Влияние эмоксипина на динамику клинико-рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких в процессе его комплексного лечения

На правах рукописи

Астахова

Татьяна Васильевна

Влияние эмоксипина на динамику клинико-рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких в процессе его комплексного лечения

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

14.01.16 – фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск – 2010

Работа выполнена на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО

«Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

Защита диссертации состоится «___» ______________ 2010 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».




Автореферат разослан «___» ______________ 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема лечения туберкулеза в настоящее время приобрела особую актуальность в связи с ухудшением эпидемиологической ситуации по туберкулезу во всех странах мира, включая Россию (, 1997; , 1999; , 2001, 2007; и др., 2009; Corbett E. L. et al., 2003; Catherine D. et al., 2005; Oliveira J. S. et al., 2007). Ухудшение фтизиоэпидемиологической обстановки в Российской Федерации сопровождается увеличением числа тяжелых деструктивных форм туберкулеза, снижением эффективности противотуберкулезной терапии, увеличением потребности во фтизиохирургическом лечении и повышением смертности от данного заболевания (, 1998; , 2000; , , 2005).

Лидирующее положение в структуре заболеваемости занимает инфильтративный туберкулез легких (ИТЛ) – (А15. и А16. по МКБ-10), который регистрируется у 65-75% среди впервые заболевших легочным туберкулезом ( и др., 2000; , 2007). Невзирая на относительно высокую курабельность туберкулеза легких, результаты стандартной этиотропной химиотерапии этого заболевания в 30% случаев являются неудовлетворительными (, , 2005; и др., 2006). Снижение эффективности консервативной терапии ИТЛ сопровождается увеличением числа больных с торпидным и хроническим течением туберкулеза легких (, , 2005).

Отдельного рассмотрения заслуживает проблема использования во фтизиопульмонологии лекарственных средств, обладающих антиоксидантным и антигипоксическим действием, применяемым в дополнение к стандартной химиотерапии туберкулеза легких. Такая постановка вопроса связана с тем, что гипоксия и сопутствующий ей оксидативный стресс являются типовыми патологическими процессами, лежащими в основе поражения различных органов и систем, как при самом туберкулезном процессе, так и в результате побочных эффектов этиотропной терапии (, , 2004; и др., 2005; и др., 2006, 2008; Eminzade S. et al., 2008). Продемонстрировано, что применение антиоксидантов во фтизиопульмонологии ускоряет темп эрадикации Мycobacterium tuberculosis, сокращает сроки закрытия полостей распада и улучшает переносимость химиотерапии ( и др., 1989; Сав3). Практику применения антиоксидантов во фтизиатрии нельзя считать безукоризненной в связи с обширным массивом данных, иллюстрирующих недостаточную клиническую эффективность и нежелательные побочные реакции соответствующих лекарственных средств (, 2003; , 2008; Miller III, E. R. et al., 2005; Bjelakovic G. et al., 2008).




Безопасной альтернативой использования известных антиоксидантов можно считать применение оригинального отечественного производного 3-оксипиридина – эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида). Этот водорастворимый антиоксидант не склонен к материальной кумуляции и не оказывает клинически значимых нежелательных побочных действий. Эмоксипин используется в комплексном лечении разнородных заболеваний в офтальмологической, кардиологической, эндокринологической, хирургической, психиатрической, стоматологической и неврологической практике (, , 2001; и др., 2003; , 2003; и др., 2004; , 2004; и др., 2004; , , 2004; и др., 2005; , 2005; , 2007; , 2009). Имеются данные о клинической эффективности, безопасности и хорошей переносимости местного применения эмоксипина во фтизиоофтальмологии (, 2008). В доступной литературе отсутствуют сообщения об использовании эмоксипина в комплексном лечении туберкулеза органов дыхания. Вместе с тем имеются все основания полагать, что расширение современных стандартов лечения ИТЛ за счет введения в схемы комплексной терапии эмоксипина может существенно повысить результативность этиотропной химиотерапии. Это свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и определяет цель проведенного исследования.

Цель исследования

Изучить влияние эмоксипина на динамику рентгенологических, клинических и клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить ниже перечисленные задачи.




Задачи работы

1.  Разработать шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких и изучить их валидность.

2.  Оценить влияние применения десятидневного курса эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) на начальных этапах фазы интенсивной терапии инфильтративного туберкулеза легких на динамику квантифицированных показателей рентгенологической и клинической симптоматики этого заболевания в течение первых 4-х месяцев противотуберкулезной терапии.

3.  Проанализировать влияние эмоксипина на динамику эрадикации M. tuberculosis, сроки закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и характер исходов инфильтративного туберкулеза легких в процессе 12-месячного курса комплексного лечения.

4.  Изучить взаимосвязь между действием эмоксипина на липидную пероксидацию и его влиянием на течение инфильтративного туберкулеза легких.

Научная новизна

Впервые установлено, что десятидневное курсовое применение эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) на начальных этапах комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легких.

Впервые показано, что дополнительное применение эмоксипина на начальных этапах комплексной противотуберкулезной терапии инфильтративного туберкулеза легких приводит к ускорению эрадикации М. tuberculosis, сокращению сроков закрытия полостей распада в зонах туберкулезного воспаления и снижению потребности во фтизиохирургических вмешательствах.




Практическая значимость работы

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения десятидневного курса применения эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) в схему комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких. Применение эмоксипина в течение первых десяти дней курса комплексной химиотерапии позволит рассчитывать на ускорение эрадикации микобактерий туберкулеза, увеличение темпа закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижение потребности в хирургическом лечении туберкулеза легких.

Разработанные в процессе исследования оригинальные шкалы ординальной оценки рентгенологической и клинической симптоматики инфильтративного туберкулеза легких характеризуются высокой валидностью, достаточной для практического применения во фтизиопульмонологии. Предлагаемые шкалы ординальной квантификации рентгенологических и клинических симптомов туберкулеза легких могут быть использованы для оценки эффективности комплексного лечения этого заболевания в динамике терапии, а также в рамках клинических испытаний новых препаратов этиотропной и патогенетической терапии туберкулеза легких.

Положения, выносимые на защиту

1.  Десятидневное курсовое применение эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легкого через 4 месяца от начала комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких.

2.  Включение эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания в течение первых 2-х месяцев лечения.




3.  Использование эмоксипина в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижению потребности во фтизиохирургической помощи.

4.  Клиническая эффективность эмоксипина во фтизиопульмонологической практике связана с ускорением эрадикации M. tuberculosis в процессе комплексной этиотропной терапии туберкулеза легких.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА (Пермь, 2004); научно-практической конференции, посвященной 70-летию Областного противотуберкулезного диспансера «Проблемы туберкулеза в Челябинской области» (Челябинск, 2006); конференции профессорско-преподавательского состава ЧелГМА, посвященной 65-летию медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО УГМАДО, врачей фтизиатров и клинических фармакологов ГУЗ «Челябинский областной клинический противотуберкулезный диспансер».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер», ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер №6» г. Челябинска.




Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (из них 4 - в перечне рецензируемых научных журналов, определенных ВАК).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком и 19 таблицами. Список литературы содержит 278 источников, из которых 212 опубликовано в отечественной литературе и 66 - в зарубежных изданиях.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Было проведено проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида) на динамику рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ в сопоставлении с потребностью во фтизиохирургическом лечении, исходами заболевания в течение 12-месячного курса стандартной противотуберкулезной химиотерапии и частотой выявления M. tuberculosis в мокроте.

Работа выполнялась в гг. на кафедрах фармакологии и фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на базе терапевтических отделений ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер», ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер №6» г. Челябинска.

План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000г.) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002г.) и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Протокол №4 от 21.г.). От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.




На предварительном этапе исследования была проведена оценка влияния эмоксипина на интенсивность свободнорадикального (перекисного) окисления липидов in vitro. С этой целью использовался метод и др. (2000г.), основанный на анализе переокисления липидов стандартизованного препарата гомогенатов головного мозга крыс.

Для клинико-фармакологического раздела исследования было отобрано 100 больных с впервые выявленным ИТЛ в фазе распада (А15. и А16. по МКБ-10). Критериями исключения являлись отказ от лечения, непереносимость противотуберкулезных препаратов, наличие внелегочных форм туберкулеза, сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, острые нарушения церебрального кровообращения, онкологические и психические заболевания. Кроме того, из исследования исключали пациентов с острой воспалительной патологией нетуберкулезного генеза.

Большая часть пациентов, отобранных для исследования, характеризовалась наличием в легочной ткани туберкулезных инфильтратов средней интенсивности с размытыми контурами, которые преимущественно локализовались в 1-2 сегментах. У всех больных было выявлено наличие распада в инфильтрате. Кроме того, регистрировалось наличие очагов отсева, а также вовлечение плевры и бронхов в туберкулезный процесс. Наиболее часто наблюдались односторонние туберкулезные поражения, несколько реже рентгенологические признаки заболевания обнаруживались в обоих легких. Наряду с рентгенологическими признаками ИТЛ у большей части больных (61 человека) было выявлено выделение M. tuberculosis, а в 17 случаях была зарегистрирована устойчивость к противотуберкулезным средствам. В большинстве случаев пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами как кашель, наличие крови в мокроте, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3-х месяцев, потливость и слабость.




Результаты обследования всех пациентов, включенных в исследование (100 человек) использовались для валидизации предлагаемых шкал ординальной квантификации рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ. С этой целью анализировались данные, полученные в момент госпитализации больных (до начала лечения). Клинико-фармакологическая часть работы, посвященная изучению эффективности включения эмоксипина в схему лечения ИТЛ, выполнена на 67 пациентах.

В качестве базисной противотуберкулезной химиотерапии применялись препараты изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина или этамбутола (I режим химиотерапии, приказ МЗ РФ № 000, 2003). В отдельных случаях больные получали препараты канамицина, рифабутина, офлоксацина, протионамида и парааминосалициловой кислоты (II б режим химиотерапии, приказ МЗ РФ № 000, 2003).

С помощью процедуры динамической рандомизации (, , 1985) больные, включенные в клинико-фармакологическое исследование, были распределены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, половому составу, индексу массы тела, методам выявления туберкулеза легких, клинико-рентгенологическим характеристикам, частоте бактериовыделения, суммарному показателю чувствительности M. tuberculosis к противотуберкулезным препаратам, а также характеру базисной этиотропной (противотуберкулезной) и патогенетической терапии (Р=0,26 -1,0).

Больным I группы (N=34) (далее группа «активная плацебо-терапия») дополнительно проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл 5% раствора глюкозы. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» ( и др., 2003). Больным II группы (N=33) (далее группа «эмоксипин») тем же путем ежедневно вводили 150 мг эмоксипина (») в 200 мл 5% раствора глюкозы. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 10 дней. В дальнейшем больные продолжали получать базисную противотуберкулезную терапию вплоть до завершения стандартного 12-месячного курса лечения ИТЛ.




В процессе исследования из него выбыло 2 больных по причине самовольного прекращения лечения. В результате, к концу исследования число пациентов в группе «активная плацебо-терапия» сократилось с 34 до 33 пациентов, а в группе «эмоксипин» с 33 до 32 пациентов.

За день до начала терапии и через каждые 2 месяца проводилась рентгенологическая оценка динамики проявлений ИТЛ с обязательным ежемесячным контролем наличия M. tuberculosis в мокроте. Сразу по завершении курса инфузионной терапии у больных оценивали параметры функционального статуса циркулирующих нейтрофилов, показатели системы «перекисное окисление липидов – антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»), концентрацию иммуноглобулинов (IgА, IgМ, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Рентгенологическое и клинико-иммунологическое обследование больных было дополнено оценкой динамики показателей клинических проявлений ИТЛ и сопутствующих аффективных расстройств через 2 месяца от начала лечения. Параллельно с оценкой рентгенологической и клинической симптоматики ИТЛ регистрировали динамику лейкоцитарного состава и биохимические показатели крови. На заключительном этапе исследования проводилась оценка частоты исходов заболевания в малые остаточные изменения, большие остаточные изменения и хроническое течение туберкулеза легких.

Для оценки динамики показателей рентгенологической и клинической симптоматики ИТЛ были разработаны ординальные (порядковые) шкалы квантифицированного учета этих проявлений заболевания. Разработка соответствующих шкал основывалась на анализе качественных описаний проявлений ИТЛ в 100 историях болезней. В результате было выявлено 11 важнейших рентгенологических показателей и 8 клинических симптомов заболевания, выраженность которых оценивалась с помощью шкал лайкертовского типа.




Анализ аффективного статуса базировался на квантифицированном учете выраженности тревоги и депрессии при госпитализации и через 2 месяца от начала лечения с помощью стандартизованных шкал самооценки (опросников), которые превосходят по чувствительности структурированные клинические интервью и могут быть использованы специалистами общемедицинской практики без привлечения психиатра (, , 2002; , , 2007).

Для изучения тревожных реакций пациентов применяли опросник Спилбергера-Ханина (ОСХ) (, , 2002), позволяющий проводить раздельную регистрацию тревожности как конституциональной черты личности (личностная тревожность; ЛТ) и тревоги как преходящего клинического состояния (тревога ситуативная; ТС). Оценка депрессивной симптоматики основывалась на применении опросника депрессии Бека (ОДБ) с раздельной регистрацией выраженности 21 категории симптомов и жалоб, наиболее значимых для клинической характеристики депрессии (, , 2002).

Клинико-гематологические методы исследования проведены в соответствии с Приказом МЗ СССР № 000 «Об унификации лабораторных методов исследования» (1972) и приказом МЗ РФ № 000 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» (2003). Проводился развернутый общий анализ крови (, , 1994), по результатам которого дополнительно рассчитывался индекс Кальф-Калифа (, , 1986) и лимфоцитарный индекс ( и др., 1994).

Состояние иммунной системы оценивали по показателям функционального статуса фагоцитирующих клеток (нейтрофилов), концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови (IgА, IgМ, IgG), а также по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их размерам. Определение концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G проведено методом радиальной иммунодиффузии в геле по G. Mancini в модификации Тихомирова А. А (1977). Концентрация ЦИК оценивалась методом Гашковой В. (1978), размеры ЦИК – методом (1985).




Функциональный статус нейтрофилов крови изучали с помощью оценки фагоцитоза частиц полистирольного латекса и проведения теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста). Помимо регистрации базальных («спонтанных») показателей состояния нейтрофилов учитывались параметры фагоцитарной реакции и НСТ-теста в условиях стимуляции продигиозаном in vitro (, , 1980; , 1986).

Функциональное состояние печени и почек оценивалось по концентрации билирубина, общего содержания белка, сиаловых кислот, креатинина и мочевины в сыворотке крови, а также по показателю тимоловой пробы (, , 1994; , и др., 1998), которые анализировались одновременно с рентгенологическим контролем.

Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта ( и др., 1989). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е. и.о.) – Е232/Е 220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК) и Е278/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов; КД и СТ). О состоянии АОЗ судили по содержанию α-токоферола (α-ТК) ( и др., 1979) и церулоплазмина (ЦП) (, ,1976) в сыворотке крови.

Выявление M. tuberculosis проводили стандартным методом прямой микроскопии мокроты и с помощью культурального (бактериологического) метода (Приказ МЗ РФ № 000, 2003). Исследование материала включало окраску по методу Ziehl-Neelsen (Приказ МЗ РФ № 000, 2003) с последующей световой микроскопией. Культуральный метод осуществлялся путем посева на стандартные среды (Левенштейна-Йенсена, Мордовского, Финна-2) с регистрацией результатов через 3 месяца. Определение лекарственной устойчивости проводилось методом «абсолютных концентраций» (Приказ МЗ РФ № 000, 2003). Динамика выделения M. tuberculosis контролировалась ежемесячно.




Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакетов прикладных компьютерных программ SPSS - 14.0. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). Для оценки исходной сопоставимости сформированных групп по этим параметрам применяли U-критерий Манна-Уитни. Анализ динамики соответствующих показателей в отдельных группах проводили с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности количественных и порядковых межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни. Исходные межгрупповые сопоставления по качественным (номинальным) параметрам осуществляли с помощью критерия χ2 Пирсона. Анализ динамики номинальных показателей в каждой группе проводили по критерию χ2 Мак-Немара. О достоверности качественных межгрупповых различий на заключительных этапах исследования судили по точному критерию Фишера. Для исключения статистических ошибок I-го рода (, ,1985) результаты терапии считали значимыми только при параллельном выявлении достоверных различий с исходным уровнем в группе «эмоксипин» и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости Р=0,05.




Результаты собственных исследований

Результаты серии модельных экспериментов по изучению влияния эмоксипина на спонтанное переокисление липидов in vitro продемонстрировали, что эмоксипин оказывает однонаправленное антиоксидантное действие с наиболее выраженным подавлением генерации продуктов перекисного окисления в диапазоне 10М. Важно подчеркнуть, что указанный диапазон концентраций соответствует диапазону важнейшего жирорастворимого антиоксиданта (α-ТК) в сыворотке крови (, , 2003; , 2006). Данные, полученные в модельном эксперименте, подтверждают справедливость положения об антиоксидантной активности эмоксипина.

Существующие подходы к оценке эффективности лечения туберкулеза легких на фоне стандартной противотуберкулезной терапии, в первую очередь, базируются на результатах рентгенологического исследования, отражающих динамику изменений туберкулезного процесса в легких (Приказ МЗ РФ № 000, 2003). При этом рентгенологические проявления туберкулеза характеризуются многообразием, а их описание традиционно носит качественный характер. Это существенно затрудняет интегральную количественную оценку тяжести рентгенологических проявлений ИТЛ. То же самое касается учета клинических симптомов и жалоб больных, выявленных при обследовании пациентов. Исходя из этого, нами были предложены шкалы порядкового (ординального) учета рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ, которые позволяли динамически отслеживать качественные изменения данной формы туберкулеза. Шкала учета рентгенологических проявлений ИТЛ (табл.1) базировалась на порядковой квантификации 11-ти рентгенологических симптомов, наиболее часто встречающихся в описании состояния больных во фтизиатрических историях болезни. Большинство изученных симптомов квантифицировались по 4-х балльной системе («число инфильтратов в легком», «размеры инфильтратов», «интенсивность инфильтратов», «характер распада в инфильтратах», «размеры распада», «количество деструкций в инфильтрате» и «поражение плевры»). Три рентгенологических проявления («контуры инфильтрата», «очаги отсева» и «интенсивность рентгенологического отображения очагов») квантифицировались по 3-х балльной системе, и единственный симптом («связь с корнем») квантифицировался по 2-х балльной системе. Шкала предусматривала учет рентгенологических проявлений ИТЛ в обоих легких с максимально возможным суммарным баллом 56. В случае наличия 2-х и более инфильтратов показатели размера, контуров, интенсивности и характера распада оценивались по наиболее крупному инфильтрату.




Шкала ординальной квантификации клинических проявлений была построена на порядковом учете 8-ми клинических симптомов и жалоб, наиболее часто отмечаемых во фтизиатрических описаниях статуса пациента. При этом два симптома («кашель» и «снижение массы тела за последние 3 месяца») квантифицировали по 4-х балльной системе, пять симптомов («наличие крови в мокроте», «температура тела», «потливость», «одышка», «слабость») по 3-х балльной системе и единственное клиническое проявление («боль в груди») по 2-х балльной системе (табл.2). Максимально возможный суммарный показатель клинической тяжести симптомов составляет 17 баллов.

Для оценки валидности применения впервые разработанных шкал учета симптоматики был проведен корреляционный анализ между интегральными Таблица 1.

Шкала ординальной квантификации рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких (n=100)

Признак и его градация в баллах

M±m

Число инфильтратов в легком

0 – нет инфильтратов

1 – 1 инфильтрат

2 – 2-3 инфильтрата

3 – многочисленные (более 3-х)

1,59±0,10

Размеры инфильтратов

0 – нет инфильтратов

1 – до 3 см

2 – от 4 до 6 см

3 – от 7 см и более

2,61±0,12

Контуры инфильтратов

0 – нет инфильтратов

1 – четкие границы

2 – размытые

2,31±0,08

Интенсивность инфильтратов

0 – нет инфильтратов

1 – низкая интенсивность

2 – средняя интенсивность

3 – высокая интенсивность

2,32±0,08

Связь с корнем

0 – отсутствует

1 – имеется

0,73±0,06

Характер распада в инфильтратах

0 – нет распада

1 – деструкция без четких внутренних контуров

2 – деструкция с четкими внутренними контурами

3 – сформированная каверна

1,54±0,08

Размеры распада (деструкции)

0 – нет распада

1 – до 1 см

2 – от 1,1 до 2 см

3 – от 2,1 см и более

1,89±0,10

Количество деструкций в инфильтрате

0 – нет деструкции

1 – 1- полость

2 – 2-3 полости

3 – многочисленные (более 3-х)

1,77±0,11

Очаги отсева

0 – нет очагов

1 – единичные (до 10 шт)

2 – многочисленные (более 10)

1,73±0,11

Интенсивность рентгенологического отображения очагов

0 – нет очагов

1 – высокая интенсивность с четкой границей

2 – малая и средняя интенсивность без четких границ

2,28±0,11

Поражение плевры

0 – нет поражения

1 – реакция плевры (утолщение)

2 – плевральный выпот (до 4-го ребра)

3 – плевральный выпот выше 4-го ребра или гидропневмоторакс, либо пневмоторакс

0,13±0,03

Интегральный (суммарный) показатель

19,01±0,73

Примечание.




- в случае наличия 2-х и более инфильтратов показатели размера, контуров, интенсивности и характера распада оценивались по наиболее крупному инфильтрату;

- максимальный интегральный (суммарный) показатель для рентгенологических проявлений в обоих легких составляет 56.

Таблица 2.

Шкала ординальной квантификации клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких (n=100)

Признак и его градация в баллах

M±m

Кашель

0 – отсутствует

1 – сухой

2 – со слизисто-гнойной мокротой

3 – с гнойной мокротой

1,17±0,10

Наличие крови в мокроте

0 – отсутствует

1 – кровохарканье (прожилки, вкрапления)

2 – кровотечение

0,06±0,02

Температура тела

0 – нормальная (до 36,9°С)

1 – субфебрильная (от 37 до 37,9°С)

2 – фебрильная (от 38°С до 38,9°С )

0,65±0,09

Потливость

0 – отсутствует

1 – незначительная, чаще в ночное время

2 – постоянная

0,3±0,05

Снижение массы тела за последние 3 мес. (со слов больного)

0 – отсутствует

1 – до 5 кг

2 – от 6 до 10 кг

3 – 10 кг и более

0,69±0,11

Боли в грудной клетке

0 – нет

1 – есть

0,27±0,04

Одышка

0 – нет

1 – только при физической нагрузке

2 – в покое

0,28±0,05

Слабость

0 – нет

1 – незначительная

2 – выраженная

0,79±0,07

Интегральный (суммарный) показатель

4,17±0,35

Примечание.

- максимальный интегральный (суммарный) показатель для клинических симптомов составляет 17.




показателями предлагаемых шкал. Результатами данного анализа явилось установление достоверной связи между суммарными показателями выраженности рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ (rs=0,309; р=0,002). Важно отметить, что интенсивность таких клинических симптомов как «кашель», «потливость» и «температура тела» достоверно зависели от интегрального показателя рентгенологической симптоматики (rs=0,242-0,304; р=0,002-0,015). Интегральный показатель клинической симптоматики ИТЛ достоверно коррелировал с порядковыми рентгенологическими показателями «число инфильтратов», «размер деструкции», «число очагов отсева» и «интенсивность рентгенологического отображения очагов» (rs=0,208-0,354; р=0,001-0,038).

Валидность предлагаемой шкалы квантификации рентгенологических симптомов иллюстрируется также прямой корреляцией её суммарного показателя с объективными клинико - лабораторными проявлениями системной реакции на воспаление. Это иллюстрируется прямой корреляцией интегрального балла рентгенологической шкалы с абсолютными значениями «температура тела» (rs=0,448; Р<0,001) и показателями СОЭ (rs=0,409; Р<0,001).

Достоверное соответствие между порядковыми показателями рентгенологической и клинической симптоматики является важным аргументом, иллюстрирующим валидность разработанных нами шкал.

Корреляционный анализ связи ординальных показателей клинической симптоматики ИТЛ с объективными лабораторными параметрами системного воспалительного ответа выявил достоверное соответствие балльных оценок соответствующих клинических параметров показателям СОЭ (rs=0,491; Р<0,001), абсолютным значениям показателя «температура тела» (rs=0,719; Р<0,001), значениям лейкоцитоза (rs=0,250; Р=0,012). Следует добавить, что расстройства аффективного статуса, ассоциированные с ИТЛ, также коррелировали с ординальными показателями как рентгенологической (rs=0,236; Р=0,019), так и клинической симптоматики этого заболевания (rs=0,421; Р=0,0001).




Важной характеристикой разработанных нами шкал является достоверное снижение балльных показателей рентгенологических и клинических проявлений ИТЛ в течение 2-х месяцев стандартной противотуберкулезной терапии ИТЛ. Это свидетельствует о высокой чувствительности ординальных шкал и позволяет выявить достоверные сдвиги симптоматики ИТЛ уже на начальных этапах фазы интенсивной терапии этого заболевания.

Полученные результаты иллюстрируют достаточную валидность предлагаемых шкал для практического применения и использования в клинико-фармакологических исследованиях эффективности новых подходов к лечению ИТЛ. Это позволило применить их в оценке эффективности включения эмоксипина в стандартную схему химиотерапии ИТЛ.

10-ти дневное применение эмоксипина в начале интенсивной химиотерапии привело к быстрым и выраженным изменениям квантифицированной рентгенологической симптоматики ИТЛ (табл.3). Данные изменения сопровождались значимым уменьшением показателя «размеры распада» в туберкулезных инфильтратах уже через 2 месяца от начала терапии. К 4-му месяцу от начала лечения были выявлены еще более яркие позитивные эффекты курсового применения эмоксипина. Это проявилось продолжающимся снижением показателя «размеры распада», а также уменьшением показателя «число инфильтратов» со снижением показателя «размеры распада» и достоверным улучшением показателя «контуры инфильтрата». Важно добавить, что через 4 месяца от начала комплексного лечения отмечалось клинически значимое 3-х кратное снижение показателя «количество деструкций в инфильтратах» и более чем 2-х кратное уменьшение показателя «характер распада в инфильтрате» по сравнению с исходными величинами этих параметров. В целом, к исходу 4-го месяца терапии, у больных получавших эмоксипин, зарегистрирована позитивная динамика 7 из 11 показателей ординальной шкалы оценки рентгенологических симптомов. Суммарный показатель ординальной шкалы рентгенологической симптоматики под действием эмоксипина снизился в 2,3 раза относительно исходных значений.




Симптоматика клинических проявлений ИТЛ оценивались нами только в течение 2-х месяцев от начала комплексного лечения данного заболевания. Это связано с тем, что в процессе специфической химиотерапии активные жалобы больного в большинстве случаев исчезают ко 2-му месяцу лечения ( и др., 2006). Справедливость данного положения иллюстрируется достоверным снижением подавляющего большинства ординальных показателей клинических симптомов ИТЛ в группе «активная плацебо-терапия» в течение 2-х месяцев терапии. Исключение составили лишь показатели «наличие крови в мокроте» и «одышка». Важно добавить, что базисное этиотропное лечение ИТЛ в группе «активная плацебо-терапия» привело к 4-х кратному снижению интегрального показателя клинических симптомов ИТЛ в течение первых 2-х месяцев лечения. Невзирая на быструю редукцию клинической симптоматики ИТЛ в условиях стандартной базисной терапии, применение предложенной ординальной шкалы позволило выявить дополнительное позитивное влияние эмоксипина на проявления «слабости» и «потливости».

Наиболее значимым свидетельством клинической эффективности применения эмоксипина служит показатель закрытия полости распада. В результате исследования было установлено, что это лекарственное средство пятикратно увеличивает частоту закрытия полостей распада в течение первых 4-х месяцев лечения по сравнению с группой «активная плацебо-терапия» (табл.4).

Следует особо подчеркнуть, что применение эмоксипина существенно сокращало потребность во фтизиохирургическом лечении. Как видно (табл.4), частота формирования показаний к торакальному вмешательству у больных группы «эмоксипин» оказалась в 3 раза ниже соответственного показателя больных группы «активная плацебо-терапия». Полученный эффект эмоксипина обусловлен его способностью предотвращать формирование туберкулом легких в фазе распада (табл.5).




Анализ позитивного влияния эмоксипина на течение и исходы ИТЛ продемонстрировал, что в основе этого действия лежит потенцирование эффекта противотуберкулезных препаратов в базисной терапии. Это проявилось значимой интенсификацией эрадикации M. tuberculosis, что привело к полному прекращению бактериовыделения у больных группы «эмоксипин» через 4 месяца от начала лечения, в то время как у 45,5% пациентов получавших «активную плацебо-терапию» бактериовыделение сохранялось (рис. 1).

Заметное увеличение эффективности стандартной химиотерапии ИТЛ под действием эмоксипина может быть связано с его общеизвестным антиагрегантным действием, вероятно, способствующим более интенсивному проникновению средств химиотерапии в туберкулезные инфильтраты. По-видимому, потенцирующее влияние эмоксипина в отношении антимикобактериального действия этиотропных средств является основным механизмом его позитивного влияния на течение и исходы ИТЛ. В связи с этим следует подчеркнуть, что эмоксипин никак не повлиял на динамику иммуно-гематологических показателей системного ответа на воспаление, состояния системы «ПОЛ - АОЗ» и аффективного статуса пациентов в процессе комплексного лечения ИТЛ.

Важным аспектом фармакотерапии туберкулеза является использование антиоксидантов с целью предотвращения и коррекции гепатотоксичности

Таблица 3.

Влияние эмоксипина на динамику квантифицированных показателей рентгенологической симптоматики ИТЛ (М±m)

Показатели

активная плацебо-терапия n=26

эмоксипин n=28

до лечения

через 2мес

через 4мес

до лечения

через 2мес

через 4мес

Число инфильтратов

1,31±0,09

1,31±0,09

1,12±0,08*

1,68±0,15

1,25±0,16

0,82±0,17**

Размеры инфильтрата

2,35±0,15

2,03±0,09*

1,69±0,17*

2,64±0,21

1,86±0,25

1,04±0,23**

Контуры инфильтрата

2,19±0,13

1,92±0,16*

1,65±0,14*

2,25±0,14

1,57±0,2

0,93±0,19**

Интенсивность инфильтрата

2,15±0,14

2,19±0,11

2,19±0,18

2,29±0,14

1,79±0,21

1,36±0,29**

Связь с корнем

0,5±0,1

0,42±0,1

0,35±0,1*

0,89±0,09°

0,64±0,12

0,36±0,11

Характер распада в инфильтрате

1,35±0,11

1,31±0,14

1,08±0,12

1,5±0,14

1,0±0,19

0,68±0,2**

Размер распада

1,61±0,11

1,62±0,16

1,31±0,16

1,93±0,15

1,11±0,21**

0,64±0,19**

Количество деструкций

1,3±0,11

1,23±0,12

1,04±0,13*

1,86±0,16°

1,14±0,22

0,64±0,19**

Очаги отсева

1,62±0,24

1,31±0,24*

1,0±0,13*

1,86±0,2

1,46±0,2

0,89±0,14

Интенсивность очагов

2,0±0,22

1,65±0,27*

1,19±0,23*

2,43±0,16

1,68±0,19

1,19±0,24

Поражение плевры

0,08±0,05

0,08±0,05

0,08±0,05

0,18±0,07

0,11±0,06

0,08±0,05

Суммарный показатель

16,69±0,93

15,07±1,02*

12,69±0,94*

19,75±1,09

13,71±1,52

8,61±1,56**

Примечание.




- квантифицированная оценка рентгенологических симптомов в баллах проводилась по ординальной шкале и соавт. (2007);

- ° исходные значения показателя «количества деструкций», в группе «эмоксипин», превышали соответствующие величины в группе «активная плацебо-терапия» (р=0,033, U - критерий Манна-Уитни); показатель «связи с корнем», в группе «эмоксипин», оказался достоверно выше соответствующих величин в группе «активная плацебо-терапия» (р=0,007); в остальных случаях группы не различались по исходным показателям (р= 0,08-0,75);

- * различия достоверны по сравнению с исходными показателями в 1-й группе (P<0,05; парный критерий Вилкоксона);

- ** однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (P<0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; U - критерий Манна-Уитни).

противотуберкулезных средств (, , 2001; , 2005; Houston S., Fanning A., 1994; Tasdug S. A. et al., 2005; Menzies D. et al., 2008).

Таблица 4.

Влияние эмоксипина на динамику закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и потребность в торакальных вмешательствах в течение курса противотуберкулезной химиотерапии ИТЛ

Показатель

активная плацебо-терапия n=33

эмоксипин

n=33

Сроки закрытия полостей распада (месяцы)

5,33±0,32

3,84±0,46*

Закрытие полостей деструкции в туберкулезном инфильтрате через 4 месяца противотуберкулезной химиотерапии

4 (12,1%)

20 (60,6%)*

Формирование показания к торакальным вмешательствам в течение 12 месяцев противотуберкулезной химиотерапии

12 (36,4%)

4 (12,1%)*

Примечание.

- в течение первых 4-х месяцев исследования из него выбыл 1 больной в группе «активная плацебо-терапия» что привело к сокращению числа больных с 34 до 33 пациентов, в группе «эмоксипин» количество осталось прежним - 33 пациента;

- регистрируемые данные представлены абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля);

- * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; U-критерий Манна-Уитни для интервальных показателей и точный критерий Фишера для номинальных показателей);

Таблица 5.

Влияние эмоксипина на частоту исхода ИТЛ в другие формы туберкулеза легких в течение 4 месяцев противотуберкулезной терапии

Показатель

активная плацебо-терапия n=33

эмоксипин

n=33

Туберкулома легких в фазе распада

7 (21,2%)

0*

Кавернозный туберкулез легких

1 (3,0%)

3 (9,1%)

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких

4 (12,1%)

1 (3,0%)

Сохранение инфильтративного или инфильтративно-деструктивного характера туберкулезного процесса

21 (63,7%)

29 (87,9%)

Примечание.

- * достоверные отличия от показателей группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; точный критерий Фишера);

- остальные примечания идентичны примечаниям к табл.4

Одним из эффективных подходов к решению этой задачи является использование α-ТК, который применялся во всех группах обследованных нами больных по завершению начального 10-ти дневного периода инфузионной терапии. Кроме того, все обследованные больные получали гепатопротектор силибинин. Применение α-ТК и силибинина у обследованных больных оказалось достаточно эффективным, что проявилось прогрессивным снижением показателя тимоловой пробы через 2 и 4 месяца от начала лечения у больных, получавших активную «плацебо» терапию. Следует отдельно подчеркнуть, что средние значения остальных унифицированных лабораторных показателей состояния печени и почек у больных, включенных в исследование, не выходили за границы диапазона нормы. При этом использование эмоксипина не оказало никакого влияния на динамику клинико-биохимических показателей у больных.

Рисунок 1. Влияние эмоксипина на частоту выделения Mycobacterium tuberculosis в процессе стандартной химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких (N=42)

Примечание.

- группы не отличались по исходной частоте бактериовыделения (р=0,835; по χ2 Пирсона);

- показатели сроков прекращения бактериовыделения представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m);

- частота обнаружения M. tuberculosis в мокроте представлена абсолютным количеством больных (в скобках указана их процентная доля); перед началом терапии число бактериовыделителей в группе «активная плацебо-терапия» составляло 22 случая, в группе «эмоксипин» 20 случаев;

* различия достоверны по сравнению с исходными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (P<0,05; по критерию χ2 Мак-Немара);

- ** параллельные достоверные различия с исходными величинами в группе «эмоксипин» (P<0,05; χ2 Мак-Немара) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (P<0,05; точный критерий Фишера).

Важно подчеркнуть, что, невзирая на выраженную ПОЛ-модулирующую активность in vitro, эмоксипин не оказал никакого влияния на показатели системы «ПОЛ – АОЗ» в крови больных через 10 дней от начала лечения. Более того, базисное лечение ИТЛ также не вызвало изменений содержания продуктов ПОЛ, церулоплазмина и α-ТК в крови больных. Полученные данные позволяют считать, что позитивные клинические эффекты применения эмоксипина не связаны с системными изменениями системы «ПОЛ – АОЗ». По-видимому, в основе благоприятного действия эмоксипина, также как средств базисной терапии ИТЛ, лежит его локальное влияние на зону туберкулезного воспаления.

Результаты 12-ти месячного проспективного наблюдения за состоянием больных, получавших эмоксипин, выявили тенденцию к увеличению частоты исходов ИТЛ в малые посттуберкулезные изменения, которая не достигла статистически значимого уровня (р=0,054).

В целом, результаты проведенного исследования позволяют считать, что курсовое 10-дневное применение эмоксипина (150мг в сутки; в/в) в начале фазы интенсивной терапии ИТЛ является эффективным и безопасным подходом к оптимизации лечения этого заболевания.

Выводы

1.  Разработаны шкалы ординальной (порядковой) квантификации рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких, характеризующиеся достаточной валидностью для практического применения во фтизиатрической практике и исследования эффективности новых подходов к лечению инфильтративного туберкулеза легких.

2.  Десятидневное курсовое применение эмоксипина (150 мг в сутки; в/в) способствует ускоренной редукции рентгенологических проявлений экссудативно-деструктивного процесса в ткани легкого через 4 месяца от начала комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких.

3.  Включение эмоксипина в комплексную терапию инфильтративного туберкулеза легких приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания в течение первых 2-х месяцев лечения.

4.  Использование эмоксипина в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких способствует уменьшению сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижению потребности во фтизиохирургической помощи.

5.  Клиническая эффективность эмоксипина во фтизиопульмонологической практике связана с ускорением эрадикации M. tuberculosis в процессе комплексной этиотропной терапии туберкулеза легких.

6.  Невзирая на выраженную антиоксидантную активность эмоксипина in vitro, его позитивное влияние на течение инфильтративного туберкулеза легких не связано с изменениями показателей системы «ПОЛ – АОЗ» в крови пациентов.

Практические рекомендации

Десятидневное применение эмоксипина (150 мг/сутки, внутривенно) в начале стандартного комплексного лечения инфильтративного туберкулеза легких является эффективным подходом к его оптимизации за счет ускоренной редукции квантифицированных показателей клинико-рентгенологических проявлений, эрадикации M. tuberculosis, уменьшения сроков закрытия полостей распада в инфильтратах и снижению потребности в хирургическом лечении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Новоселов, личностно-характерологических особенностей у больных инфильтративным туберкулезом легких / , , Т. В. Астахова, // Современные проблемы борьбы с туберкулезом: материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40 – летию кафедры туберкулеза ПГМА - Пермь, 2004. - С.149-154.

2. Астахова, Т. В. Клинико-рентгенологическая характеристика впервые выявленного инфильтративного туберкулеза с распадом / , , , // Проблемы туберкулеза в Челябинской области: материалы конференции, посвященной 70-летию Областного противотуберкулезного диспансера. - Челябинск, 2006. - С.70-72.

3. Новоселов, и диагностика деструктивного инфильтративного туберкулеза легких / , , , // Проблемы туберкулеза в Челябинской области: материалы конференции, посвященной 70-летию Областного противотуберкулезного диспансера. - Челябинск, 2006. - С.79-82.

4. Волчегорский, оценка рентгенологических и клинических проявлений инфильтративного туберкулеза легких / , , // Проблемы туберкулеза и болезней легких№9. - С.33-37.

5. Волчегорский, эмоциональной сферы у больных инфильтративным туберкулезом легких / , , // Проблемы туберкулеза и болезней легких№11. - С.3-6.

6. Волчегорский, применения аскорбиновой кислоты и эмоксипина в лечении инфильтративного туберкулеза легких / , , // Клиническая медицина№12. - С.55-58.

7. Волчегорский, лекарственных средств с «антиоксидантной активностью» на перекисное окисление липидов нервной ткани in vitro / , , , , , , //Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения: труды научной сессии, посвященной 65-летию медицинской академии. – Челябинск: «Челябинская медицинская академия», 2009. – С. 73-76.

8. Волчегорский, аскорбиновой кислоты и эмоксипина на эффективность комплексной химиотерапии инфильтративного туберкулеза легких / , , // Терапевтический архив. – 2009. – Т.81, №11. – С. 21-24.

На правах рукописи

Астахова

Татьяна Васильевна

Влияние эмоксипина на динамику клинико-рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких в процессе его комплексного лечения

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

14.01.16 – фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск – 2010



Подпишитесь на рассылку:

Инфильтрат

Проекты по теме:

Клин
А
Б
В
Г
Д
Д
Дачи и коттеджиДезинфекцияДекларацииДепартаментыДеревняДетские домаДетское дополнительное образованиеДетское питаниеДеятельность администрацийДеятельность комитетовДеятельность медицинских организацийДеятельность министерствДеятельность органов исполнительной властиДиагностикаДилерствоДипломные работыДипломыДиссертацииДистационное образование и курсыДисциплиныДневные курсыДоговора аренды земельного участкаДоговора аренды имуществаДоговора арендыДоговора возмездного оказания услугДоговора инвестированияДоговора комиссииДоговора на оказание услугДоговора на подрядДоговора обслуживанияДоговора перевозкиДоговора подрядаДоговора предоставления общего образованияДоговора присоединенияДоговора управленияДоговора участияДоговора-офертыДокладыДокументоведениеДокументыДолгосрочные целевые программы - постановленияДолевое строительствоДолевое участиеДолжностные инструкцииДома культурыДополнительное образованиеДополнительный бюджетДостиженияДоходы
Е
Ж
З
И
К
Л
М
Н
О
П
П
ПамяткиПедагогикаПедагогические программыПедиатрияПенсионное обеспечениеПервичная документацияПереселениеПланированиеПлановые проверкиПланы мероприятийПланыПовышение ценПодготовка к вступительным экзаменамПодготовкаПодразделенияПодрядное строительствоПожарная безопасностьПожарная охранаПокупка бизнесаПолиграфическая промышленностьПолитикаПолное образованиеПоложенияПомощь детямПорядок ипотеки и общего кредитованияПоселенияПоставка оборудованияПоставкиПостановления правительства москвыПостановленияПоэзияПояснительные запискиПравила внутреннего трудового распорядкаПравила предоставления услугПравовая документацияПравовые актыПравовые нормыПравонарушенияПрактикаПрактические работыПредложенияПредписанияПредпринимательствоПредприятияПресс-релизыПриватизация муниципального имуществаПриватизацияПрием в университетыПриказы министерства здравоохраненияПриказы о проведении конкурсовПриказы о проведении олимпиадПриказы об аттестацииПриказы об утверждении образовательных программ*Приказы об утверждении плановПриказы об утверждении положенийПриказы по школамПриказыПриложения к решениям и договорамПриложенияПриоритетыПрогнозыПрограммированиеПрограммы исследованияПрограммы курсовПрограммы мероприятийПрограммы обученияПрограммы повышения квалификацииПрограммы развитияПрограммы семинаровПрограммы сопровожденияПрограммыПрогрессПродажаПродукцияПроектированиеПроектная документацияПроектно-сметная документацияПроектные декларацииПроектные работыПроекты договоровПроекты постановленийПроекты правилПроектыПроизводствоПроишествияПрокуратураПромежуточная аттестацияПромышленность строительных материаловПросвещениеПротивопожарная документацияПротоколы аукционов на капитальный ремонтПротоколы внеочередных собранийПротоколы вскрытия конвертовПротоколы заседаний комиссий по размещению запросов котировокПротоколы заседаний советовПротоколы заседанийПротоколы заявок на ремонт помещенийПротоколы конкурсов на договора арендыПротоколы котировочных заявокПротоколы оценок котировочных заявокПротоколы проведения котировок ценПротоколы проведения торговПротоколы рассмотрения заявокПротоколыПрофессиональная деятельностьПрофессиональное образованиеПрофилактикаПроцессыПсихологическая деятельностьПубликацииПубличные слушания
Р
С
С
СамоуправлениеСанитарные нормыСантехникаСельские поселенияСеместрыСеминарыСервисСервисное обслуживаниеСигнализацияСистемы безопасностиСкорая медицинская помощьСлужбаСметная документацияСметы в строительствеСобеседованияСобственностьСоглашенияСоревнованияСотрудничествоСоциальная защитаСоциальная инфраструктураСоциальная помощьСоциальная сфераСоциальное обеспечениеСоциальное обслуживаниеСоциологияСправочникиСреднее образованиеСреднее предпринимательствоСредства производстваСтандартизацияСтандартыСтатистикаСтатьиСтрахованиеСтраховая медицинаСтраховая ответственностьСтраховое правоСтроительно-монтажные работыСтроительные бюджетыСтроительствоСтройматериалыСтруктурыСубсидииСубъектыСфера услугСчетные палаты
Т
Т
Табачная промышленностьТаможняТарифы на услугиТеатрыТелевидениеТелекоммуникацииТелефонные справочникиТендерная документацияТендерыТеплоизоляцияТеплоснабжениеТеплоэнергетикаТерриториальное планированиеТерриторияТестированиеТестовые вопросыТехника безопасностиТехникаТехническая документацияТехническая литератураТехнические задания в инженерииТехнические задания в области строительстваТехнические задания муниципалитетовТехнические задания на выполнение разных работТехнические задания на разработку проектовТехнические спецификацииТехнологииТехнологическая документацияТиповые договора и проектыТиповые договораТоргиТорговое правоТранспортТребованияТренингиТрудовое правоТрудовые договораТрудоустройство и поиск персоналаТурниры
У
Ф
Х
Ц
Ш
Э
Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.