов;

к) текущий контроль соответствия требованиям настоящих Правил.

л) проведение мероприятий с целью выявления факторов, способных повлиять на качество лекарственных средств.

32. Производитель должен обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества, включая технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку, а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество выпускаемых лекарственных средств.

33. Вновь принятые на работу сотрудники должны пройти обучение выполнение требований настоящих Правил, а также обучение, связанное с выполнением ими своих должностных обязанностей.

34. Производитель обязан организовать последующее обучение персонала не реже одного раза в пять лет. Обучение проводится по программам, утвержденным лицами, указанными в пункте 31 настоящих Правил. Документация о персонале, прошедшем обучение, должна храниться у Производителя.

35. Персонал, работающий в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, как непосредственно персоналу, так и технологическому процессу, должен пройти обучение по соблюдению правил производственной гигиены в таких зонах.

36. Посетители и (или) необученный персонал не должен допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости посещения зон, связанных с производством и контролем качества, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

37. Производителем должны быть утверждены инструкции по личной гигиене персонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды.

38. Персонал должен проходить предварительный и периодические профессиональные медицинские осмотры в порядке, установленном законодательством Российской Федерации. Производителем локальным актом устанавливается перечень заболеваний, которые могут оказать влияние на качество выпускаемых лекарственных средств.

39. Наличие у персонала инфекционных заболеваний и травматических повреждений открытых участков тела является основанием для отстранения от работы по производству лекарственных средств.

40. Специальная одежда персонала, занятого на производстве, должна соответствовать назначению помещения.

41. Запрещается любая деятельность, нарушающая установленные Производителем правила гигиены, в том числе курение, прием пищи, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов в любых помещениях, не предназначенных для этого.

42. Производственные инструкции должны предусматривать запрет на непосредственный контакт персонала с незащищенной промежуточной продукцией, а также с частями оборудования, которые непосредственно контактируют с незащищенной промежуточной продукцией.

43. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

III. Помещения и оборудование

44. Проектирование, строительство и эксплуатация помещений и оборудования должны соответствовать осуществляемой деятельности – производству лекарственных средств, с учетом особенностей видов лекарственных средств и лекарственных форм. Конструктивные решения помещений и оборудования должны предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения любого загрязнения.

45. Проектирование, строительство и эксплуатация помещений должны осуществляться с учетом минимизации воздействия окружающей среды на степень чистоты сырья и выпускаемых лекарственных средств.

46. Эксплуатация помещений Производителя должна осуществляться таким образом, чтобы осуществление технического обслуживания не оказывало отрицательного влияния на качество выпускаемых лекарственных средств. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями.

47. Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция помещений должны соответствовать санитарным нормам и не оказывать отрицательного влияния на работу оборудования и на качество выпускаемых лекарственных средств.

48. Проектирование и эксплуатация помещений должна осуществляться с учетом их защиты от проникновения насекомых или животных.

49. В производственные, складские помещения и помещения контроля качества должен допускаться только работающий в них персонал.

50. В случае, если выпускаемые лекарственные средства представляют повышенную опасность с точки зрения возникновения профессиональных заболеваний, Производитель должен использовать изолированные производственные мощности.

51. Не допускается производство бета-лактамных антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов (цитостатиков), сильнодействующих лекарственных препаратов, биологических препаратов (из живых микроорганизмов), радиофармпрепаратов и лекарственных средств для ветеринарного применения в одних и тех же помещениях. В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство пестицидов и гербицидов.

52. Планировочные решения производственных зон должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых производственных или контрольных операций.

53. Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также дезинфекции (при необходимости).

54. Инженерные сети, по возможности, должны располагаться с внешней стороны ограждающих конструкций производственных помещений. Их конструкция должна быть максимально приспособлена для очистки.

55. Система канализации должна иметь размер, обеспечивающий ее безаварийный характер, и должна быть оборудована устройствами, предотвращающими обратный поток.

56. Система вентиляции производственных помещений должна обеспечивать требуемую температуру, влажность и степень чистоты воздуха.

57. Взвешивание исходного сырья должно осуществляться в специально оборудованных для этого помещениях или зонах.

58. В случае выполнения производственных операций, сопровождающихся выделением пыли (при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), должны быть предусмотрены организационные и технические меры по предотвращению перекрестного загрязнения и осуществлению очистки.

59. При проектировании помещений для упаковки лекарственных средств, должны быть предусмотрены меры, предотвращающие перепутывание или перекрестное загрязнение материалов и выпускаемых лекарственных средств.

60. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в производственных помещениях, если это не влечет за собой нарушения технологического процесса.

61. Размер складских помещений и зон должен обеспечивать хранение сырья, комплектующих и выпускаемых лекарственных средств согласно производственным мощностям.

62. Условия хранения складских помещений и зон должны обеспечивать хранение сырья, комплектующих и выпускаемых лекарственных средств согласно температурному режиму и влажности воздуха, а сами помещения и зоны должны быть чистыми и сухими.

63. В зонах приемки и выдачи сырья, материалов и выпускаемых лекарственных средств должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды.

64. До выпуска в гражданский оборот выпускаемые лекарственные средства помещаются на хранение в режим карантина. Если режим карантина обеспечивается хранением выпускаемых лекарственных средств в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в карантинные зоны разрешается только персоналу, имеющему на это право.

65. Отбор проб исходного сырья и материалов следует осуществлять в отдельной зоне, с принятием мер, предотвращающим загрязнение.

66. Забракованные, отозванные или возвращенные структурными подразделениями Производителя материалы и выпускаемые лекарственные средства должны храниться в изолированных зонах.

67. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях, согласно требованиям законодательства Российской Федерации.

68. Производитель должен обеспечить надежное хранение печатных материалов, идентифицирующие выпускаемые лекарственные средства.

69. Помещения, в которых осуществляется контроль качества, должны быть отделены от производственных помещений.

70. Площадь помещений, в которых осуществляется контроль качества, должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.

71. Производитель должен располагаю помещениями для отдыха и приема пищи, переодевания персонала, туалеты и душевые комнаты, а также ремонтные участки и хранения запасных частей и инструментов.

72. Помещения для отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.

73. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; а их планировка и размеры должны соответствовать санитарным нормам. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

74. Ремонтные участки должны быть отделены от производственных помещений, если их наличие в производственных помещениях может иметь отрицательное влияние на качество выпускаемые лекарственные средства. В случае хранения запасных частей и инструментов в производственной зоне должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.

75. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных помещений (зон), имеющими отдельный вход, и оборудованы индивидуальными системами вентиляции.

76. Организация работ по ремонту и техническому обслуживанию оборудования должна быть организована таким образом, чтобы не оказывать отрицательного влияния на качество выпускаемых лекарственных средств.

77. Конструкция оборудования, используемого для производства лекарственных средств, должна обеспечивать возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться персоналом в соответствии с утвержденными инструкциями.

78. Средства, используемые для мытья и очистки не должны быть самостоятельными источниками загрязнения.

79. Размещение оборудования должно осуществляться так, чтобы минимизировать загрязнение или возможность совершения ошибочных действий персоналом.

80. Материалы, из которых изготовлено оборудование, не должны оказывать влияние на качество выпускаемых лекарственных средств.

81. Погрешность весового и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются, согласно утвержденным инструкциям.

82. Периодичность поверки средств измерений должна соответствовать требованиям производителей указанных средств. Результаты поверки должны быть документированы.

83. Постоянно использующиеся трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и направления потока.

84. Трубопроводы для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и других видов воды) должны обрабатываться в соответствии с утвержденными инструкциями, в которых указаны пределы микробного загрязнения и меры, которые должен предпринять персонал, в случае превышения этих пределов

85. Неисправное оборудование должно быть удалено из зоны производства и контроля качества или обозначено.

IV. Документация

86. Производителем должен быть установлен порядок разработки, оформления, выдачи, изъятия документации и внесения в нее изменений.

87. Документация должна быть утверждена лицами, согласно должностным инструкциям, с обязательным указанием даты.

88. Документация не должна допускать двусмысленного толкования. Название и назначение документации должны быть четкими и ясными. Документация должна иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту ее проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими.

89. Документация с установленной Производителем регулярностью должна пересматриваться. После пересмотра документации необходимо исключить использование устаревшей версии.

90. Изменения в документацию вносятся печатным или четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документации должно быть предусмотрено достаточно свободного места.

91. При внесении изменений в документацию проставляется дата внесения изменения и подпись лица, внесшего это изменение. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста.

92. Протоколы должны оформляться по ходу выполнения соответствующих действий персонала и таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных препаратов. Протоколы хранятся не менее одного года со дня окончания срока годности серий выпускаемых лекарственных средств.

93. Запись данных, осуществляемых в процессе производства и контроля качества лекарственных средств, должна выполняться с использованием средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере должен иметь персонал с соответствующими полномочиями. Для ограничения доступа к электронной базе данных должны использоваться пароль или другие средства доступа. При хранении протоколов на серии выпускаемых лекарственных средств в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных информационных носителях.

94. Спецификации на сырье, упаковочные материалы и выпускаемые лекарственные средства утверждается лицом, ответственным за контроль качества.

95. Спецификации на сырье, упаковочные материалы и выпускаемые лекарственные средства должна включать в себя следующие данные:

а) описание материалов, включая:

наименование и внутризаводской код;

ссылку на нормативную документацию;

наименование поставщиков;

образец печатных материалов;

б) методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие инструкции (методики);

в) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

г) условия хранения и меры предосторожности;

д) максимальный срок хранения до повторного контроля.

96. Спецификации на промежуточную и нерасфасованные лекарственные средства должны быть в наличии при их приобретении (поставке) у (от) третьих лиц или отгрузке. Данные, содержащиеся в спецификации должны быть аналогичны данным, указанным в пункте 95 Правил.

97. Спецификации на выпускаемые лекарственные средства устанавливается в нормативной документации при государственной регистрации лекарственного средства и включают в себя, как минимум:

наименование выпускаемых лекарственных средств;

состав лекарственного препарата или ссылку на соответствующий документ;

описание лекарственной формы и данные об упаковке;

методики проведения испытаний (или ссылки на них);

количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;

условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным препаратом;

срок годности.

98. Для каждого выпускаемого лекарственного средства должны быть разработаны и утверждены промышленный регламент и технологические инструкции, которые могут быть объединены в одном документе.

99. Данные о лекарственном средстве, содержащиеся в промышленном регламенте, включают в себя:

наименование в соответствии со спецификацией;

описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;

перечень всех исходных материалов с точным наименованием, указанием их количеств, а также всех веществ, которые могут образовываться в ходе технологического процесса;

ожидаемый выход готовой выпускаемых лекарственных средств с указанием допустимых пределов, а также выходы промежуточных продуктов.

100. Технологические инструкции включают в себя:

данные о месте нахождения производства и основном технологическом оборудовании;

инструкции по подготовке основного оборудования или ссылки на них;

постадийное описание технологического процесса (по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т. д.);

описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;

условия хранения нерасфасованных выпускаемых лекарственных средств (в том числе требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения;

специальные меры предосторожности.

101. Для каждого выпускаемого лекарственного средства должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, включающие в себя:

наименование выпускаемых лекарственных средств;

описание ее лекарственной формы и дозировки;

количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);

перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии выпускаемых лекарственных средств стандартного размера, в том числе количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

специальные меры предосторожности, в том числе тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в том числе порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

102. На каждую серию выпускаемых лекарственных средств должен быть составлен протокол. Протокол должен храниться в установленном Производителем порядке и быть составлен в соответствии с требованиями промышленных регламентов и технологических инструкций. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии выпускаемых лекарственных средств.

103. Перед началом любого технологического процесса персонал обязан осуществить проверку оборудование и рабочего места с оформлением протокола о том, что они находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущей серии лекарственного средства, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

104. Протокол на серию выпускаемых лекарственных средств должен включать в себя следующие данные:

наименование лекарственного средства;

дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;

фамилию и инициалы лица, ответственного за выполнение каждой производственной стадии, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение этой стадии;

номер серии и (или) номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в том числе номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;

выполненные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;

выход промежуточных продуктов и выпускаемых лекарственных средств, полученных на основных производственных стадиях;

подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.

105. Протоколы на серию выпускаемых лекарственных средств должны оформляться документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию выпускаемых лекарственных средств должен быть подписан лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

106. Для каждой серии выпускаемых лекарственных средств или ее части должен быть составлен протокол на упаковку, который хранится в установленном Производителем порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке выпускаемых лекарственных средств. В протоколах должны быть указаны номер серии и количество лекарственного средства в первичной упаковке, подлежащего упаковке во вторичную упаковку, а также номер серии и планируемое количество выпускаемых лекарственных средств во вторичной упаковке.

107. Перед началом любой упаковочной операции персонал обязан осуществить проверку оборудование и рабочего места с оформлением протокола о том, что они находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущей серии лекарственного средства, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

108. Протокол на упаковку серии выпускаемых лекарственных средств должен включать в себя следующие данные:

наименование лекарственного средства;

дату и время операций по упаковке;

фамилию и инициалы лица, ответственного за упаковку;

протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в том числе результаты внутрипроизводственного контроля;

подробные данные о выполнении операций по упаковке, в том числе ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

образцы печатных материалов, в том числе образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

подробное описание любых отклонений от промышленного регламента, инструкций по упаковке и подписанное разрешение на отклонение;

количество и наименования выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и лекарственных средств в первичной упаковке и количество полученной выпускаемых лекарственных средств во вторичной упаковке для составления общего баланса.

109. Протоколы на серию выпускаемых лекарственных средств должны оформляться документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии выпускаемых лекарственных средств должен быть подписан лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

110. Приемку каждой серии поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов проводят в соответствии с утвержденной инструкцией. Результат приемки оформляется протоколом.

111. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:

наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;

внутризаводское наименование или код материала (при наличии);

дату приемки;

наименования поставщика и производителя;

номер серии производителя;

общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

номер, присвоенный после приемки;

замечания.

112. Лицо, ответственное за контроль качеств, обязано организовать разработку инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов и утвердить ее.

113. В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества выпускаемых лекарственных средств.

114. Лицо, ответственное за производство лекарственных средств, и лицо, ответственное за контроль качества, обязаны организовать разработку методик испытаний материалов и выпускаемых лекарственных средств на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

115. Производитель должен организовать разработку и утверждение инструкций, регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешения и отклонения материалов, используемых в производстве.

116. Производитель обязан обеспечить сохранность документации, имеющей отношение к реализации каждой серии выпущенных лекарственных средств с целью возможности оперативного отзыва последней из гражданского оборота в случае необходимости.

117. Перечень инструкций и методик Производителя:

эксплуатация основного производственного и контрольно-аналитического оборудования;

валидация оборудования;

монтаж и поверка оборудования;

техническое обслуживание, очистка и дезинфекция;

обучение персонала, включая правила личной гигиены;

контроль окружающей среды;

меры по борьбе с паразитами, насекомыми и другими животными;

работа с рекламациями;

отзыв выпущенных в гражданский оборот серий лекарственных средств;

возврат от покупателей выпущенных в гражданский оборот серий лекарственных средств.

118. Использование оборудования и производственных площадей, на которых проводились технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

V. Производство

119. Персонал Производителя должен осуществлять производство и контроль качества, согласно утвержденным инструкциям (методикам).

120. Все действия персонала с материалами и продукцией (приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка и др.) должны выполняться согласно утвержденным инструкциям или методикам и протоколироваться.

121. Поступающие материалы должны быть проверены персоналом на соответствие ранее сделанному заказу.

122. В случае установления факта повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество их содержимого, персонал обязан осуществить протоколирование с последующим сообщением об этом лицу, ответственному за контроль качества.

123. Поступающие в производство материалы и выпускаемые лекарственные средства должны помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование в производстве или отгрузку на склад.

124. Приемка промежуточной продукции и лекарственных средств в первичной упаковке должна производиться в соответствии с правилами, действующими для сырья и исходных материалов.

125. Сырье, материалы и промежуточные продукты должны храниться в условиях, установленных их производителем.

126. Лицо, ответственно за производство, обязано организовать контроль количественного выхода выпускаемых лекарственных средств и сопоставление его с данными промышленного регламента с целью гарантии отсутствия отклонений технологического процесса.

127. Одновременное или последовательное проведение технологических операций получения различных лекарственных средств в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения запрещено.

128. Производитель обязан осуществить мероприятия, направленные на защиту от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

129. При наличии стадий, в которых используются сухие материалы и продукты, Производитель обязан принимать дополнительные меры по предотвращению образования и распространения пыли, в первую очередь, представляющими угрозу здоровью персонала.

130. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, нерасфасованных упаковках лекарственного средства, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием выпускаемого лекарственного средства, его дозировки и номера серии. Также следует указывать стадию технологического процесса.

131. Указанные в пункте 130 Правил обозначения (маркировка) должны быть четкими, однозначными, установленной Производителем формы.

132. Персонал, согласно своим должностным обязанностям, обязан контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования выпускаемых лекарственных средств из одной зоны в другую.

133. Персонал не должен допускать отклонений от инструкций без получения письменного разрешения на отклонение от инструкций от лица, имеющего полномочия на это.

134. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

135. В помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств для медицинского применения, не допускается производство лекарственных средств для ветеринарного применения.

136. Производитель обязан исключить возможность загрязнения сырья и исходных материалов иными веществами.

137. С целью предотвращения перекрестного загрязнения Производитель должен предусмотреть технические и организационные меры, в том числе:

производство в выделенных зонах (являются обязательным требованием для производства таких лекарственных средств, как антибиотики бета-лактамного ряда, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные препараты, радиофармацевтические препараты, цитотоксины /цитостатики, некоторые гормоны);

разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

организация воздушных шлюзов и локальных вытяжных устройств;

минимизация загрязнения, вызываемого рециркуляцией воздуха;

хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства выпускаемых лекарственных средств с высоким риском перекрестного загрязнения;

использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки;

использование производственных систем замкнутого цикла;

контроль наличия остатков предыдущего промежуточного продукта или лекарственного средства или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

138. Персонал обязан проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

139. Процессы валидации должны проводиться в соответствии с утвержденными методиками. Результаты валидации должны документироваться.

140. Перед утверждением руководителем Производителя нового промышленного регламента должна производиться валидация процесса с целью установления его пригодности для серийного производства лекарственных средств с параметрами качества, установленными при государственной регистрации.

141. При изменениях технологии, в том числе любых изменениях, связанных с заменой оборудования или материалов, способных влиять на качество выпускаемых лекарственных средств или воспроизводимость процесса, Производитель обязан проводить валидацию соответствующих процессов.

142. Производитель обязан обладать следующей информацией о поставщиках сырья и материалов:

- наименование поставщика;

- адрес нахождения поставщика;

- контакты и ответственное лицо поставщика

143. Производитель обязан приобретать сырье и материалы только у поставщиков, указанных в спецификации, утвержденной лицами, ответственные за производство и контроль качества. Качественные характеристики сырья и материалов, маркировка, упаковка, порядок сдачи-приема, предъявления рекламаций, должны быть условиями договора между Производителем и поставщиком.

144. Персонал, ответственный за приемку сырья и материалов, обязан проверять целостность транспортной и производственной упаковки, а также соответствие маркировки на упаковке товаротранспортным документам поставщика.

145. Персонал Производителя, осуществляющий контроль качества сырья и материалов, при осуществлении входного контроля поставленного сырья и материалов, должен осуществить отбор проб, проведение испытаний и получение разрешения на использование в производстве в отношении каждой серии сырья и материалов.

146. Сырье и материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы с указанием:

обозначение исходного продукта и внутризаводской код;

номер серии, присвоенный при приемке;

статус материала («Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Забраковано» и др.);

срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

В случае использования Производителем электронных системам учета, указание вышеприведенной информации в маркировке является необязательным.

147. Контроль качества упаковки с сырьем и материалами осуществляется персоналом в соответствии с утвержденными инструкциями и методиками.

148. При производстве лекарственных средств могут использоваться только сырье и материалы с неистекшим сроком годности и допущенные структурным подразделением Производителя, осуществляющим контроль качества.

149. Сырье и материалы должны выдаваться персоналу в соответствии с утвержденной инструкцией.

150. Результаты выдачи сырья и материалов должны документироваться с указанием наименования и выданного количества.

151. Сырье и материалы, полученные для производства одной серии промежуточного продукта или серии лекарственного средства, должны храниться в одном, четко обозначенном месте.

152. Персонал, ответственный за проведение технологической операции, перед началом ее осуществления, должен убедиться в чистоте производственной зоны и оборудования, в отсутствии сырья и материалов, а также лекарственных средств, не относящихся к данной операции.

153. Выполнение всех операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно документироваться.

154. В случае отклонения количественного выхода выпускаемого лекарственного от указанного в промышленном регламенте, данный факт документируется, а его причины – выясняются уполномоченным персоналом.

155. Порядок приобретения, хранения и контроля первичной и вторичной упаковки, а также полиграфической продукции для нанесения (вложения) на них, установлен пунктами 145 – 154 Правил.

156. Полиграфическая продукция, указанная в пункте 158 Правил, должна храниться в условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрозненные полиграфические материалы (например, этикетки) должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковки и полиграфической продукции в производстве должно выдаваться уполномоченным персоналом на основании утвержденной инструкцией.

157. Каждой серии упаковки или полиграфической продукции должен быть присвоен номер или отличительный знак.

158. Непригодные к использованию первичная и вторичная упаковки, а также полиграфическая продукция должны быть уничтожены с оформлением протокола.

159. Упаковка выпускаемых лекарственных средств должна осуществляться с минимальным риском перекрестного загрязнения, или перепутывания. Не допускается упаковывать различные лекарственные средств в непосредственной близости друг от друга при отсутствии конструкционного разделения зон. первичной и вторичной упаковки, а также полиграфической продукции

160. Персонал, осуществляющий операции по упаковке, перед их началом, должен убедиться в том, что рабочая зона и оборудование, находящееся в ней, находятся в чистом состоянии и в отсутствии сырья и материалов, а также лекарственных средств, не относящихся к данной операции. Очистка упаковочного оборудования должна проводиться по утвержденным инструкциям. Наименование и номер серии упаковываемых лекарственных средств должны быть указаны на каждой упаковочной линии.

161. Персонал, осуществляющий операции по упаковке, должен проверить количество и подлинность неупакованных лекарственных средств и упаковки в соответствии с инструкцией по упаковке.

162. Производитель обязан создать условия, при которых обеспечивается чистота первичной упаковки.

163. Маркировка первичной упаковки лекарственных средств должна осуществляться с минимально возможным интервалом после упаковки.

164. Персонал, осуществляющий операции по упаковке, должен контролировать правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номера серии или срока годности) при упаковке и документировать их.

165. Инструкциями по маркировке должен предусматриваться контроль работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

166. Маркировка упаковки, осуществленная в условиях производства, должна быть устойчивой к воздействию света и удалению.

167. Инструкция по контролю процесса упаковки выпускаемых лекарственных средств должна содержать следующие разделы:

общий вид упаковки;

комплектность упаковки;

правильность использования упаковочных материалов в соответствии с требованиями документации на данную продукцию;

правильность нанесения печатных надписей;

правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы выпускаемых лекарственных средств, отобранные с упаковочной линии, повторно на линию не возвращают.

168. Возврат выпускаемых лекарственных средств со стадии упаковки в производство может быть осуществлен исключительно с разрешения персонала, имеющего соответствующие полномочия. Факт возврата документируется.

169. В случае отклонения за пределы норм расхода упаковки или полиграфической продукции, установленных промышленным регламентом Производителя, последний обязан организовать установление причин данного отклонения, до момента выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск лекарственного средства в гражданский оборот.

170. Инструкциями по маркировке должно предусматриваться уничтожение первичной и вторичной паковки, а также полиграфической продукции с нанесенным на них номером серии. Возврат на склад первичной и вторичной упаковки производят в соответствии с утвержденной инструкцией.

171. До ввода лекарственных средств в гражданский оборот выпускаемые лекарственные средства должны находиться в карантине в условиях, установленных при их государственной регистрации.

172. Забракованные сырье, материалы и лекарственные средства должны маркироваться и храниться отдельно в зонах с ограниченным доступом персонала. Все действия с ними должны документироваться.

173. Переработка забракованных лекарственных средств осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями, при условии отсутствия ухудшения качества выпускаемых лекарственных средств.

174. Структурное подразделение Производителя, осуществляющее контроль качества, определяет необходимость дополнительного контроля выпускаемых лекарственных средств, полученных путем переработки.

175. Поступившие в гражданский оборот и возвращенные из него недоброкачественные лекарственные средства должны быть уничтожены, в установленном порядке. При любых сомнениях в отношении качества выпускаемых лекарственных средств не допускается их повторный ввод в гражданский оборот, но допускается их переработка с целью регенерации фармацевтических субстанций. Все выполняемые действия должны быть документированы.

VI. Контроль качества

176. Организационная структура Производителя должна предусматривать наличие подразделения, осуществляющего контроль качества и включающего в себя одну или несколько контрольных лабораторий. Указанное структурное подразделение не входит в другие структурные подразделения Производителя.

177. Руководитель структурного подразделения Производителя, осуществляющее контроль качества, должен иметь высшее образование в фармацевтическое, химическое или биологическое образование либо при производстве лекарственных средств для ветеринарного применения ветеринарное образование и стаж работы не менее пяти лет в области производства и контроля качества лекарственных средств. Основные обязанности руководителя изложены в пункте 28 Правил.

178. Структурное подразделение Производителя, осуществляющее контроль качества осуществляет деятельность по :

разработке, валидации, внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества;

хранению контрольных образцов сырья, материалов и выпускаемых лекарственных средств;

контролю правильности маркировки упаковок с сырьем, материалами, полиграфической продукции и выпускаемых лекарственных средств;

обеспечению контроля стабильности выпускаемых лекарственных средств;

установлению причин рекламаций, связанных с качеством выпускаемых лекарственных средств.

Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями, с оформлением протоколов.

179. Оценка качества серии выпускаемых лекарственных средств должна производиться структурным подразделением Производителя, осуществляющим контроль качества, с учетом условий производства, результатов внутрипроизводственного контроля, анализа производственной документации (в том числе документации на упаковку), соответствию спецификациям на выпускаемые лекарственные средства.

180. Персонал структурного подразделения Производителя, осуществляющего контроль качества, должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализов.

181. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, указанным в разделе III настоящих Правил.

182. В случаях использования сторонних лабораторий, Производитель обязан соблюдать требования, изложенные в разделе VII настоящих Правил, что должно быть отражено в протоколах контроля качества.

183. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в разделе IV настоящих Правил. К документации по контролю качества относятся:

спецификации;

методики отбора проб;

методики и протоколы проведения испытаний (в том числе аналитические операционные листы и (или) лабораторные журналы);

аналитические отчеты и (или) паспорта;

результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;

протоколы валидации аналитических методов;

методики и протоколы калибровки (поверки) приборов и обслуживания аппаратуры.

184. Документация по контролю качества, относящаяся к серии выпускаемых лекарственных средств, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и в течение не менее пяти лет после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства.

185. Отбор проб должен осуществляться перосналом в соответствии с утвержденными инструкциями, включающими в себя:

методику отбора проб;

перечень используемого оборудования;

количество проб, которое должно быть отобрано;

инструкции по разделению отобранной пробы на части;

тип и характеристики тары для отбора проб;

нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;

специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных веществ;

условия хранения;

инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

186. Отобранные контрольные образцы должны представлять образцы серий сырья и материалов, а также образцы серий выпускаемых лекарственных средств, в количестве, необходимом для проведения трех полных анализов, согласно нормативной документации.

187. Тара с отобранными образцами маркируется с указанием ее содержимого, даты отбора, а также обозначения упаковки, из которой осуществлен отбор.

188. Используемые контрольными лабораториями аналитические методики должны быть валидированы. Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками.

189. Полученные результаты испытаний должны документироваться.

190. Персонал, осуществляющий контроль качества, должен оформлять его результат с указанием:

наименования материала или выпускаемых лекарственных средств и лекарственной формы;

номера серии и наименования производителя и (или) поставщика;

ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;

результатов испытаний, в том числе наблюдения, вычисления и ссылки на все протоколы проведенных анализов;

даты проведения испытаний;

фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;

фамилий и инициалов лиц, подтвердивших проведение испытаний и результаты вычислений;

четкого заключения о выдаче разрешения или отклонении выпускаемых лекарственных средств (или другого решения о статусе выпускаемых лекарственных средств), даты и подписи лица, ответственного за контроль качества.

191. Все операции по внутрипроизводственному контролю, в том числе операции, выполняемые персоналом, непосредственно работающим в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с утвержденными методиками, а их результаты должны документироваться.

192. Качество лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды, титровальных растворов, стандартных образцов и питательных сред, их приготовление и подготовка должны соответствовать утвержденным инструкциям.

193. Реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрующих растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.

194. На таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов), с соответствующими инструкциями по его использованию и хранению. После получения или перед использованием реактива необходимо провести испытания на подлинность.

195. Животных, используемых для контроля качества, следует, помещать в карантин перед началом работы с ними. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны документироваться.

196. После ввода в гражданский оборот лекарственного средства структурное подразделение Производителя, осуществляющее контроль качества, должно проводить испытания стабильности выпущенной в обращение серии по утвержденной программе, позволяющей обнаруживать любые изменения, имеющие отношение к стабильности.

197. Целью программы испытаний стабильности является контроль самого лекарственного средства в течение его срока годности и установление того, что лекарственное средство соответствует спецификации нормативной документации при условиях хранения, указанных в маркировке.

198. Программа испытаний стабильности должна быть оформлена в документальном виде согласно требованиям раздела IV настоящих Правил, а результаты оформлены в виде отчета.

199. Отчет о работе по программе испытаний стабильности, составляющийся структурным подразделением Производителя, осуществляющим контроль качества, должен включать в себя следующие данные:

номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий;

данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;

критерии приемлемости;

ссылки на методы испытаний;

описание упаковки и системы укупоривания;

периодичность испытаний (даты);

описание условий хранения;

другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.

200. Отчет о работе по программе испытаний стабильности может отличаться от отчета о стабильности, входящего в состав регистрационного досье.

201. Результаты испытаний стабильности должны быть доступны руководству Производителя, включая уполномоченное лицо (лица). Результаты испытаний стабильности должны находиться на месте производства для представления органам, осуществляющим функции по контролю и надзору.

VII. Работа по договорам на производство и (или) контроль качества лекарственных средств

202. Договор должен быть оформлен в соответствием с требованиями гражданского законодательства с обязательным отображением в нем перечня производственных операций и (или) методов контроля.

203. Выполнение договора на производство и (или) контроля качества лекарственных средств (далее – Договор) должно соответствовать требованиям нормативно-правовых актов и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного препарата.

204. Заказчик по Договору несет ответственность за оценку способности исполнителя выполнить Договор надлежащим образом, а также за включение в Договор положений, обеспечивающих выполнение требований настоящих Правил.

205. Заказчик предоставляет исполнителю информацию, необходимую для выполнения предусмотренных в Договоре работ в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства и нормативно-правовых актов Российской Федерации.

206. Заказчик должен убедиться в том, что вся сырье, материалы или лекарственные средства, поставленные ему исполнителем, соответствуют спецификациям заказчика, а разрешение на ввод в гражданский оборот выпускаемых лекарственных средств выдано уполномоченным лицом.

207. Исполнитель должен лицензию на производство лекарственных средств, позволяющую ему выполнить Договор.

208. Исполнитель должен гарантировать заказчику соответствие получаемых им промежуточных продуктов и выпускаемых лекарственных средств спецификациям или нормативной документации заказчика.

209. В Договоре должна быть указана ответственность сторон за производство и контроль качества выпускаемых лекарственных средств.

210. В Договоре должно быть указано, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии выпускаемых лекарственных средств требованиям, установленным при их государственной регистрации, обеспечивает гарантию того, что данная серия была произведена в соответствии с данными, содержащимися в регистрационном досье, и прошла контроль качества в соответствии с требованиями нормативной документации.

211. В Договоре должны быть указаны должностные лица заказчика и исполнителя, ответственные за приобретение, проведение испытаний, выдачу разрешений на использование материалов, производство, контроль качества промежуточных продуктов, включая внутрипроизводственный контроль, отбор проб и проведение контроля качества выпускаемых лекарственных средств. В случае, если Договор предусматривает только контроль качества, в нем должно быть указано, обязан ли исполнитель отбирать пробы в помещениях заказчика или заказчик осуществляет эти действия самостоятельно.

212. Протоколы производства, контроля качества, отражающие действия исполнителя, а также контрольные образцы серий лекарственных средств должны храниться у заказчика или должны быть ему доступны.

213. В Договоре должно быть предусмотрено право заказчика и органов, осуществляющих функции по контролю и надзору в отношении заказчика, на посещение производства исполнителя.

VIII. Рекламации и отзыв введенных в гражданский оборот лекарственных средств

214. Поступающая Производителю информация, относящаяся к качеству введенных в гражданский оборот лекарственных средств, подлежит обязательному рассмотрению в соответствии с инструкциями. Производитель должен организовать систему мер, обеспечивающих быстрый отзыв введенных в гражданский оборот лекарственных средств

215. Лицом, ответственным за рассмотрение поступающих рекламаций и принятие решений по ним, является уполномоченное лицо Производителя. Руководитель Производителя может возложить указанные в настоящем пункте функции на иное должностное лицо, которое обязано информировать уполномоченное лицо обо всех фактах рекламаций, выяснения причин и отзывов введенных в гражданский оборот лекарственных средств.

216. Действия лица по рассмотрению рекламаций и принятию решения об отзыве лекарственных средств должны излагаться в соответствующей инструкции.

217. Лицо, указанное в пункте 215 Правил, должно организовать рассмотрение рекламаций и выяснение причин отклонений от параметров качества лекарственного средства, установленного при его государственной регистрации.

218. Если в процессе рассмотрения рекламации будет установлено несоответствие качества какой-либо серии введенного в гражданский оборот лекарственного средства требованиям, установленным при его государственной регистрации, лицо, ответственное за контроль качества, должно принять решение о проверке иных серий данного лекарственного средства, прежде всего серий, содержащих переработанную серию лекарственного средства, на которую поступила рекламация.

219. Решения и меры, принятые по рассмотренной рекламации, должны быть внесены в протокол на серию лекарственных средств, в отношении которой поступила рекламация.

220. Протоколы по рекламациям должны рассматриваться и анализироваться структурным подразделением Производителя, осуществляющим контроль качества, с периодичностью, установленной в инструкции, указанной в пункте 216 Правил, с целью выявления и устранения причин, которые могут привести к отзыву введенных в гражданский оборот лекарственных средств.

221. Лицо, указанное в пункте 215 Правил, при рассмотрении рекламации, должно установить факт возможной фальсификации лекарственного средства. В случая выявления фальсифицированного лекарственного средства Производитель обязан в течение 10 дней уведомить о данном факте уполномоченный федеральный орган исполнительной власти.

222. Порядок отзыва введенных в гражданский оборот лекарственных средств устанавливается инструкцией.

223. В случае необходимости, отзыв выпускаемых лекарственных средств должен осуществляться быстро, согласно системе мер, указанной в пункте 219 Правил.

224. Производитель обязан информировать о принятии решения об отзыве введенных в гражданский оборот лекарственных средств уполномоченные органы зарубежных стран, в которые, по имеющейся у Производителя информации, могла быть импортированы выпущенные лекарственные средства.

225. Документация, относящаяся к реализации выпускаемых лекарственных средств, как внутри страны, так и за рубеж, должна быть доступной для лица, указанного в пункте 215 Правил.

226. Отозванные из гражданского оборота лекарственные средства должны маркироваться и храниться в изолированных помещениях (зонах), до принятия решения об их последующем использовании или утилизации.

227. Все действия Производителя по отзыву выпущенных лекарственных средств должны быть документированы, с обязательным указанием количества реализованного и отозванного лекарственного средства.

IX. Самоинспекции

228. Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения персонала Производителя требований настоящих Правил, выявлению и устранению недостатков.

229. Производитель должен иметь утвержденную программу, связанную с работой персонала, помещениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных препаратов, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву выпускаемых лекарственных средств, а также проведению самоинспекций.

230. Самоинспекция должна проводиться персоналом, не находящимся в подчинении улиц, указанных в пункте 24 Правил, или сторонними организациями.

231. Результаты самоинспекций документируются в форме протоколов, которые должны включать в себя полученную информацию и действия, направленные на устранение выявленных недостатков.