Влияние однократного применения щелочного цитрата на состав мочи и образование кальциевых камней

Влияние однократного применения щелочного цитрата на состав мочи и образование кальциевых камней

К. Берг, Л. Ларссон и Г.-Г. Тизелиус

Резюме

Влияние однократного применения вечером гексакалий-гексанатрий-тригидроцитратного комплекса (Уралит-У ) на состав и рН мочи изучено у здоровых лиц и пациентов, у которых выявлен рецидив формирования кальций-оксалатных (СаОх) камней. Отмечено быстрое и значительное увеличение рН мочи к 10.00 следующего дня и снижение риска кристаллизации кальция оксалата в период с 22.00 до 10.00. Во время применения щелочного цитрата установлена высокая корреляция между составом суточной и 4-часовой порцией мочи, собранной между 6.00 и 10.00 (r=0,50-0,98). Это свидетельствовало о том, что 4-часовую порцию мочу можно использовать в исследованиях у пациентов при рецидиве формирования СаОх камней вместо суточной.

Щелочной цитрат применяли у 55 пациентов с мочекаменной болезнью однократно в дозе 3,75 или 5 г вечером и у 17 — в дозе 5 или 7,5 г, разделенной на 2 или 3 приема в течение суток. Продолжительность лечения составляла в среднем 3,5±1,7 года. Значительное уменьшение образования камней отмечено только у пациентов, которым препарат назначали однократно вечером. Это обусловлено значительным улучшением состава мочи. У пациентов, у которых наблюдали формирование новых камней или увеличение уже существующих, также отмечено улучшение состава мочи, но экскреция кальция и соотношение кальций/цитрат были высокими. У 4 пациентов при образовании новых камней основным компонентом был кальция фосфат, а экскреция кальция была высокой. Однако вследствие сопутствующего повышения экскреции цитрата соотношение кальций/цитрат лишь незначительно увеличилось. У пациентов, у которых наблюдали образование камней, единственным отклонением от нормы было высокое соотношение кальций/цитрат.

Вследствие благоприятного биохимического и клинического действия, а также хорошей переносимости пациентами однократного применения щелочного цитрата вечером, этот режим является привлекательной альтернативой для долгосрочной профилактики рецидивного образования камней.

Введение

Применение щелочного цитрата в последнее время стало необычайно популярным в профилактике образования СаОх камней. Щелочной цитрат оказывает благоприятное влияние как на состав мочи в отношении факторов риска кристаллизации (СаОх), так и на образование новых камней. В долгосрочных исследованиях отмечен хороший клинический эффект щелочного цитрата, бескаменный коэффициент составил от 67 до 92% [6, 7, 9, 17, 18, 19, 20 21]. Хотя большинство авторов назначали препарат 3 раза в сутки, в отношении оптимальной дозы доступной информации нет. Однократное применение щелочного цитрата вечером является привлекательной альтернативой из-за повышенного насыщения оксалата кальция СаОх и низкой рН мочи в поздние вечерние и утренние часы [1, 32]. Таким образом, проведено сравнение состава мочи и клинической реакции пациентов, у которых обнаружены СаОх камни и которым назначали щелочной цитрат однократно вечером, и у тех, которые применяли щелочной цитрат несколько раз в течение суток.

Материалы и методы исследования

Щелочной цитрат назначали как гексакалий-гексанатрий тригидроцитратный комплекс (Уралит-У®, Dr. Madaus GmbH & Со, Кельн) следующего состава на 100 г: калия цитрат — 44,6 г, натрия цитрат — 38,2 г, лимонная кислота — 14,2 г. Таким образом, в 1 г препарата содержалось приблизительно 3,7 ммоль цитрата и соответственно 4,4 ммоль калия и натрия.

У 6 мужчин и 3 женщин без мочекаменной болезни (группа А) в возрасте в среднем (37±8) лет проведено обследование до и после применения щелочного цитрата однократно вечером в 20.00. рН определяли в моче, полученной в 20.00, в 2-часовой пробе в 22.00 и в 4-часовых пробах в 2.00, 6.00 и 10.00. В пробах, собранных между 6.00 и 10.00, анализировали содержание кальция [34], оксалата [13], фосфата [15], магния [12], цитрата [33] и креатинина [11]. Все переменные величины определяли относительно уровня креатинина в моче [31]. Подсчитывали соотношение кальций/цитрат, коэффициент СаОх-риска [26], коэффициент АР(СаОх) [28], коэффициент(ы) АР(СаОх) [30] и коэффициент АР(СаР) [27].

У 8 мужчин и 1 женщины с рецидивирующей мочекаменной болезнью (группа В) в возрасте в среднем (38±13) лет применяли щелочной цитрат однократно вечером (в 20.00) в дозе: 5 г — у мужчин и 3,75 г — у женщин. Мочу собирали как в суточной, так и в 4-часовой порции между 6.00 и 10.00 до начала лечения и, как минимум, через 1 месяц после него. Состав мочи анализировали, как приведено выше [4], рН определяли в ночной порции мочи, взятой в 6.00 и в 4-часовой пробе. Выполняли те же вычисления, что и в группе А, кроме коэффициента АР(СаР) в суточной порции мочи.

У 4 мужчин и 2 женщин с рецидивирующей мочекаменной болезнью (группа С) и в возрасте в среднем (51±7) лет исследования проводили в стационаре при соблюдении диеты, как описано выше [5]. Все пациенты применяли 7,5 г щелочного цитрата однократно вечером. Мочу собирали в четырех 4-часовых порциях между 6.00 и 22.00 и в одной 8-часовой порции между 22.00 и 6.00. Во всех пробах рН определяли сразу после взятия мочи. Выполняли те же вычисления, что и в группе В, измеряли риск кристаллизации как CaOx·CR [28] так и CaP·CR [29].

У 52 мужчин и 20 женщин с мочекаменной болезнью и в возрасте в среднем (50±12) лет в начале лечения щелочной цитрат назначали 2 или 3 раза в сутки (группа D, 17 пациентов), или однократно вечером (группа Е, 55 пациентов). В группе Е мужчинам давали 5 г, а женщинам 3,75 г щелочного цитрата, в группе D — 2,5 г 2 или 3 раза в сутки либо 3,75 г 2 раза в сутки независимо от пола. Все пациенты до лечения были обследованы, проведены анализ крови, бактериологическое исследование мочевых путей, анализ суточной порции мочи, внутривенная пиелоуретерография. Пациентам даны рекомендации относительно диеты и приема жидкости. У 65 пациентов обнаружен рецидив, у 7 — впервые выявлена мочекаменная болезнь. Отклонение от нормы одного биохимического показателя выявлено у%) пациентов, двух или трёх показателей — у%). У 5 пациентов диагностированы воспалительные заболевания кишечника, у 1 — гиперпаратиреоз. У 15 пациентов были прекращены другие виды профилактики мочекаменной болезни из-за побочных реакций или недостаточной клинической эффективности. 8 из них до этого применяли бендрофлуметиазид, 5 — аллопуринол и 2 — ортофосфат.

В период наблюдения 1 раз в год проводили рентгенографию почек, мочеточников и мочевого пузыря, анализ состава суточной мочи. Годовой коэффициент образования камней (fSF) рассчитывали у 72 пациентов в период (tO) от выявления первого камня до начала лечения (рис. 1), а также в период лечения (tT). У 58 пациентов с периодом tO, большим или равным периоду tT, этот коэффициент рассчитывали также в период до начала лечения (tA) такой же продолжительности, как и tT, начиная от момента установления диагноза [3]. Понятие рецидивного образования камней (R) определяли как обнаружение какого-либо нового камня по данным рентгенологического исследования или вышедшего; понятие роста камня (G) — как увеличение размеров существующих камней по данным рентгенографии. По возможности, камни анализировали с использованием количественного метода [14].

У 20 пациентов отмечено рецидивное образование камней в период tT (группа R); у 52 — отсутствие новообразования камней (группа NR); у 10 — рост и рецидивное образование камней (группа GR), у 41 — отсутствие роста и новообразования камней (группа NGR).

Рис. 1. Схематическое изображение различных периодов, рассматриваемых при оценке течения мочекаменной болезни.

Результаты

В группе А при применении однократно щелочного цитрата вечером в 20.00 рН мочи повышалась до пикового значения в течение 2 ч (Р<0,01). По сравнению с периодом до лечения этот уровень сохранялся до 10.00 следующего дня (рис. 2). Экскреция кальция и цитрата существенно не изменялась, зато соотношение кальций/цитрат уменьшилось (Р<0,05).

Рис. 2. Изменение рН мочи в группе А: (■) при применении щелочного цитрата вечером в 20.00., (□) — без применения щелочного цитрата; Р<0,05; ••Р<0,01

Данные о влиянии однократного применения щелочного цитрата вечером в 20.00 на состав мочи у пациентов группы В, и в 22.00 — у пациентов группы С приведены в табл.1. Отмечено благоприятное влияние препарата в обеих группах на рН ночной порции мочи, суточную экскрецию цитрата и соотношение кальций/цитрат. Большая доза препарата в группе С оказала более выраженное влияние как на рН, так и на экскрецию кальция и соотношение кальций/цитрат в 4-часовой порции мочи. Однако отмечено значительное перенасыщение кальция фосфатом (СаР), зато его кристаллизация (CaP-CR) была снижена в период с 22.00 до 6.00 и почти не изменялась в период с 6.00 до 10.00. Кристаллизация кальция оксалата (CaOx-CR) была снижена в течение всего периода с 22.00 до 10.00. Наилучшая корреляция показателей в суточной и 4-часовой пробах мочи отмечена в обеих группах во время применения щелочного цитрата. Коэффициент корреляции у пациентов групп В и С составил: для цитрата — соответственно 0,97 и 0,98, для кальция — 0,97 и 0,89, для соотношения кальций/цитрат — 0,50 и 0,97, для коэффициента(ов) АР(СаОх) — 0,73 и 0,84.

Таблица 1. Изменение состава мочи у пациентов групп В и С под влиянием однократного введения щелочного цитрата вечером

Показатель	Величина показателя в моче (M±m)
Суточной	4-часовой
без лечения	при лечении	без лечения	при лечении
ГРУППА В
рН, ночная моча	5,67±0,43	6,56±0,70•	—	—
рН, 4-часовая моча	—	—	5,69±0,51	6,32±0,79
Кальций, ммоль/моль Cr	546±174	478±279	509±159	422±353
Оксалат, ммоль/моль Cr	19±5	23±5	14±6	17±8
Фосфат, ммоль/моль Cr	2234±507	2086±642	1357±553	1209±349
Магний, ммоль/моль Cr	288±56	307±132	250±40	230±79
Цитрат, ммоль/моль Cr	195±137	283±159•	203±126	256±135•
Кальций/цитрат	4,17±2,43	1,89±0,67•	3,90±3,03	1,68±0,68•
Коэффициент риска СаОх	429±101	411±107	343±177	306±181
Коэффициент АР(СаОх)	2,88±0,77	1,81±0,73•	2,02±1,15	1,52±0,92
Коэффициент (ы) АР(СаОх)	2,00±0,59	1,94±0,81	1,55±0,96	1,15±0,49
Коэффициент АР(СаР)	—	—	4,11±7,46	14,41±16,94
Объем, мл	1163±359	1632±451	262±147	225±118
Скорость выделения мочи, мл/ч	48,5±14,9	68,0±18,8	65,4±36,8	56,7±29,5
ГРУППА С
рН, ночная моча	5,78±0,34	6,88±0,41•	—	—
рН, 4-часовая моча	—	—	6,55±0,50	7,35±0,32
Кальций, ммоль/моль Cr	720±235	617±190	645±191	476±162
Оксалат, ммоль/моль Cr	25±6	22±7•	19±5	19±7
Фосфат, ммоль/моль Cr	2144±555	2204±500	1201±504	1022±554
Магний, ммоль/моль Cr	389±103	354±107	310±86	267±67
Цитрат, ммоль/моль Cr	164±77	217±115•	175±86	222±104
Кальций/Цитрат	5,17±2,59	3,31±1,36•	4,68±2,69	2,56±1,23•
Коэффициент риска СаОх	726±320	564±264•	489±180	413±216
Коэффициент АР(СаОх)	1,66±0,72	1,33±0,52	1,85±1,09	1,71±0,72
Коэффициент(ы) АР(СаОх)	2,35±0,81	1,84±0,78•	2,02±1,36	1,78±1,54
Коэффициент АР(СаР)	—	—	15,66±17,70	87,74±40,85•
Объем, мл	2128±654	1978±506	286±169	240±118
Скорость выделения мочи, мл/ч	88,7±27,2	82,4±21,1	71,5±42,3	60,0±29,5

Примечание. Cr — креатинин; различия показателей достоверны по сравнению с таковыми без лечения (Р<0,05-0,01)

У 72 пациентов, у которых наблюдали образование камней СаОх, длительность периодов tT и tO составляла соответственно от 0,4 до 7,0 лет, в среднем (3,5±1,7) года и от 0,2 до 46,4 года, в среднем (12,8±9,4) лет. Период tT превышал 3 года у%) пациента. Биохимические показатели, отклоняющиеся от нормы до лечения, приведены в табл.2.

Таблица 2. Контрольный диапазон и отклонение биохимических показателей от нормы у 72 пациентов с мочекаменной болезнью

Отклонения от нормы в моче	Число пациентов	Отклонение от нормы, %	Контрольный диапазон, ммоль/моль Сr
			у мужчин	у женщин
Гиперкальцийурия	28	39	До 500	До 600
Гипероксалурия	13	18	До 30	До 40
Гипомагнийурия	12	17	Более 200	Более 250
Гипоцитратурия	39	54	Более 100	Более 125
Маленький объем	9	13	Более 1000 мл	Более 1000 мл

Наиболее характерными были: низкая экскреция цитрата и высокая экскреция кальция — соответственно у 54 и 39 %. Данные биохимических исследований при оценке и контроле у пациентов групп D и Е приведены в табл.3.

Таблица 3. Состав суточной мочи до и во время применения щелочного цитрата.

Показатель	Величина показателя в группах (M+m)
ВСЕ	ГРУППА D	ГРУППА E
(n=72)	(n=17)	(n=55)
оценка	контроль	оценка	контроль	оценка	контроль
Кальции, ммоль/моль Сr	512±210	456±198•	528±259	475±234	507±194	449±188•
Оксалат, ммоль/моль Сr	28±12	27±9	28±14	25±8	29±12	28±Ю
Магний, ммоль/моль Сr	324±134	327±117	298±113	312±135	332±140	332±112
Цитрат, ммоль/моль Сr	129±90	231±123•	97±50	163±81•	138±98	253±127•
Кальций/цитрат	5,57±4,09	2,44±1,65•	6,82±4,77	3,62±2,51•	5,19±3,88	2,07±1,05•
Коэффициент риска СаОх	651±293	545±282•	680±403	546±284	642±254	545±284•
Коэффициент АР(СаОх)	2,37±0,88	1,49±0,73•	2,55±1,02	1,62±0,64•	2,32±0,83	1,45±0,75•
Коэффициент(ы) АР(СаОх)	2,52±1,30	2,04±1,03•	2,85±1,72	2,25±1,20	2,42±1,14	1,97±0,97•
Объем, мл	1628±547	2035±656•	1719±733	2063±982•	1599±481	2026±523•

Примечание. Сr — креатинин; различия показателей достоверны по сравнению таковыми без лечения (Р<0,05-0,01)

Рис. 3. Суммарная доля пациентов в группах D и Е без рецидива образования камней в период tO (о) и tT (•).

Наиболее выражено влияние щелочного цитрата на состав мочи отмечено в группе Е. В обеих группах выявлен сходный профиль биохимического риска и сходная частота образования камней, однако рецидивное образование камней при контроле, а также рецидивное образование камней в период tT чаще выявляли в группе Е, чем в группе D — соответственно у 92,7 и 82,4 %, 34,8 и 33,3 %.

Суммарная доля пациентов в группах D и Е без рецидива в периоды tT и tO приведена на рис.3. Различия возрастали по мере увеличения длительности периода наблюдения в группе Е, но не в группе D, и были достоверными только в группе Е, (Р<0,05).

Рис. 4. Суммарное число камней, образовавшихся в течение суммарного числа лет в период tA (о) и tT (•) у 12 пациентов группы D и 46 — группы Е, у которых период tO был, как минимум, равным периоду tT.

Общее число камней, образовавшихся в периоды tT и tA у 12 пациентов группе D и 46 — группы Е, у которых tO было больше или равно tT, показана на рис.4. Однократное применение препарата пациентами группы Е вечером, очевидно, более эффективно для профилактики образования новых камней.

Величина fSF в периоды tO и tT для всех 72 пациентов составляла в среднем соответственно 0,59±1,00 и 0,23±0,52, (Р<0,001); в группах D и Е — соответственно 0,59±0,69 и 0,25±0,45 (Р<0,05); 0,60±1,09 и 0,23±0,55 (Р<0,001). У 58 пациентов, у которых tO было больше или равно tT, эта величина в период tA и tT составляла соответственно 0,32±1,02 и 0,20±0,40, (Р<0,05), у 12 пациентов группы D и 46 - группы Е — соответственно 0,18±0,30 и 0,33±0,51 (Р<0,05); 0,35±1,14 и 0,16±0,36 (Р<0,05).

Число операций удаления камней, выполненных в среднем на одного пациента, было значительно меньше у всех пациентов в период tT по сравнению с таковым в период tO (P<0,001); то же самое установлено в группе Е (Р<0,001), но не в группе D. Из 38 пациентов, у которых менее часто или совсем не выполняли хирургическое вмешательство в период tT,%) — были из группы Е, 7 (41%) - из группы D; из 9 пациентов, которым было необходимо выполнение хирургического вмешательства, 6 (11%) были из группы Е, 3 (18%) — из группы D.

Данные биохимических исследований у пациентов Групп R, NR, GR и NGR во время оценки и контроля приведены в табл.4.

Таблица 4. Состав суточной мочи до (оценка) и во время (контроль) применения щелочного цитрата.

Показатель	Величина показателя в группах (M±m)
группа R	группа NR
(n=20)	(n=52)
оценка	контроль	оценка	контроль
Кальций, ммоль/моль Сr	590±268	490±231		442±185
Оксалат, ммоль/моль Сr	24±8	26±9	30±13	27±10
Магний, ммоль/моль Сr	305±111	296±118	332±143	340±116
Цитрат, ммоль/моль Сr	104±49	176±70•	138±101	253±133•
Кальций/цитрат	6,33±3,37	3,24±2,31•	5,28±4,34	2,13±1,19•
Коэффициент риска СаОх	627±320	580±302	660±285	531±275
Коэффициент АР(СаОх)	2,70±0,86	1,85±0,74•	2,25±0,86	1,34±0,68
Коэффициент(ы) АР(СаОх)	2,69±1,34	2,41±1,26	2,46±1,29	1,89±0,90
Объем, мл	1552±668	1992±914	1657±497	2052±530
Параметры мочи	Величина показателя в группах (M±m)
группа GR	группа NGR
(n=10)	(n=41)
оценка	контроль	оценка	контроль
Кальций, ммоль/моль Сr	647±270	543±260	476±185	439±178
Оксалат, ммоль/моль Сr	27±10	27±9•	31±14	27±10
Магний, ммоль/моль Сr	352±109	341±123	329±150	349±118
Цитрат, ммоль/моль Сr	82±19	157±64•	144±105	251±138
Кальций/цитрат	8,06±3,49	4,08±2,90•	4,93±4,11	2,18±1,26•
Коэффициент риска СаОх	764±386	640±329•	672±315	510±282
Коэффициент АР(СаОх)	2,84±0,98	1,93±0,73	2,25±0,87	],36±0,68
Коэффициент(ы) АР(СаОх)	3,17±1,57	2,31±1,39•	2,47±1,34	1,92±0,90
Объем, мл	1723±754	1902±1181	1644±479	2041±409

Примечание. Сr — креатинин; различия показателей достоверны по сравнению с таковыми без лечения (Р<0,05-0,01)

Единственными значимыми отличиями при оценке были более интенсивная экскреция кальция в группе R по сравнению с таковой в группе NR (Р<0,05), более интенсивная экскреция кальция и большее соотношение кальций/цитрат в группе GR по сравнению с этими показателями в группе NGR (Р<0,05). При контроле в группах R и GR наблюдали менее интенсивную экскрецию цитрата (Р<0,05), большее соотношение кальций/цитрат (р<0,01) и более высокий коэффициент АР(СаОх) (Р<0,05). Хотя лечение оказывало более благоприятное воздействие на большинство параметров, среднее соотношение кальций/цитрат осталось высоким (более 3,00) в группе R, экскреция кальция, соотношение кальций/цитрат — в группе GR.

По данным анализа 14 камней, выявленных в период tT, в качестве основного компонента в 10 из них обнаружен СаОх, в 4 — СаР. В составе 5 камней был чистый СаОх, ни в одном из камней не было исключительно СаР. Во время контроля экскреция кальция у пациентов, у которых обнаружены камни с преобладанием СаОх и СаР, составляла в среднем соответственно (387±188) и (723±329) (Р<0,05), экскреция цитрата — 175±114 и 251±115 ммоль/моль Сr (Р<0,05). Средний коэффициент СаОх-риска несколько выше у пациентов, у которых камни состояли, преимущественно, из СаР — 676±451 чем у пациентов, у которых обнаружены СаОх камни — 535±373, однако различие коэффициентов АР(СаОх) недостоверны.

Ни у одного пациента лечение не было прекращено из-за побочных реакций, у нескольких пациентов отмечен незначительный дискомфорт в области желудка и кишечника.

Обсуждение

Результаты исследований, проведенных у пациентов группы А, показали, что однократное применение щелочного цитрата вечером способствовало быстрому и значительному увеличению рН мочи по сравнению ее уровнем до лечения, отмечена значительная продолжительность этого эффекта. Выявлено слабое влияние на 4-часовую экскрецию цитрата и кальция, поскольку у здоровых лиц до лечения состав мочи отличался от такового у пациентов с СаОх камнями. Соответственно, эффект препарата в группах В и С был более очевидным, и однократное его применение вечером улучшало состав как суточной, так и 4-часовой порций мочи. При введении 7,5 г щелочного цитрата в 22.00 наблюдали повышение рН как в ночной, так и в 4-часовой утренней порции мочи.

Во избежание неудобств, связанных с исследованием суточной мочи, мы анализировали состав мочи, собранной между 6.00 и 10.00. Полагают, что эта моча представляет ее состав в период риска или часть периода риска кристаллизации СаОх [1]. По данным ранее проведенного сравнения суточной и 4-часовой проб мочи установлена возможность использования 4-часовой порции мочи для исследования у пациентов, у которых выявляют образование камней [4]; у пациентов групп В и С установлена наилучшая корреляция состава суточной и 4-часовой порций мочи после применения щелочного цитрата, особенно, когда большая доза была введена вечером в 22.00. Это подтверждает, что анализ состава 4-часовой утренней порции мочи может быть достаточным при наблюдении за пациентами, применяющими щелочной цитрат. Хотя корреляция между большинством параметров суточной и 4-часовой порциями мочи была менее тесной в пробах мочи до лечения, необходимо подчеркнуть хорошую корреляцию между показателями экскреции цитрата как до так и во время лечения. Коэффициенты корреляции были соответственно 0,99 и 0,93 — до лечения, 0,97 и 0,98 — во время лечения в группах В и С. Это согласуется с данными ранее проведенных наблюдений [4].

Влияние щелочного цитрата на профилактику образования камней оценивали путем сравнения годового уровня образования камней (fsf) в периоды tT и tA, а также общего числа пациентов без рецидивов в периоды tT и tO - Существуют, однако, проблемы в оценке уровня fsf ретроспективно, а также в отношении предполагаемых в будущем его значений [1, 3, 23], которые, следовательно, могут быть как переоценены, так и недооценены. Наряду с критериями образования и роста камней, используемыми в этом исследовании, уровень fsf во время периода лечения tT, вероятно, не был недооценен, тогда как расчет уровня fsf в периоды tO и tA был основан на данных истории болезни и, таким образом, мог быть недооценен. Этими проблемами можно объяснить причину отсутствия значительных различий между уровнем fsf в периоды tT и tA. Тем не менее, у 46 пациентов группы Е, у которых период tO был более продолжительным или равным периоду tT, среднее значение уменьшилось на 54% — с 0,35 до 0,16. При сравнении с терапевтическими результатами в других исследованиях не установлено разницы биохимических и клинических профилей риска. В нескольких исследованиях [17-21] отмечены различные способы оценки терапевтического эффекта. Снижение уровня fsf в период лечения по сравнению с таковым до лечения составило от 76 и 91 %; число пациентов без рецидивов во время лечения — от 67 и 92%; уровень fsf в отдельных наблюдениях снижался на 95-100%. Уровень fsf в сроки до 3 лет перед началом терапии отличался приблизительно в 5 раз, по сравнению с таковым в течение трехлетнего периода tA [3]. Таким образом, снижение уровня fsf на 38% у 58 пациентов, у которых период tO был более продолжительным или равным периоду tT, и на 54% — у 46 пациентов группы Е не сравнимо с его значениями в соответствующих исследованиях, в которых для расчета уровня fsf использовали трехлетний период до начала лечения. В нашем исследовании в период наблюдения рецидивное образование камней не отмечено у 72% пациентов группы NR и%) пациента группы Е. Эти результаты согласуются с данными других исследователей [6, 7].

Незначительное снижение частоты образования камней в группе D может быть обусловлено тем, что общая доза щелочного цитрата 5-7,5 г была разделена в два приема, что было недостаточно для снижения риска кристаллизации СаОх. Это предположение подтверждается высоким соотношением кальций/цитрат, несмотря на нормальную экскрецию кальция и цитрата, в соответствии с данными литературы [10] для поддержания уровня «без камней» не менее 75% была необходима ежедневная доза 9-12 г щелочного цитрата.

При сравнении состава мочи во время контроля в группах D и Е отмечено выраженное влияние препарата на экскрецию кальция и цитрата, соотношение кальций/цитрат и коэффициент АР(СаОх) в группе Е, хотя эти пациенты применяли меньшую дозу (3,75-5 г) щелочного цитрата. Успешный клинический результат применения щелочного цитрата однократно вечером может быть следствием эффективного снижения риска кристаллизации СаОх в ночные и ранние утренние часы.

С помощью различных механизмов цитрат мочи снижает активность ионов кальция, кристаллизацию как СаОх, так и СаР, ингибирует рост кристаллов обоих типов и может ингибировать агломерацию кристаллов СаОх. Действие калия цитрата и натрия цитрата различно [22, 24]. Оба значительно увеличивали рН мочи и экскрецию цитрата, однако только калия цитрат снижал экскрецию кальция и не интенсифицировал насыщение мочи СаР (брушитом). Неспособность натрия цитрата снижать экскрецию кальция обусловлена сниженной реабсорбцией кальция натрием, поступающим при применении щелочной соли [16]. В некоторых исследованиях отмечено, что лечение щелочным цитратом снижает экскрецию только ионизированного кальция, при этом общая экскреция кальция не изменяется [8, 10]. Не установлены также различия этих эффектов при введении эквимолярных доз калия-натрия цитрата, калия цитрата и натрия бикарбоната [8]. При однократном введении вечером калий-натрий цитрата значительно увеличивались рН мочи и экскреция цитрата, а также значительно снижалась экскреция ионизированного кальция в моче, как в дневное, так и ночное время, однако общая экскреция кальция не изменялась [10]. Были ли полученные нами данные об устойчиво высокой экскреции кальция и высоком СаОх-риске, несмотря на значительное увеличение экскреции цитрата у пациентов с кальцийфосфатными (СаР) камнями, следствием содержания натрия в исследованной лекарственной композиции, или недостаточной дозы, не установлено. Однако в недавних исследованиях показано, что при применении той же самой лекарственной композиции в дозе 3 г 3 раза в сутки содержание натрия в моче не увеличилось [25]. У пациентов отмечено выраженное перенасыщение фосфатом кальция (СаР) как следствие высокого уровня кальция и интенсивного образования его соединений с фосфатом при более высокой рН. Поскольку данные биохимических исследований СаОх камней были без изменений, за исключением повышенного соотношения кальций/цитрат, полагаем, что, наряду с сохранением высокой экскреции кальция и повышением соотношения кальций/цитрат, существует значительный риск образования кальций фосфатных камней даже при повышении экскреции цитрата. Самостоятельное увеличение соотношения кальций/цитрат, по-видимому, может быть обусловлено образованием кальций фосфатных камней. Значение соотношения кальций/цитрат также подчеркивается его различием в группах GR и NGR во время контроля — соответственно 4,08±2,90 и 2,18±1,26 (Р<0,01). Поэтому пациентам при недостаточном снижении уровня кальция в моче и соотношения кальций/цитрат целесообразно дополнительно назначить курс лечения, направленного на снижение уровня кальция.

Несомненно, назначение однократно щелочного цитрата является практичной формой терапии, а его применение вечером очевидно обеспечивает хорошую переносимость. Щелочной цитрат характеризуется относительно небольшой частотой побочных реакций. Поскольку профилактическое лечение продолжается в течение значительного периода времени, а во многих ситуациях - пожизненно, такой режим наряду с благоприятными клиническими результатами, очевидно, является оптимальным для долгосрочной профилактики рецидивного образования СаОх камней.

Список литературы

1.  Ahlstrand С, Larsson L., Tiselius H.-G. Variations in urine composition during the day in patients with calcium oxalate stone disease// J. Urol - 1984a.- Vol. 131.- P.

2.  Ahlstrand C, Tiselius H.-G., Larsson L. et al. Clinical experience with long-term bendroflumethiazide treatment in calcium oxalate stone formers// Br. J.Urol - 1984b.- Vol. 56.-P. 255-262.

3.  Bek-Jensen H., Tiselius, H.-G. Stone formation and urine composition in calcium stone formers without medical treatment// Eur. Urol.- 1989.- Vol. 16.- P. 144-150.

4.  Berg C, Larsson L., Tiselius H.-G. The composition of four hour urine samples from patients with calcium oxalate stone disease// Br. J.Urol. - 1987.- Vol. 60.- P. 3

5.  Berg C, Larsson L., Tiselius H.-G. Effect of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate// Urol. Res.- 1990.- Vol. 18.- P. 11-16.

6.  Butz M. Oxalatsteinprophylaxe durch Alkali Therapie// Urologe [A].— 1982.- Bd. 21.-S. 142-146.

7.  Butz M. Rational prevention of calcium urolithiasis// Urol. Int.- 1986.- Vol. 41- P. 387-392.

8.  Butz M., Fitzner R., Knispel H. et al. Emfloß verschredener Alkalisaltz auf die Zitrat - und Kalziumausscheidung von Gesunden// Forsehr Urol Nephrol - 1988a.- Bd. 26.-S. 238-242.

9.  Butz M., Knispel H., Dulce H. J. Seven years experience with citrate therapy in recurrent oxalate stone formers// Inhibitors of Crystallization in Renal Lithiasis and their Clinical Application/ Ed. A. Martelli, P. Buli, B. Marchesmi.- Roma: Acta Med Ed. E Congr., 1988b.-P. 159-164.

10.  Butz M., Fitzner R., Schwab G. et al. Influence of single dose alkali citrate in hypocitraturic and hypercalciuric healthy subjects// Urolithiasis/ Ed. V. R. Walker, R. A.L. Sutton, E. C.B. Cameron, et al.-N. Y.: Plenum Press, 1989.- P. 845-846.

11.  Chasson A. L., Grady H. J., Stanley, M. A. Determination of creatinine by means of automatic chemical analysis// Am. J. Clin. Pathol - 1961.-Vol. 35.- P. 83-87.

12.  Hansen J. L., Freier, E. F. The measurement of serum magnesium by atomie absorption spectrophotometry// Am. J. Med. Technol - 1967.-Vol. 33.-P. 158-166.

13.  Larsson L., Libert В., Asperud, M. Determination of urinary oxalate by reversed-phase ion-pair "high performance" liquid chromatography// Clin Chem.- 1982.- Vol. 28.- P. A.

14.  Larsson L., Sorbo В., Tiselius H.-G. et al. A method for quantitative wetchemical analysis of urinary calculi//. Clin Chem. Acad - 1984.- Vol. 140.- P. 9-20.

15.  Lawrence P. Assay of serum inorganic phosphate without deproteinisation: automated and manual micromethods// Ann. Clin, Biochem.— 1974.-Vol. 11.— P. 234-240.

16.  Massry S. G., Coburn J. W., Chapman L. W. et al. Role of serum Ca. parathyroid hormone, and NaCl infusion on renal Ca and Na// Am. J. Phystol - 1968.- Vol. 214.- P. .

17.  Рак C. Y.C., Fuller C, Sakhaee K. et al. Long term treatment of calcium nephrolithiasis with potassium citrate// J. Urol - 1985- Vol. 134.-P. 11-19.

18.  Рак C. Y.C., Peterson R., Sakhaee K, et al. Correction of hypocitraturia and prevention of stone formation by combined thiazide and potassium citrate therapy in thiazide-unresponsive hypercalciuric nephrolithiasis// Am. J.Med - 1985b.- Vol. 79.- P. 284-288.

19.  Рак C. Y.C., Fuller С Idiopathic hypocitraturic calcium-oxalate nephrolitiasis successfully treated with potassium citrate// Ann. Intern. Med.- 1986.-Vol. 104.-P. 33-37.

20.  Рак C. Y.C., Peterson R. Successful treatment of hyperuricosuric calcium oxalate nephrolithiasis with potassium citrate// Arch. Intern. Med - 1986.-Vol. 146.-P. 863-867.

21.  Preminger G. M., Sakhaee K., Skurla С et al. Prevention of recurrent calcium stone formation with potassium citrate therapy in patients with distal renal tubular acidosis// J Urol.- 1985.- Vol. 134.- P. 20-23.

22.  Preminger G. M., Sakhaee К., Рак C. Y.C. Alkali action on the urinary crystallization of calcium salts: contrasting responses to sodium citrate and potassium citrate// J. Urol.- 1988.- Vol. 139.-P. 240-242.

23.  Rose G, A. Assessment of treatment of stone recurrence rate// Urinary Stones: Clinical and Laboratory Aspects.- Lancaster: MTP Press, 1982.-P. 14-16.

24.  Sakhaee K., Nicar M. J., Hill K. et al. Contrasting effects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salts// Kidney Int.- 1983.-Vol. 24.-P. 348-352.

25.  Schwille P. O., Rumenapf G., Schwarzlander H. et al. Medium-term treatment of idiopathic recurrent calcium urolithiasis by oral sodium-potassium citrate - a preliminary report on metabolic effects// Inhibitors of Crystallization in Renal Lithiasis and their Clinical Application/ Ed. A. Martelli, P. Buli, B. Marchesmi.- Roma: Acta Med. Ed. E Congr., 1988.-P. 177-182.

26.  Tiselius H.-G. An improved method for the routine biochemical evaluation of patients with recurrent calcium oxalate stone disease// Clin. Chim. Acta-1982.- Vol. 122.- P. 409-418.

27.  Tiselius H.-G. A simplified estimate of the ion-activity product of calcium phosphate in urine// Eur. Urol - 1984.- Vol. 10.- P. 191-195.

28.  Tiselius H.-G. Measurement of the risk of calcium oxalate crystallization in urine// Urol. Res.- 1985.-Vol. 13.-P. 297-300.

29.  Tiselius H.-G. Measurement of the risk of calcium phosphate crystallization in urine// Urol Res.- 1987.- Vol. 15.- P. 79-81.

30.  Tiselius H.-G. Standardized estimate of the ion activity product of calcium oxalate in urine from renal stone formers// Eur. Urol.- 1989.-Vol. 16.- P. 48-50.

31.  Tiselius H.-G., Larsson L, Validity of biochemical findings in the evaluation of patients with urolithiasis// Eur. Urol - 1980.- Vol. 6.- P. 90-94.

32.  Tiselius H.-G., Larsson L. Urinary excretion of urate in patients with calcium oxalate stone disease// Urol. Res.- 1983.-Vol. 11-P. 279-283.

33.  Tompkins D., Toffaletti J. Enzymatic determination of citrate in serum and urine with use of the Worthington "Ultrafree" device// Clin. Chem.- 1982.- Vol. 2.- P. 192-195.

34.  Trudeau D. L., Freier E. F. Determination of calcium in urine and serum by atomic absorption spectrophotometry// Clin, Chem - 1967.- Vol. 28.-P. 101-104.