На правах рукописи
БАЙЖАНОВА
Жазира Жанбулатовна
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, ОБУСЛОВЛЕННЫМ 1 ГЕНОТИПОМ ВИРУСА
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете им.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
доктор медицинских наук, профессор,
академик РАМН
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «___» ___________ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Первом Московском государственном медицинском университете им. , строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. г. Москва, Нахимовский пр-кт, д. 49.
Автореферат разослан «___»___________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Хронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), как одно из проявлений метаболического синдрома (МС) – наиболее часто встречающиеся хронические заболевания печени. Стеатоз печени различной степени выраженности встречается более чем у 50% больных ХГС, что в 2-3 раза превышает частоту стеатоза печени в популяции неинфицированных вирусом гепатита С (HCV) [Asselah T. et al., 2003; Negro F., 2006]. Помимо роли сопутствующего МС, злоупотребления алкоголем, некоторых лекарственных веществ и перегрузки организма железом, доказано значение прямого цитопатического эффекта 3 генотипа HCV в развитии «вирусного» стеатоза печени [ и др., 2000; Rubbia-Brandt L. et al., 2000; Adinolfi L. E. et al, 2001]. Кроме того, результаты ряда исследований предполагают самостоятельную роль HCV (преимущественно генотипа 1) в развитии инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2 типа (СД2) и стеатоза печени [Hui J. M. et al., 2003; Moucari R. et al., 2008; Serfaty L., Capeau J., 2009; Douglas MW., George J., 2009]. Эти данные свидетельствуют о сложности взаимосвязей между ХГС и МС, изучение которых имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку хроническая HCV-инфекция может увеличивать частоту МС и его осложнений в популяции, а с другой стороны, МС и ИР могут ускорять прогрессирование фиброза у больных ХГС [Hui J. M. et al., 2003; D`Soura R. et al., 2005; Taura N. еt al., 2006], влиять на эффективность современной противовирусной терапии (ПВТ) [Poynard T. еt al., 2003; Harrison S. A. et al., 2005; Westin J. еt al., 2007].
Значительная распространенность ХГС, обусловленного 1 генотипом вируса, а также МС, сопровождающегося НАЖБП, в России, частота обнаружения стеатоза печени у больных ХГС, а также недостаточная изученность взаимодействия факторов хозяина (алиментарных, генетических) и вирусных факторов в развитии ИР, МС и стеатоза печени, влияния ИР и МС на течение ХГС определяют актуальность планируемого исследования.
Цель исследования:
Оценить частоту и клиническое значение МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС, обусловленным 1 генотипом вируса.
Задачи исследования:
1. Оценить частоту МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС, обусловленным 1 генотипом вируса.
2. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений МС у больных ХГС, обусловленным 1 генотипом вируса.
3. Проанализировать особенности клинического течения ХГС в зависимости от наличия МС, ИР, повышения уровня лептина и наличия стеатоза печени.
4. Оценить влияние наличия МС, ИР и стеатоза печени на эффективность ПВТ у больных ХГС, обусловленным 1 генотипом вируса.
Научная новизна
Впервые в России проведено клинико-лабораторное и морфологическое исследование значительной по численности группы больных ХГС с 1 генотипом вируса с оценкой частоты и клинического значения МС, ИР и стеатоза печени у этих больных. Установлено, что у больных ХГС с 1 генотипом вируса ИР и СД2 могут развиваться уже на ранних стадиях фиброза, что позволяет обсуждать роль HCV в развитии метаболических нарушений. Показано значение стеатоза печени как фактора прогрессирования фиброза. Продемонстрировано, что ожирение, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и степени стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ. Установлено, что оценка ИР с применением HOMA-IR, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению образа жизни больными, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение.
Положения, выносимые на защиту
1. При изучении 114 больных ХГС, обусловленным 1 генотипом HCV, выявлена высокая частота МС (47,4%), ИР (50%) и стеатоза печени (38%). Значительная частота таких компонентов МС как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия свидетельствует о преобладании факторов хозяина в генезе МС. В то же время, обнаружение у части больных ИР и СД2 (в том числе в отсутствие других компонентов МС) на ранних стадиях фиброза позволяет обсуждать роль HCV в развитии метаболических нарушений.
2. Степень ИР (HOMA–IR) и уровень лептина в сыворотке крови, положительно коррелирующие с наличием абдоминального ожирения и степенью жировой инфильтрации печени, могут использоваться в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени.
3. Значение стеатоза печени, степень которого коррелирует с тяжестью фиброза печени, определяется его влиянием на темпы прогрессирования фиброза.
4. Ожирение, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования применяются в лечебной работе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. ММА им. Росздрава, в учебном процессе кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. .
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена 15 июня 2010 г. на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ и отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. .
Материалы диссертационной работы были предоставлены на ХV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, март 2010г), XVI Российской гастроэнтерологической недели (Москва, октябрь 2010г).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 16 рисунками. Библиографический указатель включает 179 источника отечественной и зарубежной литературы.
Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю – заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, профессору и д. м.н., ведущему научному сотруднику академической группы академика РАМН . Отдельные слова благодарности за помощь в исследованиях доцентам кафедры терапии и профболезней к. м.н. , к. м.н. , зав. межклинической иммунологической лаборатории , доценту кафедры патологической анатомии, к. м.н. , врачам гепатологического отделения. Выражает благодарность всем сотрудникам клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. за поддержку и содействие в выполнении исследования.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Работа основана на проспективном изучении 114 больных ХГC (генотип 1 HCV), обследованных в клинике им. в период с 2006 по 2009 гг. Исключались больные ХГС, имеющие дополнительные этиологические факторы поражения печени (алкоголь, лекарственный фактор, коинфекция HBV, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз), ВИЧ-инфекцию, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, а также больные ХГС, получавшие до поступления в клинику ПВТ.
Диагноз ХГС устанавливался на основании данных анамнеза, клинического обследования, результатов лабораторных методов диагностики, включая вирусологическое исследование (позитивные тесты на антитела к HCV и HCVRNA) с определением генотипа HCV и вирусной нагрузки. У всех больных определялись вес, рост, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2. Диагноз МС устанавливался в соответствии с рекомендациями Adult Treatment Panel III (ATPIII), а именно при наличии не менее 3 из 5 критериев: гипергликемия натощак (уровень глюкозы ≥ 6,1 ммоль/л); абдоминальное ожирение (ОТ >102 см для мужчин и > 88 см для женщин); гипертриглицеридемия (уровень ТГ ≥ 1,7ммоль/л, или ≥ 150 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛПВП (<1,04 ммоль/л для мужчин и <1,3 ммоль/л для женщин); АД ≥ 130/85 мм рт ст.
Биохимические исследования сыворотки крови больных проводились в динамике в межклинической биохимической лаборатории ММА им. (зав. – к. м. н. ), иммунологические исследования - в межклинической иммунологической лаборатории ММА им. (зав. – ), исследования геномов HCV и HBV – в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.
У 94 больных проводилось исследование уровня инсулина натощак и оценка ИР с применением HOMA (HOmeostasis Model Assessment)-индекса, или HOMA-IR (уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5). Критерием наличия ИР считали значение HOMA-IR>2. У 100 больных определялся уровень лептина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ELISA).
Морфологическое исследование ткани печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) и стадии фиброза по R. G. Knodell, METAVIR проведено у 97 больных. Наличие стеатоза определялось при жировой дистрофии >5% гепатоцитов, а выраженность стеатоза (мягкий, умеренный и тяжелый) при жировой дистрофии >5%£33%, >33%£66% и >66% гепатоцитов соответственно. Пункционная биопсия печени проводилась сотрудниками кафедры и клиники терапии и профболезней – к. м.н. , к. м. н. . Гистологическое исследование препаратов ткани печени проводилось к. м.н. (кафедра патологической анатомии ММА им. ).
У 66 больных оценена эффективность проведенной комбинированной ПВТ с применением пегилированного интерферона–альфа и рибавирина.
Для статистической обработки данных использован пакет прикладных статистических программ (PASWStatistics, версия 18, для ОС Windows, SPSSInc.). Интервальные показатели представлены в виде «среднее+/- стандартное отклонение», а также в виде «медиана; межквартильный размах». Проверка на нормальность осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента, в случае отклонения от нормального распределения – критерий Манн-Уитни. Частотные показатели сравнивались при помощи точного критерия Фишера (если номинальный показатель имел 2 степени), при невозможности применения точного критерия Фишера использован критерий хи-квадрат. Для определения взаимозависимости двух переменных использовались коэффициенты корреляции по смешанным моментам Пирсона или ранговой корреляции Спирмена. Значимыми во всех случаях считались различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
1. Общая характеристика больных ХГC с 1 генотипом HCV и сравнительная характеристика больных с МС и без МС. Частота и характеристика МС.
Среди обследованных 114 больных ХГС с 1 генотипом вируса преобладали мужчины (м/ж - 67/47), возраст больных составил от 18 до 76 лет (средний - 44,9+13,3 лет). У,2 %) больных заболевание было диагностировано на стадии цирроза печени (ЦП).
48 из ,1%) больных имели избыточную массу тела (ИМТ ≥25<30 кг/м2). У 44 из ,6%) больных имело место ожирение (ИМТ >30 кг/м2), при этом частота ожирения 1, 2 и 3 степени составила,2%),,5%) и 1 (0,9%) больной соответственно.
МC диагностирован у 54 из ,4%) больных, что превышает частоту метаболического синдрома в популяционных исследованиях взрослого населения экономически развитых стран. Еще 18,4% больных имели менее 3 компонентов метаболического синдрома (рис 1).
Рисунок 1. Распределение больных ХГС (n=114) в зависимости от числа компонентов МС.
С высокой частотой наблюдались такие компоненты метаболического синдрома как абдоминальное ожирение (52,6%), артериальная гипертензия (43,9%), атерогенная дислипидемия (гипертриглицеридемия у 47,4%, снижение холестерина ЛПВП у 48,3% больных), в то время как нарушения углеводного обмена выявлены лишь у 17,6% больных (рис. 2), что может свидетельствовать о преобладающей роли факторов хозяина (генетических, избыточного питания, гиподинамии).
Рисугок 2. Частота отдельных компонентов МС у больных ХГС с 1 генотипом HCV (n=114).
Общая характеристика 114 больных ХГС, а также сравнительная характеристика больных с МС и без МС представлены в таблице 1.
Таблица 1. Общая характеристика больных ХГС, в том числе с МС и без МС.
Клинико-лабораторные и морфологические показатели | Все больные ХГС (n=114) | Больные ХГС с МС (n=54) | Больные ХГС без МС(n=60) | Значимость различий, p |
Возраст (годы) | 44,9+13,3 | 48,2+11,4 | 41,9+14,2 | 0,011 |
Мужчины, n (%) Женщины, n (%) | 67 (58,8) 47 (41,2) | 26 (48,1) 28 (51,9) | 41 (68,3) 19 (31,7) | 0,029 |
Длительность HCV-инфекции, годы | 19,8+11,9 | 22,6+10,8 | 16,8+12,5 | 0,015 |
Стадия Хронический гепатит, n(%) Цирроз печени, n (%) | 91 (79,8) 23 (20,2) | 40 (74,1) 14 (25,9) | 51 (85,0) 9 (15,0) | нд |
Вирусная нагрузка, МЕ/мл | 3460778+ 9071136 | 3423672+ 9656768 | 3494629+ 8588600 | нд |
АЛТ, МЕ/л | 91,7+91,3 | 89,1+83,5 | 94,0+98,5 | нд |
АСТ, МЕ/л | 61,7+57,7 | 64,0+52,5 | 59,6+62,4 | нд |
Г-ГТ, МЕ/л | 65,5+70,3 | 70,9+69,9 | 60,1+71,1 | нд |
Абдоминальное ожирение, n (%) | 60 (52,6) | 51 (94,4) | 9 (15,0) | 0,000 |
ИМТ, кг/м2 | 28,3+4,5 | 30,5+4,4 | 26,3+3,5 | 0,000 |
Триглицериды (мг/дл) >150 мг/дл, n (%) | 144,7+80,4 54 (47,4) | 208,0+66,9 54 (100) | 83,7+27,7 - | 0,000 0,000 |
ЛПВП (мг/дл) Снижение ЛПВП, n (%) | 38,85+9,64 55 (48,3) | 38,41+9,53 54 (100) | 47,33+9,29 1 (1,7) | 0,048 0,000 |
Повышение АД > 130/85, n (%) | 54 (43,9) | 45 (77,6) | 9 (13,8) | 0,000 |
Глюкоза натощак, ммоль/л Гипергликемия >6,1ммоль/л, n (%) СД2, n (%) | 5,6+0,9 20 (17,5) 12 (10,5) | 5,8+1,1 16 (29,6) 11 (20,4) | 5,3+0,6 4 (6,7) 1 (1,7) | 0,002 0,001 0,001 |
Инсулин натощак, мкМЕ/мл* | 11,9+13,5 | 12,6+7,6 | 11,4+17,0 | нд |
HOMA-IR, ср. значение HOMA-IR>2 | 2,7+1,93 41 (50) | 3,4+2,07 18 (22) | 2,14+1,62 23 (28) | 0,001 нд |
Лептин(нг/мл)** | 21,4+23,8 | 31,8+27,3 | 12,5+15,8 | 0,000 |
ИГА, cр. балл *** | 8,3+2,7 | 8,8+2,9 | 7,9+2,6 | нд |
Фиброз, cр. Балл*** | 1,9+1,0 | 2,1+1,1 | 1,8+0,9 | нд |
Стеатоз >5%, n (%)*** | 37 (38,1) | 24 (53,3) | 13 (25) | 0,004 |
*исследование проводилось у 94 больных; **исследование проводилось у 100 больных;
*** исследование проводилось у 97 больных; нд – статистически не достоверно.
МС чаще наблюдался у женщин, лиц старшего возраста и имеющих большую длительность HCV-инфекции. Не выявлено значимых различий в показателях средней вирусной нагрузки, активности печеночного процесса и стадии фиброза. Обращает на себя внимание отсутствие различий в частоте ИР (HOMA-IR>2) у больных с МС и без него. У 23 больных наличие ИР, а в одном наблюдении диагноз СД2 устанавливались в отсутствие МС.
Таким образом, у больных ХГС с 1 генотипом HCV установлена высокая частота МС, в генезе которого может обсуждаться взаимодействие факторов хозяина и вируса. В пользу роли последнего свидетельствует развитие у части больных ИР и нарушений углеводного обмена в отсутствие ожирения и других компонентов МС.
2. Инсулинорезистентность (ИР) и СД2 у больных ХГС.
Уровень инсулина натощак, исследованный у 94 больных, колебался от 1,97 до 121,3 мкМЕ/мл и составил в среднем 11,9+13,5 мкМЕ/мл. Показатели HOMA–IR анализировались у 82 больных, не имеющих CД2. Наличие ИР (HOMA-IR>2) установлено у%), что соответствует данным литературы, свидетельствующим о выявлении той или иной степени ИР у 30-70% больных ХГС [Hui JM et al, 2003, Harrison SA, 2006, Shaheen M et al, 2007]. ИР наблюдалась одинаково часто у больных с МС и без МС, но среднее значение HOMA –IR у больных с МС было значимо выше (таблица 1). Выраженная ИР(HOMA-IR>4), или состояние преддиабета, установлена у,3%), а СД2 диагностирован у 10,5% исследованных больных. При этом HOMA-IR>4 и СД2 наблюдались у больных с МС чаще, чем у больных без МС (соответственно 13,4% против 4,9%, p=0,001 и 20,4% против 1,7%, p=0,001).
Установлена независимая положительная корреляция значения HOMA-IR с наличием МС и его компонентами (корреляция с ОТ и ИМТ показана на рис.3), а также уровнями Г-ГТ, лептина и со степенью стеатоза. Не выявлено корреляции с полом, возрастом, лабораторной и гистологической активностью печеночного процесса (таблица 2).
Рисунок 3. Корреляция значения HOMA-IR с показателями окружности талии и ИМТ (n=82).
Таблица 2. Монофакторный анализ корреляции между HOMA-IR и показателями характеристики ХГС (n=82).
Клинико-лабораторные и гистологические показатели | Монофакторный анализ | |
r | p | |
Возраст | 0,126 | нд |
Пол (женский) | 0,088 | нд |
Виремия (МЕ/мл) | 0,148 | нд |
АЛТ (ME/л) | 0,197 | нд |
АСТ (ME/л ) | 0,138 | нд |
Г-ГТ (ЕД/л) | 0,361 | 0,002 |
Метаболический синдром | 0,237 | 0,032 |
ИМТ (кг/м2) | 0,501 | 0,000 |
Окружность талии (см) | 0,401 | 0,000 |
Триглицериды (мг/дл) | 0,313 | 0,005 |
ЛПВП (мг/дл) | -0,204 | нд |
Глюкоза натощак (ммоль/л) | 0,310 | 0,005 |
Инсулин натощак (мкМЕ/мл) | 0,565 | 0,000 |
Лептин (нг/мл) | 0,280 | 0,011 |
ИГА (баллы) | 0,135 | нд |
Стадия фиброза | 0,136 | нд |
Стеатоз печени (степень) | 0,308 | 0,009 |
Примечания: нд – статистически недостоверно.
Корреляция НОМА-IR с вирусной нагрузкой показана в ряде работ, однако результаты исследований разноречивы, и в нашей работе, такой корреляции не выявлено. Это может быть связано с преобладанием факторов хозяина над факторами вируса в развитии ИР и МС в изученной нами группе больных. Не выявлено корреляции со стадией фиброза. Результаты исследований, изучавших такую корреляцию противоречивы. Считается, что, ИР через развитие стеатоза может ускорять прогрессирование фиброза, однако исследования свидетельствуют о том, что время развития ИР и фиброза печени не совпадает.
В нашем исследовании ИР и в том числе выраженная её форма (HOMA-IR>4) одинаково часто выявлялись на ранних и на поздних стадиях фиброза. СД2 несколько более часто диагностировался на поздних стадиях фиброза, (различие статистически не значимо) (рис.4).
Рисунок 4. Частота инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 в зависимости от стадии фиброза (n=97).
Наши наблюдения согласуются с данными литературы, свидетельствующими о повышенной частоте ИР и СД2 у больных ХГС без тяжелого поражения печени. Раннее развитие ИР, как и ее наличие у больных ХГС в отсутствии ожирения и МС, может свидетельствовать в пользу этиологической роли HCV.
С наличием ИР (HOMA-IR>2) независимо коррелировали только ОТ и степень стеатоза печени, а с выраженной ИР(HOMA-IR>4) – эти же показатели и наличие МС (таблицы 3, 4). Эти данные позволяют рекомендовать определение степени ИР с помощью подсчета HOMA-IR в качестве маркера метаболических нарушений и стеатоза печени.
Таблица 3. Независимые факторы, ассоциирующиеся с наличием ИР (многофакторный анализ).
Показатели | р | Exp (B) | 95% Доверительный интервал для Exp (B) |
Абдоминальное ожирение | 0,005 | 4,125 | 1,532-11,105 |
Стеатоз печени (степень) | 0,011 | 3,509 | 1,329-9,265 |
Таблица 4. Независимые факторы, ассоциирующиеся с наличием выраженной ИР (HOMA-IR>4) (многофакторный анализ).
Показатели | р | Exp (B) | 95% Доверительный интервал для Exp (B) |
Абдоминальное ожирение | 0,015 | 4,547 | 1,349-15,333 |
Метаболический синдром | 0,004 | 6,463 | 1,836-22,745 |
Стеатоз печени (степень) | 0,016 | 4,663 | 1,329-16,358 |
3. Уровень лептина у больных ХГС.
Уровень лептина в сыворотке крови, исследованный натощак у 100 больных ХГС с 1 генотипом вируса, колебался от 0 до 105 нг/мл (при норме у мужчин 2,0-5,6 нг/мл, у женщин 3,7-11,1 нг/мл), составил в среднем 21,4+23,8 нг/мл. При анализе корреляции уровня лептина с показателями характеристики ХГС выявлена его независимая корреляция с женским полом, наличием МС, ИМТ, ОТ, уровнем ТГ, и степенью стеатоза печени (таблица 5), что согласуется с результатами многих исследований.
Таблица 5. Независимые факторы, коррелирующие с уровнем лептина (многофакторный анализ).
Показатели | р | Exp (B) | 95% Доверительный интервал для Exp (B) |
Женский пол | 0,004 | 3,900 | 1,541-9,873 |
Метаболический синдром | 0,000 | 7,179 | 2,613-19,723 |
Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) | 0,001 | 37,258 | 4,809-288,644 |
Абдоминальное ожирение | 0,000 | 8,082 | 3,032-21,543 |
Гипертриглицеридемия | 0,000 | 7,222 | 2,600-20,065 |
Стеатоз печени (степень) | 0,001 | 29,192 | 3,695-230,659 |
В то же время, мы не выявили корреляции уровня лептина с тяжестью фиброза печени. Несмотря на доказанный в экспериментальных исследованиях профиброгенный эффект лептина, результаты клинических исследований противоречивы и, как правило, не выявляют корреляции уровня лептина со стадией фиброза [Lo Iacono O. et al., 2007; Myers R. P.et al., 2007] По-видимому, более крупные проспективные исследования необходимы для уточнения значения уровня лептина, как и других адипоцитокинов, в прогрессировании хронического гепатита С. Таким образом, уровень лептина не является прямым маркером тяжести фиброза печени, однако имеет значение как маркер тяжести стеатоза печени при хроническом гепатите С.
4. Стеатоз и фиброз печени у больных ХГС.
Стеатоз печени >5% гепатоцитов обнаружен у 37 из,1%) больных. Преобладали мягкая (у 14 больных) и умеренная (у 20 больных) степень стеатоза печени; тяжелый стеатоз имел место лишь у 3 больных (рис. 5).
Рисунок 5. Стеатоз печени у больных ХГС с 1 генотипом (n=97)
При анализе корреляции степени стеатоза с показателями характеристики ХГС выявлена ее независимая положительная корреляция с женским полом, наличием МС, ИМТ, ОТ, уровнями АСТ, ТГ, гликемии, лептина, а также НОМА-IR, ИГА и стадией фиброза (таблица 6).
Таблица 6. Независимые факторы, коррелирующие со степенью стеатоза печени (многофакторный анализ).
Показатели | р | Exp (B) | 95% Доверительный интервал для Exp (B) |
Женский пол | 0,020 | 2,745 | 1,173-6,424 |
Повышение уровня АСТ | 0,032 | 2,546 | 1,082-5,992 |
Метаболический синдром | 0,005 | 3,429 | 1,453-8,090 |
Ожирение (ИМТ>30 кг/м2) | 0,000 | 5,729 | 2,341-14,763 |
Абдоминальное ожирение | 0,001 | 4,500 | 1,804-11,227 |
Гипертриглицеридемия | 0,006 | 3,429 | 1,426-8,244 |
Гипергликемия натощак | 0,004 | 6,160 | 1,787-21,237 |
HOMA-IR>4 | 0,016 | 4,663 | 1,329-16,358 |
Повышение уровня лептина | 0,001 | 29,192 | 3,695-230,659 |
Активность по Knodell 9-18 баллов | 0,001 | 4,390 | 1,817-10,607 |
Фиброз по METAVIR F3-F4 | 0,031 | 2,727 | 1,096-6,786 |
Корреляция степени стеатоза со стадией фиброза показана на рис. 6. Таким образом, клиническое и прогностическое значение стеатоза печени при хроническом гепатите С определяется его влиянием на темпы прогрессирования поражения печени.
Рисунок 6. Корреляция степени стеатоза со стадией фиброза (n=97).
5. Анализ эффективности противовирусной терапии.
У 34 из,5%) больных, получавших ПВТ, был достигнут стойкий вирусологический ответ (СВО), а у,5%) больных наблюдалось отсутствие ответа на лечение либо рецидив HCV-инфекции в первые 6 месяцев после ПВТ (не ответившие на лечение). Больные, не ответившие на лечение, не отличались значимо по полу и возрасту, длительности HCV-инфекции и средней вирусной нагрузке, но имели значимо более высокие уровни АСТ, Г-ГТ, лептина, HOMA-IR и более выраженную стадию фиброза. Также в группе больных, не ответивших на лечение, было больше пациентов, имеющих ожирение, стеатоз печени и стадию ЦП (рис. 7).
Рисунок 7. Характеристика больных ХГС, ответивших и не ответивших на ПВТ (n=66).
Независимыми факторами, определяющими отсутствие вирусологического ответа, были: наличие ЦП (p=0,008), ожирения (p=0,05), гипергликемии натощак (р=0,008), HOMA-IR>4 (р=0,049) и стеатоз печени (р=0,004).
Таким образом, результаты нашей работы, как и ряд проведенных ранее исследований продемонстрировали, что ожирение, гипергликемия и выраженная ИР (HOMA-IR>4)согласуются с данными литературы. ИР рассматривается в качестве наиболее значимого отрицательного прогностического фактора эффективности ПВТ. Механизм развития резистентности к интерферону-α связывают со способностью HCV стимулировать супрессоры цитокинового сигнала (SOCS), которые участвуют в блокаде как инсулинового, так и интерферонового сигнала [Chu C-J. et al, 2008, Persico M. et al. 2007]. Ожирение и ИР относятcz к модифицируемым факторам неблагоприятного прогноза лечения. Оценка наличие МС и его компонентов, а также степени ИР имеют большое значение для выявления больных ХГС с неблагоприятным прогнозом ПВТ и проведением своевременной коррекции или устранения этих факторов, что может влиять на эффективность лечения.
Выводы
1. При изучении 114 больных ХГС, обусловленным 1 генотипом HCV, выявлена высокая частота МС (47,4%), который чаще наблюдался у женщин (p=0,03), лиц старшего возраста (p=0,01) и имеющих большую длительность HCV-инфекции (p=0,015), а также таких компонентов МС как абдоминальное ожирение (52,6%), артериальная гипертензия (43,9%) и атерогенная дислипидемия (48,3%) свидетельствует о важной роли факторов хозяина в развитии механизмов прогрессирования фиброза и неэффективности ПВТ.
2. У 50% из обследованных больных выявлена ИР (HOMA–IR>2), в том числе у 17% – тяжелая ИР, или состояние преддиабета (HOMA–IR>4). У,5%) больных диагностирован СД2 (10,5%). Обнаружение ИР и СД2 у больных без МС и на ранних стадиях фиброза позволяет обсуждать роль HCV1 генотипа в развитии метаболических нарушений.
3. Наличие ИР (HOMA-IR>2) независимо положительно коррелировало с окружностью талии (p=0,005) и степенью стеатоза печени (p=0,011), а выраженная ИР (HOMA-IR>4) – с этими же показателями и с наличием МС (p=0,004). Уровень лептина в сыворотке крови также независимо положительно коррелировал с наличием МС (p<0,001), окружностью талии (p<0,001) и степенью стеатоза печени (p=0,001) и, кроме того, с полом (женский) (p=0,004), ИМТ (p=0,001), уровнем ТГ (p=0,001). Не выявлено корреляции ИР и уровня лептина со стадией фиброза печени.
4. Стеатоз печени (преимущественно мягкой и умеренной степени) обнаружен у 37 из,1%) больных. Выявлена независимая положительная корреляция степени стеатоза с женским полом (р=0,02), наличием МС (р=0,005) и его компонентов, уровнем лептина (p=0,001), а также НОМА-IR (p=0,016), ИГА (p=0,001) и стадией фиброза (p=0,03).
5. Наличие ожирения (р=0,05), гипергликемия (р=0,008), HOMA-IR>4 (р=0,049) и стеатоз печени (p=0,004) наряду со стадией ЦП (p=0,008) являются независимыми кофакторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ.
Практические рекомендации
1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ.
2. Оценка наличия и степени ИР с применением HOMA-IR, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени.
3. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению образа жизни больными, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Байжанова росиглитазона в коррекции инсулинорезистентности – одного из неблагоприятных факторов ответа на противовирусную терапию у больного хроническим гепатитом С // В кн.: Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники / под ред. . М.: Русский врач, 2008 – с. 87-92.
2. , , Абдурахманов значение уровня лептина у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 35). – 2010 – Т.1. – № 85. – с. 26.
3. , , Некрасова печени и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 35). – 2010 – Т.1. – № 86. – с. 26.
4. , , Некрасова синдром у больных хроническим гепатитом С // Клиническая гепатология – 2010 – № 1 – с. 17-23.
5. , , Некрасова синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив – 2010 – № 10 – с. 51-53.
6. , , Абдурахманов и инсулинорезистентность – отрицательные прогностические факторы эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С (генотип 1) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 36). – 2010 – Т.5. – № 000. – с. 71.
Список сокращений
АД – артериальное давление
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
Г-ГТ – гамма-глютамилтранспептидаза
ИГА – индекс гистологической активности
ИМТ – индекс массы тела
ИР – инсулинорезистентность
ЛПВП – липопротеины высокой плотности
МС – метаболический синдром
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
ОТ – окружность талии
ПВТ – противовирусная терапия
СВО – стойкий вирусологический ответ
СД2 – сахарный диабет 2 типа
ТГ – триглицериды
ХГС – хронический гепатит С
ЦП – цирроз печени
ATP III – (Adult Treatment Panel III) программа определения клинических критериев
МС
HBV – вирус гепатита В
HCV – вирус гепатита С
HCV RNA – РНК вируса гепатита С
НОМА-IR – (Homestasis Model Assessment) метод «гомеостатической» модели для измерения ИР
