Тема: Влияние лекарственной терапии матери на ребенка в период беременности и лактации (стр. 2 )

Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы)

Антигистаминные препараты конкурентно ингибируют действие гистамина на специфические рецепторы. Высвобождаемый гистамин взаимодействует с Н1-рецепторами гладких мышц многих органов, вызывая их сокращение и с Н2-рецепторами слизистой оболочки желудка, стимулируя желудочную секрецию. Главную роль в лечении аллергии играет подавление функции Н1-рецепторов.

Антигистаминные средства хорошо всасываются при пероральном приеме, метаболизируются в печени, подвергаясь окислению, и лишь в следовых количествах выводятся почками в неизменном виде. Крупномасштабные исследования показали, что ни один из уже давно применяемых антигистаминных препаратов не оказывает тератогенное действие на организм человека (Schardein, 2000).

Для лечения аллергических заболеваний во время беременности можно безопасно применять старые лекарственные средства, прошедшие проверку временем – клемастин (тавегил), диметинден (фенистил). Из новых антигистаминных препаратов, практически не обладающих седативным эффектом, следует предпочесть лоратадин и цетиризин (зиртек).

Антиастматические и отхаркивающие средства

Нет доказательств того, что β2-симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол, тербуталин, кленбутирол, пирбутерол, тулобутерол) вызывают пороки развития или нарушают рост плода. Однако все симпатомиметики в соответствующих высоких дозах способны вызвать тахикардию и другие нарушения ритма сердца не только у матери, но и у плода.

Глюкокортикоиды являются средством выбора в соответствии со степенью тяжести астмы. В период беременности следует предпочесть хорошо изученные препараты – будезонид (пульмикорт), беклометазон. Не существует научно подтвержденных данных о величине дозы, которая могла бы служить основанием для прерывания беременности по показаниям риска при системной терапии кортикостероидами.

Кетотифен – стабилизатор мембран тучных клеток – еще недостаточно исследован на пренатальную переносимость. Указания на эмбриотоксическое действие препарата на организм человека отсутствуют.

Теофиллин – природный метилксантин, обладающий сильным бронхолитическим действием. Терапевтическое действие на мышцы бронхов основано на неспецифическом торможении активности фосфохолинэстеразы, которая инактивирует циклический АМФ. Его повышение вызывает расслабление мышц бронхов. Теофиллин быстро всасывается после перорального приема, деметилируется и окисляется в печени. Проходит через плаценту. Эмбриотоксическое действие на организм человека не наблюдали. При астме теофиллин можно использовать по показаниям в течение всей беременности. При этом следует стремиться к созданию минимальных терапевтических концентраций препарата, чтобы избежатьнежелательных эффектов у матери и новорожденного (тремор, тахикардия).

Отхаркивающие средства и муколитики (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин) можно использовать без риска тератогенного эффекта. В отношении ряда других лекарственных средств этой группы (карбоцистеин, эфирные масла, экстракт листьев плюща, тимьяна) систематические исследования переносимости в период беременности не проведены.

Соли йода (йодистый калий) при использовании во время беременности в дозах, вызывающих разжижение слизи (250-500 мг), могут нарушать функции щитовидной железы у беременных и новорожденных. Это не относится к рекомендуемым в период беременности замещающим дозам йода (200 мкг/сут). Назначение беременным солей йода в качестве отхаркивающего средства противопоказано. Однако случайный прием не служит основанием для прерывания беременности по показаниям риска.

Средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта

Антациды

К средствам, нейтрализующим соляную кислоту в желудке, относятся гидрокарбонат натрия, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, карбонат кальция, комбинированные препараты, состоящие из алюминия и магния (Маалокс) или карбоната кальция, препараты с альгиновыми кислотами (Гевискон), а также комбинации не содержащие алюминия (Ренни).

Гидроксид алюминия и фосфат алюминия нейтрализуют соляную кислоту желудка с образованием хлорида алюминия. При пероральном применении возможно всасывание до 20% принятой дозы препарата. Выводится из организма преимущественно почками. В опытах на животных показано, что резорбированные соли алюминия проникают к плоду.

Теоретически алюминий, резорбируемый из антацидов, может вызывать функциональные нарушения ЦНС и почек, но в клинической практике такие специфические дефекты развития не наблюдали.

Антагонисты Н2-рецепторов

Циметидин, фамотидин, ранитидин, роксатидин способствуют заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки, блокируя Н2-рецепторы гистамина в слизистой оболочке желудка, индуцирующие секрецию соляной кислоты. Тератогенный эффект препаратов этой группы не выявлен. Во время беременности можно применять, когда антациды оказываются неэффективными.

Ингибиторы протонного насоса – омепразол, эзомепразол блокируют активность фермента Н+/K+-АТФ-азы, необходимого для секреции кислоты в желудке. В проспективных исследованиях повышенный риск возникновения дефектов развития не отмечен и другие неблагоприятные пренатальные эффекты до настоящего времени также не описаны.

Соли висмута обладают антибактериальными свойствами в отношении Helicobacter pylori. Небольшой опыт лечения беременных не позволяет дать дифференцированную оценку риска. Сведения о специфическом тератогенном действии у человека отсутствуют. Соли висмута во время беременности относительно противопоказаны.

Противоинфекционные лекарственные средства

Пенициллины. Беспрепятственно проникают к плоду и обнаруживаются в амниотической жидкости. Применение пенициллинов для лечения многих тысяч беременных показало, что препараты не обладают эмбрио - или фетотоксическим действием, поэтому относятся к антибиотикам выбора во время беременности. Это относится и к комбинации пенициллинов с клавулановой кислотой. Единственной проблемой при лечении является аллергия к пенициллину у беременной.

Цефалоспорины, как и пенициллины принадлежат к антибиотикам группы β-лактамов. Они ингибируют образование клеточной стенки бактерий и действуют бактерицидно. Цефалоспорины проникают через плаценту, их можно обнаружить в амниотической жидкости в бактерицидной концентрации.

Цефалоспорины, как и пенициллины, не оказывают тератогенного эффекта и относятся к антибиотикам выбора во время беременности.

Эритромицин. Подавляет синтез бактериальных белков и действует бактериостатически.

Концентрация эритромицина в плазме плода составляет лишь 5-20% таковой у матери. Эритромицин, как и другие антибиотики-макролиды (азитромицин, джозамицин, рокситромицин, спирамицин) до настоящего времени не вызывают подозрений относительно их тератогенности для человека. Особая осторожность требуется при использовании кларитромицина, т. к. в опытах на животных обнаружено его тератогенное действие (кардиоваскулярные дефекты у крыс). В литературе имеются сведения о возможной холестатической желтухе у беременной при назначении эритромицина.

Макролиды можно использовать во время беременности с учетом спектра действия на микроорганизмы или в случае аллергии к пенициллину. Однако эритромицин во II и III триместрах беременности применять не следует из-за гепатотоксичности.

Тетрациклины (доксициклин, окситетрациклин) ингибируют синтез бактериальных белков и действуют бактериостатически. Эти антибиотики широкого спектра действия образуют с ионами кальция стабильные хелатные связи.

Во время фетальной фазы минерализации, начиная с 5 месяца беременности, тетрациклины в комплексе с ионами кальция накапливаются в закладке зубов и костях. В 1950-е гг. тетрациклины широко использовали в лечебной практике и на поздних сроках беременности. Тогда и появились многочисленные сообщения о желтой окраске зубов у детей пренатально подвергавшихся действию антибиотика, поэтому начиная с 16 недель беременности применение всех тетрациклинов противопоказано. До указанного срока они являются антибиотиками второго выбора.

Метронидазол применяют преимущественно перорально и местно при трихомонозе и парентерально при различных анаэробных инфекциях. Метронидазол включается в обмен веществ бактерий и действует как акцептор электронов, вызывая угнетение роста чувствительных к нему микроорганизмов. Его действие обусловлено активными метаболитами, нарушающими синтез ДНК. После перорального и внутривенного применения его концентрация в организме эмбриона превышает таковую у матери. Экспериментально установлено мутагенное и канцерогенное действие препарата, но ретроспективное исследование не обнаружило статистически достоверной ассоциации между пренатальным воздействием метронидазола и возникновением нейробластом в детском возрасте (Thapa, 1998). В другом исследовании, проводившемся в течение более 20 лет, не выявлен повышенный риск развития злокачественных опухолей после лечения метронидазолом (Beard, 1988). По данным анализа более 3000 беременностей, метронидазол не обладает тератогенными свойствами для человека (Diav-Citrin, 2001). Метронидазол можно использовать во время беременности при соответствующих показаниях, но парентеральное введение показано лишь при угрожающих анаэробных инфекциях.

Аминогликозиды ингибируют синтез белков у грамотрицательных бактерий и действуют бактерицидно. При парентеральном введении концентрация препарата в организме плода составляет 20-40% концентрации в плазме матери. Аминогликозиды неблагоприятно влияют на слух (ототоксический эффект). Фаза повышенной чувствительности длится до 4 месяца беременности. Результаты опытов на животных указывают на нефротоксичность аминогликозидов, которые накапливаются в почках плода.

К парентеральному введению аминогликозилов следует прибегать лишь при инфекциях, угрожающих жизни, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и отсутствии эффекта основных рекомендуемых во время беременности антибиотиков. Применение аминогликозидов не является основанием для прерывания беременности по показаниям риска. Поскольку аминогликозиды при местном и пероральном применении практически не всасываются, такие способы их использования при соответствующих показаниях во время беременности допустимы.

Хлорамфеникол (левомицетин) представляет собой бактериостатически действующий антибиотик, ингибирующий синтез бактериальных белков. Хорошо всасывается после приема внутрь. Свободно проходит через плаценту и концентрация препарата достигает терапевтического уровня в организме плода. До настоящего времени нет свидетельств тератогенного действия антибиотика. Опасным осложнением при лечении хлорамфениколом является синдром Грея (отказ от пищи, рвота, пепельно-серая окраска кожи, нарушения дыхания и расстройства кровообращения), который может привести к гибели новорожденных. Возникновение этого синдрома можно объяснить недостаточным катаболизмом препарата у детей, особенно недоношенных. Даже если лечение получает кормящая мать, концентрация антибиотика в организме новорожденного может достичь токсического уровня.

Системное лечение хлорамфениколом противопоказано на протяжении всей беременности. Исключением являются инфекции, угрожающие жизни матери, когда лечение другими, менее токсичными антибиотиками неэффективно. У новорожденного следует обратить внимание на симптомы токсикоза (синдром Грея).

Полипептидные антибиотики (ванкомицин, полимиксин В, тейкопланин) повышают проницаемость цитоплазматической мембраны чувствительных к ним бактерий и действуют на грамположительные микроорганизмы. Ванкомицин применяют в частности против полирезистентных стафилококков. Описанные случаи его использования в период беременности немногочисленны. При этом у новорожденных не наблюдали ни пороков развития, ни нарушений функции почек, ни снижения слуха. В опытах перфузии плаценты ex vivo показано, что ванкомицин проникает через плаценту в незначительном количестве и не накапливается в ней. Ванкомицин можно применять во время беременности только в случае бактериальных инфекций, угрожающих жизни.

Антимикотические средства

При лечении инфекций, вызываемых грибами, местное применение давно используемых средств следует считать безопасным и в период беременности. В случае микозов в области гениталий необходимо одновременно лечить партнера. При необходимости системной терапии требуется тщательный выбор наиболее безопасного препарата из этой группы лекарственных средств, применение которых, по крайней мере теоретически, может быть связано с риском.

Нистатин – является эффективным антимикотическим средством при кандидозах, инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызываемых грибами рода Candida. Нистатин не всасывается, а связывается с эргостерином в клеточной мембране грибов, нарушая ее проницаемость. Несмотря на широкое применение препарата, не появились какие-либо сообщения о его эмбрио - и фетотоксическом действии. Нистатин можно применять без ограничений в течение всего срока беременности.

Клотримазол – антимикотическое средство из группы производных имидазола. Ингибирует синтез эргостерина, нарушая проницаемость клеточной мембраны грибов. Практически не всасывается. Применяется для местного лечения микозов кожи и слизистых оболочек. Крупномасштабные исследования по терапии вагинальных микозов во время беременности не выявили эмбриотоксическое действие препарата. После нистатина клотримазол является антимикотическим средством выбора в период беременности.

Антимикотические средства группы коназола для местного применения (кетоконазол, миконазол, сертаконазол) являются родственными клотримазолу по структуре и действию. Тератогенный эффект этих антимикотических средств, применяемых местно, у человека до сих пор не обнаружен. Однако эти препараты изучены меньше, чем клотримазол, поэтому являются антимикотическими средствами второго выбора для местного лечения во время беременности. По возможности следует предпочесть нистатин и клотримазол.

Антимикотические средства группы коназола для системного применения.

Флуконазол (дифлюкан) и кетоконазол (низорал) относятся к производным триазола, действие которых аналогично эффекту структурно сходных производных имидазола. В опытах на животных показано, что введение этих препаратов в очень высоких дозах вызывает тератогенный эффект. Кетоконазол также подавляет образование тестостерона и потенциально может нарушить половое развитие мальчиков в пренатальном периоде.

Системную антимикотическую терапию с использованием указанных препаратов можно проводить лишь по настоятельным показаниям и по возможности не в I триместре беременности.

Амфотерицин В – предназначен для местного применения, а также для лечения системных инфекций, вызываемых грибами, в частности при генерализованном кандидомикозе или криптококкозе. Амфотерицин В связывается с эргостерином в клеточной мембране грибов и нарушает проницаемость клеточной стенки. При парентеральном введении этот препарат способен вызывать реакции гиперчувствительности, лихорадку и поражения почек. Парентеральное применение амфотерицина В допустимо лишь в случае генерализованных, опасных для жизни микозов. Местное применение препарата безопасно.

Гризеофульвин – антимикотический препарат, полученный из Penicillium griseofulvum, действующий системно и используемый при поражениях кожи, волос и ногтей нитчатыми грибами. Лечение необходимо проводить в течение многих месяцев. Гризеофульвин откладывается в кератине и поэтому особенно эффективен при лечении микозов ногтей. У животных он вызывал тератогенный эффект, а в больших дозах проявлял и канцерогенные свойства. Поскольку микозы, которые лечат гризеофульвином, не представляют опасности для жизни матери, применение этого препарата в период беременности противопоказано.

Противогерпетические средства

Ацикловир – подавляет активность ДНК-полимеразы вируса ветряной оспы, а также герпесвирусов типов 1 и 2. При наружном применении ацикловира резорбируется лишь незначительное его количество, поэтому во время беременности препарат не противопоказан. Системное применение показано лишь в определенных случаях, например при опасной для матери диссеминированной инфекции, вызванной вирусами герпеса или ветряной оспы.

Ганцикловир – при введении экспериментальным животным в дозах, соответствующих терапевтическим дозам для человека, оказывал эмбриотоксическое действие.

Амантадин – в опытах на животных в больших дозах препарат проявляет тератогенные свойства, поэтому во время беременности противопоказан.

Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

Во время беременности в организме матери происходят гемодинамические изменения. Начиная с 5 недели беременности увеличивается объем крови, а в конце беременности это увеличение составляет 50% исходного объема. Снижается сопротивление сосудов, падает артериальное давление, частота пульса возрастает на 10-20 ударов в минуту. Вследствие этого минутный объем сердца увеличивается на 30-50%. Во время родов объем сердечного выброса еще более возрастает, артериальное давление повышается. В целом гемодинамические показатели возвращаются к норме в течение 3 дней после родов, а иногда – через 1 неделю.

Блокаторы β-рецепторов (метопролол, атенолол, ацебутолол, пропранолол, окспренолол, пиндолол) предназначены для лечения высокого артериального давления. Все блокаторы β-рецепторов проходят через плаценту. По имеющимся данным, препараты не обладают тератогенными свойствами. Блокаторы β-рецепторов относятся к антигипертензивным средствам выбора во время беременности, причем следует предпочесть апробированные препараты, такие как метопролол.

Атенолол может приводить к незначительному уменьшению веса плаценты, задержке внутриутробного развития плода и незначительному снижению веса ребенка при рождении.

Следует иметь ввиду, что все β-блокаторы способны вызывать у плода брадикардию и гипогликемию.

α-Метилдофа (допегит) – хорошо всасывается при приеме внутрь, период полувыведения составляет 2 часа, хорошо проникает через плаценту. В группе детей, матери которых получали препарат в I триместре беременности, не обнаружены пороки развития. α-Метилдофа одно из старых, широко используемых антигипертензивных средств, которое Во время беременности хорошо переносят и мать, и плод.

Антагонисты кальция (нифедипин, верапамил, амлодипин, дилтиазем) используются при лечении гипертонической болезни, а также коронарной болезни сердца и аритмии. В отличие от результатов, полученных в опытах на животных, у человека не наблюдали уменьшения маточно-плацентарного кровоснабжения под влиянием антагонистов кальция. В экспериментах выявлена зависимость от кальция ранних процессов эмбриональной дифференцировки, которые могут быть нарушены введением антагонистов кальция. В некоторых экспериментах на животных наблюдали дефекты развития дистальных отделов конечностей (Yoshida, 1995). Накопленный к настоящему времени опыт применения антагонистов кальция показал, что эти препараты не вызывают тератогенный эффект у человека.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (каптоприл, эналаприл) – противопоказаны в течение всей беременности. Известно, что ингибиторы АПФ способны вызывать недостаточность кровоснабжения плаценты, фетальную гипотонию, олигогидрамнион и анурию. Объясняется это следующим образом: образование мочи почками плода начинается в конце I триместра, ингибиторы АПФ снижают тонус сосудов, что приводит к уменьшению мочеобразования, вследствие этого возникает олигогидрамнион, так как после 16 недели беременности продукция мочи у плода служит главным источником амниотической жидкости. Наблюдается дисгенезия почечных канальцев, вызванная гипоксемией. Нарушения развития наблюдаются и в опытах на животных при введении большой дозы препарата. Также отмечено повышение частоты спонтанных абортов, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов.

Лечение аритмий у беременной и плода.

Следует различать две возможные ситуации: лечение матери и лечение плода. В первом случае необходимо выбрать препарат с пониженным трансплацентарным переходом, во втором – переход препарата в плод из организма матери должен быть максимальным.

Если у беременной женщины при наджелудочковой тахикардии, трепетании и мерцании предсердий и при желудочковой тахикардии имеет место нестабильность гемодинамики, необходимо применять электроимпульсную терапию, как и при мерцании и трепетании желудочков. Поскольку плод находится вне поля напряжений и порог раздражения его сердца высок, эта процедура не оказывает на него влияния. Если у пациентки гемодинамика стабильна, используют лекарственную терапию. Другим показанием для применения антиаритмических средств служит профилактика рецидивов. Bombelli (2003) сообщает о 3 случаях резистентной к лечению наджелудочковой тахикардии у беременных в III триместре, которую успешно лечили с помощью радиочастотной катетерной аблации. Однако необходимое время просвечивания следует рассматривать как фактор риска. Беременные с длительной, требующей лечения брадикардией должны быть снабжены водителем ритма.

Примерно в 0,4-0,6% всех беременностей, прежде всего во II или III триместрах, у плода наблюдается тахикардия, главным образом наджелудочковая (>180 ударов в минуту). При затянувшейся симптоматике может возникнуть сердечная недостаточность. Лекарственным средством первого выбора служит дигиталис.

Существуют различные классы антиаритмических средств (IA, IB, IC, II, III и IV), которые назначают при разных формах аритмий.

Класс IA – это вещества типа хинидина. Кроме хинидина к ним относятся аймалин, дизопирамид, прокаинамид.

Класс IB – родственные лидокаину препараты, такие как априндин, мексилетин, фенитоин.

Класс IC – флекаинид и пропафенон.

Класс II – блокаторы β-рецепторов.

Класс III – амиодарон, соталол, бретилий.

Класс IV – антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).

Антиаритмические средства класса IA. Хинидин проникает через плаценту, его концентрация в организме плода достигает примерно такого же уровня, как и у матери. Этот препарат с успехом применяют для лечения как матери, так и плода. Препарат не обладает тератогенным потенциалом. Сообщения о дефектах развития после применения дизопирамида и прокаинамида в литературе отсутствуют. Данных о переносимости аймалина недостаточно для оценки риска их применения.

Антиаритмические средства класса IB. Лидокаин хорошо проникает через плаценту и при высокой концентрации может вызывать у новорожденного депрессию ЦНС. Тератогенный эффект лидокаина у человека не описан. Фенитоин является противосудорожным средством с тератогенными свойствами. Мексилетин проникает через плаценту и, судя по немногим сообщениям, не вызывает осложнений. Об априндине сведений слишком мало, чтобы оценить риск применения этого препарата в период беременности.

Антиаритмические средства класса IC. Существует множество данных о хорошем эффекте флекаинида при лечении фетальных тахикардий. В отличие от данных, полученных в опытах на животных, тератогенное или фетотоксическое действие этого лекарства на организм человека не обнаружено, однако практически не описаны случаи его использования в I триместре беременности. Опыт применения пропафенона во время беременности недостаточен для оценки риска.

Антиаритмические средства класса II. О блокаторах β-рецепторов см. выше.

Антиаритмические средства класса III. Амиодарон характеризуется длительным периодом полувыведения – 14-58 дней. Если необходимо избежать его действия на плод, прием лекарственного средства следует прекратить за несколько месяцев до зачатия. Часто встречаются такие формы нежелательного действия амиодарона на плод, как фетальная брадикардия и врожденный гипотиреоз, вызываемый йодной составляющей (39%) препарата.

Соталол хорошо проникает через плаценту и поэтому является эффективным антиаритмическим средством, которое применяют для лечения фетальных тахикардий.

Антиаритмические средства класса IV. Об антагонистах кальция см. выше.

Антикоагулянты, фибринолитики и кровезаменители

Во время беременности концентрация в крови почти всех факторов свертывания непрерывно возрастает. Одновременно падает активность ингибиторов свертывания, например антитромбина III (АТ III), снижается фибринолитический потенциал. Повышение способности к свертыванию имеет значение для эффективной остановки кровотечения во время родов при отделении плаценты. Вместе с тем следствием такого повышения является почти 5-кратное увеличение частоты развития тромбоэмболических заболеваний у беременных.

Гепарин представляет собой полимер, в котором сульфатированные мукополисахаридные цепи молекулярной массой около 15 000 присоединены к белковой цепи. В организме гепарин присутствует в тучных клетках. Действует путем активации гликопротеиновых рецепторов антитромбина III, который в свою очередь необратимо связывается с факторами свертывания. Гепарин является наиболее сильной органической кислотой, присутствующей в организме. Для торможения свертывания важную роль играет сильный отрицательный заряд гепарина. Гепарин метаболизируется в печени, период его полувыведения составляет 6 часов. В результате особенностей его структуры (заряд, молекулярная масса) он не проникает через плаценту. Это относится и к низкомолекулярным гепаринам (дальтепарин, эноксапарин, надропарин). Их молекулярная масса составляет около 5000. Гепарин не оказывает эмбрио - или фетотоксическое действие на организм человека. Длительная терапия с введением 15000 МЕ/сут гепарина на протяжении многих месяцев может вызывать остеопороз у беременных в результате активации остеокластов. Кроме того, существует повышенный риск кровотечения, что относится и к низкомолекулярным гепаринам (Lindqvist, 2000). Гепарины можно назначать во время беременности при соответствующих показаниях, это относится и к апробированным низкомолекулярным препаратам.

Производные кумарина. К пероральным антикоагулянтам (антагонистам витамина К) относятся производные кумарина аценокумарол, фенпрокумон, варфарин. Антагонисты витамина К относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Благодаря своему структурному сходству с витамином К они подавляют синтез факторов свертывания II, VII, IX и X в печени; этот эффект является дозозависимым. Большинство антагонистов витамина К полностью всасываются после приема внутрь и в крови находятся в связи с альбумином (более 95%). Период полувыведения для аценокумарола (включая его метаболиты) составляет 24 часа, варфарина – 36 часов и фенпрокумона – 150 часов. Эффект от приема этих препаратов наступает не сразу – должно пройти 1-3 дня, прежде чем подавление синтеза факторов свертывания в печени приведет к снижению их концентрации в крови. Антагонисты витамина К способны проникать через плаценту и поступать к плоду.

Кумариновая эмбриопатия. Обзор опубликованных с 1955 г. сообщений о кумариновой эмбриопатии (63 случая) показывает, что первое место занимают аномалии скелета (81%) (van Driel, 2002). Гипоплазия средней части лица описана у 47 детей. К этим аномалиям относятся небольшой, направленный вверх нос с западениями между кончиком и крыльями носа, запавшая переносица и отсутствие закладки носовой перегородки. Кроме того, наблюдаются микрогнатия, выступающий лоб, плоское лицо и точечные участки кальцификации в эпифизах длинных трубчатых костей, задержка внутриутробного развития, а также укорочение конечностей. В отдельных сообщениях наряду с другими описаны нарушения развития глаз и ушей, пороки сердца, аспления, агенезия почек, расщелины губ/челюсти/неба и гипоплазия легких.

Производные кумарина проявляют тератогенный эффект, подавляя синтез зависимых от витамина К белков в костной и хрящевой тканях, а также в ЦНС. Кумариновая эмбриопатия напоминает точечную хондродисплазию – синдром Конради-Хюнерманна. Такая клиническая картина ассоциирована с описанной мутацией гена арилсульфатазы Е (ARSE), которая приводит к потере активности этого фермента. По своему фенотипу кумариновая эмбриопатия находится в прямой связи с подавлением АRSE, обусловленным кумарином (Savarirayan,1999).

Фибринолиз. Фибринолитики растворяют тромботические пробки в сосудах. Фибрин (конечный продукт процесса свертывания крови) представляет собой полимер, который под действием пептидазы плазмина расщепляется на водорастворимые фрагменты. Это ведет к растворению фибрина и, соответственно, тромба. В организме плазмин образуется из гликопротеина плазминогена под влиянием активаторов, таких как урокиназа и тканевой активатор плазминогена.

Стрептокиназа является фибринолитиком, который получают из стрептококков. Превращая неактивный плазминоген в активный плазмин, она способна вызвать фибринолиз свежих, образовавшихся в течение нескольких часов тромбов. Применение стрептокиназы в период беременности не вызывает пороки развития у плода. Тератогенные свойства стрептокиназы не были обнаружены также в опытах на животных. Стрептокиназа проникает через плаценту в следовых количествах. Однако, обладая антигенными свойствами, вызывает образование антител, которые проходят через плаценту и пассивно иммунизируют плод. В перинатальный период фибринолитическая терапия может привести к повышенной кровопотере.

Антифибринолитики. ε-аминокапроновая кислота в опытах на кроликах не вызывала тератогенный эффект. При лечении этим антифибринолитическим средством существует опасность повышенного тромбообразования с эмболией и нарушением функции почек вследствие тромбоза капилляров клубочков.

Транексамовая кислота представляет собой синтетический антифибринолитик, который действует как ε-аминокапроновая кислота. Назначают при коагулопатиях с повышенным фибринолизом. Концентрация препарата в крови из пуповины составляет 70% материнской. Клинические наблюдения и экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии значительного риска для плода.

Кровезаменители (декстраны, производные желатина, гидроксиэтилкрахмал) можно назначать в время беременности при соответствующих показаниях. Специфическое эмбрио - или фетотоксическое действие кровезаменителей неизвестно.

Эпилепсия и антиэпилептические препараты.

Эпилепсия – хроническое заболевание, характеризующееся повторными эпилептическими припадками, а также психопатологическими расстройствами. Возникает как следствие патологических изменений биохимических и физиологических процессов в головном мозге. Частота встречаемости эпилепсии в популяции достигает 1%, из них от 25% до 40% больных являются женщинами детородного возраста. В связи с демократизацией общества, доступностью информации (компьютерные технологии), обеспеченностью современным медицинским оборудованием, позволяющим отслеживать комплекс объективных показателей развития беременности, все большее число женщин, больных эпилепсией, стремится иметь детей. Большинство таких женщин нуждаются в длительном приёме противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью профилактики возникновения эпилептических приступов. В данной ситуации плод может оказаться невольным реципиентом введенных матери лекарственных препаратов. Общепризнано, что пренатальное воздействие ПЭП значительно повышает риск больших врождённых пороков плода с фонового уровня 1-2% у здоровых женщин до 4–9% у женщин, страдающих эпилепсией. В первую очередь это относится к классическим антиэпилептикам, таким как карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал и фенитоин.

Существуют различные объяснения тератогенного действия ПЭП, основанные на экспериментальных данных. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин могут нарушать усвоение фолиевой кислоты или ее метаболизм, индуцируя ферментную систему цитохрома Р-450. Вальпроевая кислота ингибирует глутамат-формилтрансферазу, нарушая продукцию фолиевой кислоты. Также вальпроевая кислота снижает уровень экспрессии гена, кодирующего фермент гистодеацетилазу. Этот фермент участвует в контроле структуры нуклеосом. Дефицит гистодеацетилазы ведет к гиперацетилированию эмбриональных белков, особенно в каудальном отделе нервной трубки, обусловливая формирование расщелины позвоночника, независимый от фолиевой кислоты (Massa, 2005). Недостаточность микросомального фермента эпоксидгидролазы у матери и плода ведет к накоплению тератогенных ареноксидных метаболитов в случае применения карбамазепина и фенитоина, что приводит к нарушению функции и гибели клеток.

Карбамазепин структурно сходен с трициклическими антидепрессантами. Хорошо всасывается после приема внутрь, активно связывается с белками, период полувыведения составляет 1-2 дня. Концентрация карбамазепина в организме плода достигает 50-80% по сравнению с концентрацией у матери. Карбамазепин, подобно другим классическим антиэпилептикам, проявляет тератогенные свойства не только в экспериментах на животных, но и при лечении людей. Существование карбамазепинового синдрома было доказано в конце 1980-х гг.: эпикантус, антимонголоидный разрез глаз, короткий нос, удлинение носогубной складки, гипоплазия концевых фаланг пальцев, микроцефалия и задержка развития (Jones, 1989). Типичными для карбамазепина, как и для вальпроевой кислоты, являются дефекты нервной трубки.

Фенобарбитал после приема внутрь хорошо всасывается. В крови 50% препарата связывается с белками. Около 25% препарата выводится почками в неизменном состоянии, а 75% - в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 2-6 дней. Фенобарбитал быстро проникает в плод и ведет к повышению активности ферментов печени плода. Риск возникновения пороков развития после монотерапии фенобарбиталом превышает риск спонтанных пороков развития не более чем в 2 раза. При лечении фенобарбиталом во время беременности необходимо контролировать концентрацию препарата в крови матери. Следует использовать по возможности минимальную суточную дозу, но не в ущерб лечебному эффекту. После применения высоких доз антиконвульсантов при родах у новорожденного может отмечаться угнетение дыхания.

Вальпроевая кислота. Терапевтическое действие опосредовано повышением концентрации гамма-аминобутировой кислоты (GABA) за счет ингибирования GABA-трансферазы. Вальпроевая кислота хорошо всасывается после приема внутрь, 95% препарата всасывается с белками плазмы. Липофильные свойства позволяют вальпроевой кислоте проникать через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Концентрация вальпроатов в крови из пуповины во время родов в 1,4-2,4 раза выше, чем в плазме матери (Nau, 1981). Выведение вальпроатов у новорожденных замедлено вследствие недостаточной активности ферментов печени, и период полувыведения может увеличиться до 15-60 часов. Применение вальпроатов во время беременности связано с наибольшим риском по сравнению с другими антиэпилептиками – повышение частоты пороков развития и нарушение умственного развития.

Синдром вальпроевой кислоты, определение которого было дано в 1980-е гг., включает аномалии развития век глаз, носа и рта, в частности эпикантус, запавшую переносицу, уплощенный нос, узкие концевые фаланги пальцев рук и ног и выпуклые ногти (Kozma, 2001). Типичным для вальпроатов является 20-кратное повышение риска возникновения расщелины позвоночника и других дефектов нервной трубки, если мать лечили этим препаратом в I триместре беременности. Существует зависимость риска возникновения пороков развития от величины дозы вальпроатов, а именно отмечен более высокий риск в случае применения дозы >1000 мг/сут или при концентрации препарата в сыворотке, превышающей 70 мкг/мл (Kaneko, 1999). При комбинированном лечении антиконвульсантами во время беременности риск пороков развития у плода возрастает.