Оглавление (стр. 2 )

Лицензирование

В мае 1999 г. органом по радиационной и ядерной безопасности (STUK – Radiation and Nuclear Safety Authority) было проведено лицензирование установки БНЗТ на реакторе FiR 1 для проведения радиотерапии с помощью метода БНЗТ с приемкой протоколов экспериментов комитетами по этике. Процесс лицензирования также требует проведения инспекции и утверждения муниципальными органами здравоохранения, а также утверждения региональными правительственными организациями в сфере медицины. Установка соответствовала всем проектным требованиям без необходимости внесения каких-либо усовершенствований.

Лицензия на эксплуатацию реактора FiR 1 была продлена в начале 2000 года.
В настоящее время реактор проходит лицензирование для применения его в качестве элемента установки для облучения по методу БНЗТ. Сейчас персонал реактора имеет право и отвечает за принятие решения о продолжении облучения пациента, например, продолжить работу реактора даже в условиях чрезвычайной ситуации, например, при разгерметизации твэла, с учетом рисков, связанных с радиацией и угрожающих безопасности реактора.

Изменения в лицензию на эксплуатацию вносятся независимой государственной научно-исследовательской организацией при Министерстве торговли и промышленности VTT. Для управления установкой для БНЗТ была создана специальная должность – руководитель по БНЗТ. Помимо руководителя реактора и руководителя по БНЗТ в настоящее время дополнительно введены две должности лицензированных инспекторов и пять должностей лицензированных операторов. Эти обязанности выполняются в дополнение к их основным функциям в VTT.

Лицензия на проведение радиотерапии выдана фирме “Boneca Corporation”, владельцами которой являются Клинический научно-исследовательский институт (Центральная больница Хельсинского университета), VTT и Sinra (Финский национальный фонд научных исследований и разработок). Функции двух организаций пересекаются и частично отражены в их лицензионных документах. VTT отвечает за обслуживание, эксплуатацию и обеспечение безопасности реактора, а также за радиационную безопасность установки для облучения методом БНЗТ. “Boneca Corporation” отвечает за облучение пациентов, в частности за величину дозы, получаемой пациентами, т. е. выполнение дозиметрии, составление плана лечения, определения содержания бора и позиционирование пациента в поле облучения нейтронами. [2]

Клинические испытания

В настоящее время на установке для БНЗТ реактора FiR 1 проводится три клинических испытания. [11]

1.  С марта 1999 года проведено лечение более 20 пациентов с глиобластомой, до недавнего времени считавшейся неизлечимой опухолью головного мозга. При этом в контексте проведения перспективного клинического испытания (протокол Р-01) в качестве состава-носителя бора применялся борфенилаланин (БФА). На установке для БНЗТ БФА с фруктозой вливается в течение двух часов до облучения нейтронным пучком. Анализы проб крови на концентрацию бора в крови проводятся с помощью ISP-AES в специальной аналитической лаборатории на реакторе. Облучение проводится одной или двумя фракциями из двух полей. Обычно продолжительность облучения составляет около часа.

2.  В рамках другого испытания (протокол Р-03) с использованием метода БНЗТ на основе БФА проводилась терапия нескольких пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей гиобластомой после оперативного вмешательства или конвенциональной черепной радиотерапии.

3.  Также недавно была начато испытание на взрослых пациентах с гистологически подтвержденной неоперабельной карциномой головы и шеи после стандартной внешней лучевой терапии (испытание HN-BPA).

Сделан вывод о том, что метод БНЗТ на основе применения БФА относительно хорошо переносился и ранее облучавшимися и необлучавшимися пациентами с глиобластомой. Сопоставление эффективностей с обычным облучением фотонами затрудняются критериями отбора пациентов и иными факторами, например, другими формами ранее проведенной терапии, однако общие результаты подтверждают необходимость продолжения клинических испытаний по методу БНЗТ с использованием БФА. [11]

Стоимость эксплуатации и возможность применения реактора FiR 1 для лечения по методу БНЗТ

Расходы на разработку проекта и выполнение работ по строительству установки для БНЗТ на реакторе FiR 1 составили порядка 4 млн евро. Половина этой суммы пошла на реконструкцию реакторного зала, а другая половина была израсходована на проведение научно-исследовательских, инженерных и конструкторских работ по устройству вывода пучка эпитепловых нейтронов. Установка для облучения эпитепловыми нейтронами была построена организацией VTT по контракту с корпорацией Radtek Inc. (Финляндия), образованной с целью объединения частного капитала и государственных средств, выделенных на разработку новых технологий Центром по разработке технологий Финляндии TEKES для реализации этого проекта. Позднее право собственности на установку вывода пучка было передано организации VTT.

Базовая стоимость обслуживания и эксплуатации реактора составляет 0,4 млн евро/год, включая расходы по лицензированию и администрированию. Эксплуатационные расходы на реактор незначительны, так как рабочая смена состоит только из оператора и начальника смены. В связи с тем, что они работают с реактором не все свое время, при несении дежурства на реакторе им разрешается выполнять другие обязанности. По мере возрастания числа пациентов, количество операторов будет увеличиваться, что приведет к постепенному росту эксплуатационных расходов. Радиационная защита обеспечивается одним дежурным сотрудником. При необходимости реактор предоставляется для проведения лечения по методу БНЗТ с раннего утра и до позднего вечера, что позволяет облучать по несколько пациентов в день. На данный момент понедельники и пятницы зарезервированы для проведения активационного анализа и производства изотопов; со вторника по четверг реактор используется для лечения методом БНЗТ.

В организации VTT реактор FiR 1 считается самоокупающейся установкой, эксплуатация которой не требует финансирования со стороны VTT или из других государственных источников. Финансирование осуществляется полностью за счет оказания потребителям услуг на договорной основе.

С мая 1999 г., т. е. с того времени, как организацией “Boneca Corporation”, отвечающей за проведение лечения по методу БНЗТ, было получено разрешение на лечение пациентов, на реакторе FiR 1 прошло лечение около 30 пациентов. В качестве организации, эксплуатирующей реактор, VTT заключила договор с организацией Boneca Corporation на предоставление установки и услуг по облучению для проведения лечения пациентов. Установка для БНЗТ лицензирована для клинического применения и контролируется несколькими государственными органами здравоохранения, в том числе органом STUK. Лечение проводится совместно со специалистами Центральной больницы Хельсинского университета.

2.3. Быстрые нейтроны для лечения опухолей и техническое применение реактора FRM-II, Германия

В современных исследовательских реакторах с тяжеловодным замедлителем каналы для вывода пучка нейтронов располагаются по касательной к активной зоне, что позволяет получать интенсивные пучки тепловых (или холодных) нейтронов с незначительным загрязнением быстрыми нейтронами и гамма-излучением. Тем не менее, на реакторе FRM-II была смонтирована специальная установка для генерирования дополнительно одного пучка быстрых нейтронов с большой площадью сечения (300´200 мм) и высокой плотностью потока нейтронов (1,5´109 н×см-2×с-1). Спектр нейтронов выглядит аналогично спектру деления и пригоден в качестве стандартного спектра. [2] Установка может применяться в следующих сферах и экспериментах.

Применение в медицинских целях:

1.  Лечение околоповерхностных злокачественных опухолей быстрыми нейтронами реактора при других видах чрескожной терапии (не БНЗТ).

2.  Развитие БНЗТ.

3.  Исследования в области биологической дозиметрии и процессов обмена веществ.

Лучевая терапия является основным методом лечения рака, при этом успешно лечится порядка 60 % всех онкологических заболеваний. Благодаря особым свойствам быстрых нейтронов лечение с их помощью в еще большей степени расширяет возможности терапии. Так, быстрые нейтроны обладают высокой биологической эффективностью при уничтожении раковых клеток. В спирали ДНК (генные нити) быстрые нейтроны производят примерно в 20 раз больше двухнитиевых разрывов, чем при рентгеновском излучении.

На старом реакторе FRM-I проводилось лечение следующих разновидностей рака: меланома - 11 % от общего числа больных; саркома мягких тканей - 11 %; рак груди - 26 %; карцинома головы и шеи - 34 %; карцинома слюнных желез - 12 %, прочее - 6 %. [9]

Двухнитиевые разрывы останавливают механизм самовосстановления в клетке. Это повреждение ДНК и, при той же значимости, других основных биомолекул приводят к гибели клетки. Нейтронная терапия имеет преимущества в тех случаях, когда злокачественные опухоли устойчивы к рентгеновскому излучению. Нейтронами можно с большей эффективностью лечить ткани, испытывающие недостаток кислорода. Как правило, больные должны облучаться только один, а не несколько раз. Ответственность за клинические случаи несет клиническая больница Klinikum rechts der Isar, которая входит в состав Технического университета Мюнхена. Как правило, средства на проведение лечения с помощью облучения быстрыми нейтронами выделяются в порядке медицинского страхования. [9]

3. Создание центра БНЗТ на основе мирового опыта

Анализируя мировой опыт организации центров ядерных медицинских технологий, можно выделить следующие аспекты создания центра БНЗТ.

3.1. Физические аспекты

Для построения облучательной установки для БНЗТ необходимо рассмотреть следующие основные компоненты: реактор, нейтронный канал, мониторы пучка, работающие в режиме реального времени, дозиметрия/характеристики пучка, шиберы пучка, расположение пациента, помещение для облучения, помещение управления или наблюдения, участок приема и подготовки пациента. Необходимо следовать следующим инструкциям создания установки БНЗТ, использованных при создании Объединенного исследовательского центра в Петтене, Голландия:

Дозиметрия

Руководящие указания по дозиметрии в том виде, как они используются в обычных лечебных центрах, применяются также к установкам с фотонными, электронными или нейтронными пучками. Установки для лечения по методу БНЗТ с использованием пучка эпитепловых нейтронов включают быстрые нейтроны (> 10 кэВ) и гамма-излучение, которые поступают как из самого пучка (гамма-излучение реактора), так и в результате активации материала, находящегося внутри пучка. В ткани человека, содержащей соединения изотопа 10B, пучок эффективно продуцирует следующие четыре главные компоненты поглощенной дозы (с различной биологической эффективностью): боронейтронного захвата, азотонейтронного захвата, нейтронного захвата и гамма-излучения.

Кроме того, нейтронный пучок генерируется в реакторе HFR по строгому рабочему графику при работе круглосуточно по 11 циклов, состоящих из 4 недель в год. Из-за выгорания топлива интенсивность пучка на протяжении планируемого 4-месячного цикла снижается примерно на 4-5 %. Интенсивность пучка в начале каждого цикла может изменяться приблизительно на ±4 %/за цикл вследствие изменений экспериментальной нагрузки в реакторе. Следовательно, процесс обеспечения качества пучка в ходе лечения должен следовать строго контролируемой инструкции, которая включает следующие ступени:

1.  измерение характеристик пучка нейтронов ежемесячно с использованием многослойного пакета, состоящего из 12 образцов активационной фольги;

2.  в первый день недели облучения (каждый пациент получает часть облучения в течение четырех дней последовательно), при этом референтные измерения на фантомах проводятся с помощью образцов активационной фольги, сдвоенных ионизационных камер и pn-диодов;

3.  использование результатов измерений для калибровки мониторов, работающих в режиме реального времени;

4.  повторение референтных фантомных измерений в последующие дни лечения с использованием pn-диодов, сдвоенных ионизационных камер и внутрипучковых мониторов, нормализуемых к измерениям первого дня.

При использовании систем обеспечения качества и надлежащей клинической практики, все измерения записываются, проверяются и подписываются ответственными лицами, документируются, после чего сдаются в архив.

Мониторинг пучка и управление шибером

Концепция обеспечения качества, применяемая при использовании нейтронного пучка для БНЗТ, та же, что и для обычной радиотерапии, но с учетом особенностей реактора. Все системы безопасности резервируются вторым независимым устройством в случае отказа первого. Система мониторинга пучка состоит из четырех мониторов: двух камер деления с 235U (счетчики нейтронов) и двух счетчиков Гейгера-Мюллера (счетчики g-излучения), расположенных в фиксированном коллиматоре, по ходу пучка между главной и скользящей задвижками. Автоматическое открытие и закрытие задвижек пучка регистрируются и управляются камерами деления в соответствии с заранее установленным числом отсчетов монитора, которое соответствует необходимой дозе изотопа 10B, обеспечиваемой при достижении идентификации групповой дозы DGIP (Dose Group Identification Point) в теле пациента. Обе камеры деления вначале устанавливаются на закрытие задвижек, которые включаются автоматически при достижении установленной величины счета. Камера деления № 1 срабатывает, как основной счетчик (счетчик № 2 – вспомогательный). За обеими камерами, как и за счетчиками ведется наблюдение, а величина счета и скорость счета выводятся на дисплеях двух независимых компьютерных систем. В качестве дополнительной поддержки закрытия задвижки имеется таймер, заранее устанавливаемый на время, превышающее на 2 % установленное время облучения. При поступлении сигнала на срабатывание автоматически включается срабатывание задвижек пучка на закрытие. Если необходимо, то задвижки пучка могут быть закрыты с помощью кнопки на панели управления задвижкой пучка. Если она не срабатывает вследствие отказа электросети, то задвижки также могут быть закрыты с помощью механических устройств вручную. В качестве последнего средства оператор пучкового канала имеет право дать указание операторам реактора остановить реактор.

Радиационная защита

Инструкции по радиационной защите соответствует национальным и международным системам обеспечения качества. Для обеспечения соответствия голландским регулирующим требованиям по радиационной защите был создан Комитет по БНЗТ. Главной задачей этого Комитета является проведение проверок и выдача рекомендаций раз в полгода на методы радиационной защиты, применяемые в БНЗТ. При необходимости такая рекомендация пересылается в соответствующий регулирующий орган.

3.2. Химические аспекты

Выбор борного препарата и его усовершенствование (борсодержащий препарат с обогащенным нуклидом 10В или гадолинийсодержащий препарат, которые должны накапливаться в опухоли в концентрациях более 20 мкг/г опухоли для 10В или 5.5 мг/г для Gd при отношении их концентраций в опухоли и нормальной ткани ~ 3 и выше во время процедуры облучения).

3.3. Медицинские аспекты

Отбор пациентов согласно специфическим для НЗТ критериям, подготовка больного к лечению методом НЗТ, предварительные медицинские обследования и исследования, дистанционный контроль за процедурой облучения на реакторе, за состоянием пациента и дальнейшее наблюдение и уход должен обеспечиваться группой онкологов-специалистов по лучевой терапии, высококвалифицированной радиотерапевтической группой.

3.4. Планирование лечения с использованием метода БНЗТ

В Объединенном исследовательском центре в Петтене часть общей инструкции по планированию лечения дополнительно также включает программу планирования лечения Айдахской национальной технической и экологической лаборатории INEEL (Idaho National Engineering Laboratory), устанавливаемой на двух отдельных рабочих станциях SUN Объединенного исследовательского центра. При этом с помощью системы QA обеспечивается необходимая документация и т. д., кроме того, инструкция по управлению качеством для данной программы включает проведение расчетов по двум стандартным тестовым случаям (по стандартному пациенту и стандартному фантому), которые используются для проверки возможных несоответствий. Эти случаи выбираются таким образом, чтобы все основные части данной программы были использованы. В определенные периоды времени версии расчетов на обеих рабочих станциях (прошедших или не прошедших модернизацию), прогоняются по двум стандартным тестовым случаям. Выполняется инструкция по проверке каждый раз при установке новой версии данной программы. Эта инструкция включает сравнительные расчеты по файлу стандартных рабочих инструкций.

При лечении определенного пациента каждый план лечения методом БНЗТ рассчитывается в Петтене, обсуждается и согласовывается в радиотерапевтическом отделе университета в г. Эссене в ходе ежедневных аудиторских проверок по планированию лечения.

3.5. Система размещения пациента

Подготовка к планированию лечения проводится в соответствующей больнице, включая выполнение трафарета размещения. Компьютерная томограмма переправляется в Петтен, где с помощью расчетов по планированию лечения определяется геометрия падающего на пациента пучка, а также вход центральной линии пучка и точки выхода. Для размещения указанного трафарета в требуемом положении была разработана система на базе принципа обеспечения качества для воспроизведения. Для изготовления рамы используется открытая алюминиевая конструкция, в которой помещается трафарет. Инструкция по шагам изложена в соответствующем файле стандартных рабочих инструкций, при этом проверка установки может быть точно и быстро выполнена радиотерапевтом.

3.6. Обучение персонала

Прежде, чем начать лечение первого пациента, необходимо создать программу обучения, причем все инструкции и действия, необходимые для выполнения БНЗТ, должны быть смоделированы. Особое внимание следует уделить аварийным ситуациям, включая как технические, так и медицинские отказы, такие как: аварийная эвакуация сотрудников из реакторного зала и смоделированный сердечный приступ у пациента. [10]

3.7. Административная стратегия

Для управления установкой для БНЗТ рекомендуется создать специальную должность – руководитель по БНЗТ. Помимо руководителя реактора и руководителя по БНЗТ, могут быть дополнительно введены должности лицензированных инспекторов и должности лицензированных операторов.

3.8. Регулирующая нормативная база

При реализации ядерных медицинских технологий необходимо следовать нижеперечисленным требованиям:

·  На основе рекомендации Международной комиссии по радиологической защите ICRP-60 (International Commission on Radiological Protection) требуется наличие соответствующих программ по контролю качества (Quality Control) при эксплуатации и для обеспечения безопасности радиотерапевтических блоков, включая регулярное тестирование эксплуатационных характеристик.

·  Обеспечение документацией по системе качества и обеспечения качества (Quality Assurance).

·  Как известно, для клинических исследований понятие «обеспечение качества» означает все планируемые и систематические действия, которые устанавливаются для обеспечения того, что исследование проводится и данные обобщаются, документируются (записываются) и представляются в форме отчета в соответствии с надлежащим руководством и клинической практикой (Good Clinical Practice), а также соответствующими регулирующими требованиями.

·  Система качества базируется на принципе стандартов ISO 14000 – Международной Организации по Стандартизации.

·  Система обеспечения качества для заданных условий по безопасности и характеристик функционального применения должна соответствовать большинству последних концепций и правил Международной электротехнической комиссии (International Electrotechnical Commission).

·  Необходимо соответствие Руководящим указаниям по обеспечению качества МАГАТЭ и Техническому руководству по эксплуатации реактора.

·  Контроль Комитетами по безопасности реакторов и оценки окружающей среды.

·  Соответствие протоколам Европейской Организации по исследованию и лечению рака (European Organization on Research and Treatment of Cancer).

·  Получение лицензий от соответствующих органов лицензирования.

·  Проблемой этического и правового регулирования биомедицинских исследований занимается целый ряд международных организаций (ООН, ЮНЕСКО, ВОЗ, Совет Европы, Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА), Международный совет медицинских научных обществ (CIOMS) и другие). Принятые этими организациями документы играют важную роль в определении норм и правил биомедицинских исследований.

·  Соответствие Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА), принятой в 1964 г. – "Рекомендации для врачей, участвующих в биомедицинских исследованиях на людях" (ред. 2000г.). Согласно этому документу, биомедицинские исследования на людях должны базироваться на результатах экспериментов на животных и данных научной литературы, должны проводиться квалифицированными врачами-исследователями, обязательно должно быть получено одобрение Комитета по этике на основе предоставления ему полной информации об исследовании и доступа его к мониторингу хода исследования.

·  Соответствие Конвенции Совета Европы о биоэтике (1997 г.).

В настоящее время в России правовой основой для проведения клинических исследований являются:

·  Хельсинкская Декларация;

·  Конституция РФ, ст. 21 («Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам»);

·  Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 01.01.01 г. № 000-1 (с изменениями от 01.01.01 г.);

·  Отраслевой стандарт ОСТ "Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ" (утверждено МЗ РФ 29 декабря 1998 г.).

3.9. Финансирование

Финансирование может осуществляться через:

·  государственные и негосударственные фонды;

·  межгосударственные организации (например, МНТЦ);

·  международные гранты.

Лечение пациентов может происходить как на личные средства пациентов, так и через медицинское страхование (как это осуществляется в Германии на реакторе FRM-II).

3.10. Разрешительные процедуры метода БНЗТ

В работе под разрешительными процедурами понимаются клинические протоколы и критерии отбора пациентов.

С 1997 года исследования БНЗТ начались также в других европейских реакторных центрах, а именно на реакторе FiR-1 в Отаниеми (Финляндия), реакторе R2-0 в Студсвике (Швеция), реакторе LVR-15 в Резе (Чешская Республика) и реакторе TRIGA MkII в Павиа (Италия). Испытания БНЗТ продолжаются в США и Японии. В 2003 году в список добавился новый участник с началом клинических исследований на реакторе RA-6 в Барилоче (Аргентина).

В исследованиях БНЗТ в США (Busse et al 2002) носителем бора являлся борированный фенилаланин (БФА). В Японии (Uyama et al 2002) в качестве носителей использовался полиэдрический боран с сульфгидрилом (BSH) и БФА. В последних исследованиях в Чехии введение препарата бора (BSH) занимало 1 час (Burian et al 2002), в то время как в Швеции – до 6 часов (Capala et al 2002). В Италии огромный интерес вызвало первое исследование использования БНЗТ и БФА в лечении метастазов в печени (Pinelli et al 2002). [11]

Тем не менее, БНЗТ все еще является экспериментом, не обладающим стандартизированными методами для калибровки радиационных полей, для которых неточность измерений является относительно высокой, что служит препятствием на пути к обмену информацией в научном мире. Другие факторы, такие как использование разных систем планирования лечения и различия в методах определения рекомендуемых доз, также препятствуют непосредственному сравнению данных по клиническим исследованиям БНЗТ. Для того, чтобы попытаться преодолеть эти трудности, было организовано международное сотрудничество, целью которого является комбинирование клинических результатов различных центров БНЗТ в мире.

Схемы лечения в четырех европейских центрах БНЗТ в Чехии, Финляндии, Голландии и Швеции были нормированы научной группой из Массачусетского Технологического Института США таким образом, что данные из этих центров по индивидуальным и полным поглощенным дозам могли быть сравнимы. Также были нормированы данные из Брукхэвенской Национальной Лаборатории. Совокупность всей этой информации сделала возможным начать совместный анализ схем лечения и клинических данных шести участвующих сторон. [12]

Первая в России экспериментальная установка для исследований по нейтрон-захватной терапии создана на реакторе ИРТ МИФИ, где в настоящее время создается облучательная база для клинических исследований с использованием пучка эпитепловых и тепловых нейтронов. [32]

Структура отчетности о лечении в онкологии

Два типа данных можно идентифицировать при отчетности о лечении в онкологии (лечение БНЗТ):

·  данные о пациенте;

·  данные, специфические по БНЗТ.

Для любого онкологического лечения (не только в радиотерапии) необходимо сообщать полные и достоверные онкологические и другие клинические данные. Необходимость полной истории болезни очевидна, и ее не нужно подчеркивать. В частности, нужно сообщить размер и стадию опухоли согласно международным системам классификации. Должны использоваться концепции полного объема опухоли и клинического облучаемого объема, так как это общие онкологические концепции.

Полный объем опухоли (ПОО) – общая пальпируемая или видимая/клинически очевидная локализация и размер злокачественного разрастания. ПОО может различаться по размеру и форме в зависимости от того, какая методика обследования используется для оценки. ПОО может ограничиваться только частью органа или захватывать целый орган (например, в случае множественных метастазов в мозг). Невозможно определить ПОО после полной макроскопической хирургической резекции, такая ситуация обычна для БНЗТ.

Клинический облучаемый объем (КОО) – это объем ткани, который содержит очевидный ПОО и/или субклиническое злокачественное образование на некотором уровне вероятности. Для излечения этот объем нужно соответственно облучить.

Очерчивание ПОО и КОО должно предшествовать выбору метода лечения и последующих процедур планирования лечения.[7]

Поглощенная доза в БНЗТ

В любой точке в облученных тканях можно идентифицировать четыре компонента, вносящих вклад в поглощенную дозу:

·  гамма-доза;

·  нейтронная доза;

·  протонная доза высокой линейной передачи энергии от реакции азотного захвата;

·  «борная доза».

О величине этих четырех компонентов, вносящих вклад в поглощенную дозу, нужно сообщать в каждой рассматриваемой точке в пациенте. Гамма-, нейтронная и протонная дозы могут быть объединены и внесены в отчет вместе как «доза пучка». Они связаны с характеристиками пучка.

«Борную дозу», которая образуется при реакции борного захвата, нельзя определить или рассчитать прямо. «Борная доза» оценивается и сообщается, предполагая однородное распределение бора в рассматриваемых тканях. Концентрация бора в тканях вычисляется из данных измерений крови, принимая соответствующие отношения концентраций в тканях и крови. Следует сообщить концентрацию в крови и отношения концентраций в ткани и крови, которые использовались для оценки дозы.

Однородность включения бора на клеточном уровне – главная проблема в БНЗТ. Количество альфа-частиц, пересекающих клетки, меняется от одной клетки к другой. «Усредняющий процесс», который формирует основу концепции поглощенной дозы, тогда не применим.

Необходимо применить «весовые коэффициенты» к различным компонентам дозы пучка БНЗТ, что позволит радиологу:

- применить к БНЗТ клинический опыт, полученный с традиционной фотонной терапией;

- сравнить результаты различных учреждений, применяющих БНЗТ;

- вывести в первом приближении предписываемую дозу БНЗТ.

Одна из основных задач БНЗТ – выбрать весовые коэффициенты для различных компонентов пучка, которые наиболее приемлемы для клинического применения.[7]

Планирование облучаемого объема

Планирование облучаемого объема – это геометрическое понятие, используемое для планирования лечения; этот объем необходимо определить, чтобы выбрать соответствующие размеры и организацию пучка и гарантировать, что заданная доза фактически доставляется во все части клинического облучаемого объема (КОО).

Очерчивание облучаемого объема затруднено и является компромиссом. Трудность вызвана присутствием «рискующих органов». Рискующие органы («критически нормальные ткани») – это нормальные ткани, радиационная чувствительность которых может значительно влиять на план лечения и/или предписанную дозу. В случае лечения методом БНЗТ поражений мозга различные части центральной нервной системы могут быть идентифицированы как рискующие органы.

В БНЗТ возникают не менее трех направлений неопределенности, при которых необходим дополнительный безопасный запас вокруг КОО. Первое связано с расположением пациента относительно пучка. Из-за неподвижной геометрии пучка и длительного времени облучения неопределенности относительно расположения пациента в БНЗТ осложняются. Во-вторых, в БНЗТ дополнительная неопределенность связана с распределением бора в пространстве и времени. Третья неопределенность исходит от величины различных весовых коэффициентов. В дополнение, нужно рассмотреть любое движение рискующих органов. К объему рискующих органов должен быть добавлен запас, чтобы скомпенсировать эти вариации и неопределенности. [7]

3.10.1. Клинические протоколы

Одним из важнейших аспектов разрешительных процедур проведения исследований и лечения методом нейтрон-захватной терапии является протокол клинических процедур.

Протокол – это план исследования, на котором базируются все клинические испытания. План тщательно разрабатывается с целью как охраны здоровья участников исследования, так и получения ответов на определенные вопросы исследования. Протокол описывает, пациенты с каким анамнезом могут участвовать в исследовании; список тестов, процедур, лекарств и дозировки; продолжительность исследования [10].

В таблице «Сравнение протоколов различных центров БНЗТ» приведены данные по итогам сравнения протоколов некоторых центров БНЗТ в мире (см. рис. 3).

Рис. 3. Таблица «Сравнение протоколов различных центров БНЗТ»

	Япония, JRR-4	Япония, JRR-4	Голландия, HFR	Голландия, HFR	Германия, Эссенский университет	Финляндия, FiR-1
Название протокола	Протокол для лечения злокачествен-ных мозговых опухолей	Протокол использования эпитепловых нейтронов для интраоперационной БНЗТ	Протокол 11961	Протокол 11011	Протокол 11001	Протокол для лечения глиомы, развивающейся после проведенной радиотерапии
Регистрационный номер ClinicalTrials.gov	отсутствие регистрации	отсутствие регистрации	NCT	NCT	NCT	NCT
Тип опухоли	Глиома 3-4 степени	Глиома 3-4 степени	Глиобластома мульти-формная	Метастати-ческая меланома	Рак щитовидной железы, головы и шеи, метастазы в печени	Глиобластома мульти-формная
Год начала исследований	1998	2003	1997 (окончание исследования в 2003 г.)	2004 (окончание исследова-ния в 2006 г.)	2003	2007
Приблизительное кол-во пациентов	нет данных	30	30-36	16-24	27	Идет набор пациентов
Возраст пациентов	< 70 лет	15 – 80 лет	> 50 лет	> 18 лет	> 18 лет	> 18 лет
Химио - и радио-терапия	нет данных	нет данных	Отсутствие предшеств. химио - и радиотерапии	Отсутствие текущей химио - и предшеств. радио-терапии	Химио-терапия	4 недели после химио-терапии и 6 месяцев после радиотерапии
Время получения препарата бора и облучения	нет данных	нет данных	Облучение спустя 12-18 часов после получения препарата бора	Получение препарата бора в течение 90 минут перед БНЗТ	Хирургичес-кое удаление спустя 2 и 12 часов после получения препарата бора	Получение препарата бора в течение 2 часов перед БНЗТ
Время проведения хирургического вмешательства	нет данных	Интраопера-ционная БНЗТ	Послеопера-ционная БНЗТ	Отсутствие операцион-ного вмеша-тельства	Доопераци-онное введение препарата бора	нет данных

Исходя из рассмотренных данных, можно выделить следующие общие черты протоколов: