Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей (стр. 1 )

на правах рукописи

МАЗЕРКИНА Надежда Александровна

ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ХИАЗМАЛЬНО-СЕЛЛЯРНОЙ ОБЛАСТИ И ЗАДНЕЙ ЧЕРЕПНОЙ ЯМКИ У ДЕТЕЙ

(14.00.03 – Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад. РАМН

Научные консультанты:

Директор ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад. академик РАН и РАМН профессор

Руководитель Федерального Агентства по высокотехнологической медицинской помощи академик РАН и РАМН профессор

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

Доктор медицинских наук профессор

Ведущее учреждение:

ГУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится «___»______________2008 года в 14.00 на заседании диссертационного 208.126.01 в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Москва, .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеках ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий и ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад.

Автореферат разослан ____________________________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного

Совета докт. мед. наук

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний детского возраста по частоте встречаемости опухоли ЦНС занимают второе место после лейкозов. Они составляют около 17-20% случаев всех злокачественных новообразований у детей или 3,48 случаев на детского населения в год (Birch JM, 1988; Smith MA, 1999).

Лечение опухолей ЦНС зависит от многих факторов, а именно локализации, гистологической структуры и возраста пациента. Среди злокачественных опухолей ЦНС в детском возрасте наиболее часто встречаются медуллобластомы и герминативноклеточные опухоли. Эти опухоли обладают высокой склонностью к метастазированию по ликворным путям, что обусловливает агрессивность проводимой терапии. Помимо хирургического лечения, облигатным компонентом современных протоколов лечения медуллобластомы и герминативно-клеточных опухолей является лучевая терапия (ЛТ), в большинстве случаев включающая краниоспинальное облучение. В последние десятилетия облучение сочетается с полихимиотерапией (ПХТ), применение которой позволило снизить дозы ЛТ в отдельных группах больных.

Успехи нейрохирургии, внедрение комплексных программ лечения, улучшение качества сопроводительной терапии позволили значительно увеличить выживаемость больных со злокачественными опухолями мозга. По данным Национального Института рака США, общая выживаемость пациентов детского возраста со злокачественными опухолями мозга в 1гг. составляла 54,8%, в 1г. - 69,9% (Ries LAG, 2002). Однако применение комплексных программ терапии связано с частым развитием эндокринных и психологических осложнений. Краниальное облучение может приводить к дефициту гормонов гипофиза, спинальное облучение и ПХТ – к поражению периферических эндокринных желез. Многие отсроченные осложнения терапии проявляются не сразу, а спустя месяцы и годы после завершения лечения. Клинические симптомы гормональных расстройств у таких больных часто неспецифичны и накладываются на общие соматические нарушения. В эпидемиологическом исследовании, посвященном анализу отсроченных осложнений терапии различных онкологических заболеваний в детском возрасте у 1600 больных, было выявлено, что хотя бы одно эндокринное расстройство отмечалось у 43% пациентов. По сравнению с популяцией здоровых относительный риск развития недостаточности гормона роста (ГР) был выше в 277,8 раз, гипотиреоза в 14,3 раз, остеопороза в 24,7 раз, необходимости терапии половыми гормонами в 86 раз (Gurney JG, 2003) .

На сегодняшний день результаты различных режимов терапии оцениваются не только по показателям выживаемости, но и по побочным эффектам и качеству жизни. В разработке новых протоколов терапии большое внимание уделяется снижению частоты побочных эффектов химиолучевого лечения.

До сих пор в нашей стране не было работ, посвященных изучению эндокринных последствий ЛТ и ПХТ у пациентов с опухолями мозга. В зарубежной литературе немало исследований, посвященных данной проблеме, однако в большинстве этих работ анализируются небольшие группы больных, смешанные и по диагнозу (включающие в себя не только опухоли мозга, но и лейкозы и опухоли шеи), и по методам лечения. Это делает данное исследование особенно актуальным.

Цель работы

Целью данной работы было оценить эндокринные нарушения, развивающиеся после комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, локализующихся в задней черепной ямке и хиазмально-селлярной области, определить факторы риска их развития, а также разработать алгоритм диагностики и коррекции выявляемых нарушений.

Задачи исследования

1.  Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся в результате комплексного лечения медуллобластомы у детей.

2.  Сравнить эндокринные нарушения, возникающие после применения различных методов лечения медуллобластомы у детей (удаление опухоли и ЛТ, удаление опухоли + ЛТ + ПХТ, а также различные режимы ПХТ).

3.  Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями до начала терапии.

4.  Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями после проведенного химиолучевого лечения.

5.  Проанализировать влияние различных модальностей лечения на динамику эндокринных нарушений у больных с герминативно-клеточными опухолями хиазмально-селлярной области.

6.  Разработать алгоритм обследования больных с опухолями хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки, получавших ЛТ и ПХТ.

7.  Создать программу коррекции эндокринных нарушений у больных с опухолями мозга, получавших ЛТ и ПХТ.

8.  На основании оптимального соотношения показателей выживаемости и частоты развития эндокринных осложнений определить предпочтительные схемы химиолучевого лечения медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведена работа по оценке эндокринного статуса у детей после химиолучевого лечения злокачественных опухолей мозга. Выявлена высокая частота эндокринных нарушений, в том числе и после терапии опухолей вне гипоталамо-гипофизарной локализации (в частности, медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей пинеальной области). Показано, что в результате облучения ЦНС развивается недостаточность гормонов передней доли гипофиза, самым частым при этом является дефицит ГР. Краниоспинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез: щитовидной железы и гонад, а также сколиозу позвоночника и остеопорозу, наиболее выраженному в поясничном отделе позвоночника.

Выявлено, что при герминативноклеточных опухолях хиазмально-селлярной области наиболее часто первым симптомом является несахарный диабет (НД) (96% случаев), патогмоничным является сочетание НД и гиперпролактинемии (90% случаев), пангипопитуитаризм наблюдается у 78% больных. Показано, что краниальное облучение в дозе менее 30 Гр при герминативно-клеточных опухолях может приводить к частичному регрессу имеющихся эндокринных нарушений у большинства больных.

Разработан алгоритм диагностики и коррекции эндокринных нарушений, развившихся после химиолучевого лечения больных со злокачественными опухолями мозга.

Определены оптимальные схемы лечения больных с медуллобластомой (режим цикловой ПХТ по протоколу М-2000) и чистой герминомой (ЛТ в дозе 24 Гр, протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшей частотой развития эндокринных нарушений без ухудшения показателей выживаемости.

Практическая значимость

В работе описаны основные симптомокомплексы эндокринных нарушений, развивающихся в результате комбинированного лечения злокачественных опухолей мозга. Показано, что в результате ЛТ и ПХТ опухолей, локализованных вне гипоталамо-гипофизарной системы, эндокринные нарушения наблюдаются у 90% больных. Такая высокая частота поражения эндокринной системы диктует необходимость активного наблюдения специалистом-эндокринологом всех больных, получавших химиолучевое лечение опухолей мозга.

Разработаны принципы диагностики и коррекции эндокринных нарушений (отставания в росте, гипопитуитаризма, первичного поражения щитовидной железы и гонад, остеопороза) у больных после комбинированного лечения опухолей мозга.

На основании оптимальных соотношений между показателями выживаемости и частоты развития эндокринных нарушений рекомендованы протоколы терапии медуллобластомы (ПХТ в цикловом режиме, протокол М-2000) и гермином (краниальное облучение в дозе 24 Гр, модифицированный протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшим риском развития эндокринных нарушений.

Апробация диссертации

состоялась на заседании Ученого Совета ИНХ им. акад. 14.07.2007. Отдельные фрагменты исследования были доложены на III научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога», Москва, 2005 г; ежегодных международных конференциях педиатров-эндокринологов ESPE (Монреаль, Канада, 2001 г. и Базель, Швейцария, 2005 г), VI рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России (Москва, 2005); IV съезде нейрохирургов России (Москва, 2006), II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии (Екатеринбург, 2007)

Структура и объем работы

Работа состоит из 6 глав, 240 страниц, включая 36 рисунков, и 18 таблиц. Список литературы включает 504 источника отечественных и зарубежных авторов.

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы

В исследование включены данные обследования 143 пациентов, которым в детском возрасте (3-15 лет) проводилось хирургическое лечение злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области или задней черепной ямки в ИНХ им. , требующих в дальнейшем других методов лечения (ЛТ, ПХТ или их комбинации). Всего обследовано 64 больных с медуллобластомой, 79 больных с герминативноклеточными опухолями.

При анализе частоты эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в качестве сравнительной группы было обследовано 36 больных с супраселлярной краниофарингиомой (стебельной и стебельно-инфундибулярной локализации).

ЛТ до конца 90-х гг. проводилась в ИНХ им. (зав. отделением профессор ). С 2000 г больные облучались в детском отделении РНЦ РР (зав. отделением профессор ).

ПХТ проводилась по различным протоколам по рекомендациям ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (профессор ) или группы химиотерапии ИНХ им. акад. (зав. группой к. м.н. ) в отделении нейрохирургии и нейроонкологии НПЦ медицинской помощи детям (зав. отделением к. м.н. ) или в нейрохирургическом отделении Морозовской ДГКБ Москвы (зав. Отделением к. м.н. )

Характеристика больных с медуллобластомой

Всего обследовано 64 больных после комплексного лечения медуллобластомы (40 мальчиков, 24 девочки, м:ж 1:1,7) в возрасте от 6,5 до 19,9 лет (13,4±3,1 лет). Возраст больных на момент постановки диагноза составил от 3,7 до 16,2 лет (9,0±3,1 лет), длительность ремиссии от 1,2 до 10,6 лет (3,2±2,7 лет). У всех больных первым этапом было хирургическое лечение – удаление опухоли (Рис. 1). После операции все больные получали химиолучевое или лучевое лечение (Таблица 1).

22 ребенка из 64 были дополнительно обследованы через 14 дней после операции до проведения ЛТ и ПХТ.

Краниоспинальное облучение по радикальной программе проводилось по следующей методике: головной мозг с включением шейного отдела спинного мозга облучался на гамма-установках с двух боковых встречных полей 18 х 18 – 20 х 20 см; спинной мозг облучался прямыми задними полями шириной 5-8 см, разовые дозы облучения 1,6 – 1,8 Гр, суммарная доза 34-35 Гр. Все зоны облучались одновременно.

А	Б
Рис. 1 МРТ больной Т. А. до (А) и после (Б) радикального удаления медуллобластомы.

После окончания краниоспинального облучения проводилось дополнительное облучение задней черепной ямки до суммарной дозы 55 Гр. По показаниям для профилактики отека мозга и уменьшения внутричерепной гипертензии назначалась гормонотерапия дексаметазоном.

Шести больным ПХТ не проводилась. В эту группу вошли двое больных из группы стандартного риска протокола М-2000 (протокол лечения больных с медуллобластомой, разработанный совместно ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава и ИНХ им. акад. ), а также четверо больных, не получавших ПХТ по различным причинам (отказ родителей, больные, лечившиеся до середины 90-х гг). Во всех остальных случаях больные получали химиотерапевтическое лечение.

В 42 случаях (начиная с 2000 г.) ПХТ проводилась по протоколу М-2000, при этом введение химиопрепаратов начиналось параллельно с облучением (Таблица 1). Через 4 недели после завершения ЛТ 23 больных получили 8 циклов поддерживающей ПХТ, 17 больных 4 цикла цикловой ПХТ.

До 2000 г. ПХТ проводилась по следующим протоколам: в 6 случаях HIT-91 и HIT-2000 (протоколы, разработанные обществом детских онкологов Германии), в 4 случаях ОХЛХ, и в 4 случаях PO-CNS-03 (протоколы ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава).

Таблица 1

Схемы лечения больных с медуллобластомой после удаления опухоли в зависимости от применявшихся протоколов

Прото-кол	Кол б-х	1 этап - ЛТ	2 этап - ПХТ	∑ дозы препаратов
М-2000, станд. риск	2	ЛТ: КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр + ПХТ: (VCR 1,5 мг/м2 еженедельно + CCNU 100 мг/м2 однокр.	ПХТ не проводится
М-2000, высок. риск	18	Цикловая ПХТ: 1 цикл VCR 1,5 мг/м2 1, 8 дни + СРМ 1500 мг/м2 1,2 дни 2 цикл CDDP 90 мг/м2 1 день + VP-16 150 мг/м2 1-3 дни 3 цикл = 1 цикл 4 цикл = 2 цикл	VCR 15 мг/м2 CPM 6000 мг/м2 CDDP 180 мг/м2 VP-16 900 мг/м2 ССNU 100 мг/м2
М-2000, высокий риск	24	Поддерживающая ПХТ VCR 1,5 мг/м2 0, 7, 14 дни CDDP 70 мг/м2 1 день CCNU 75 мг/м2 1 день Таких циклов всего 8	VCR 45 мг/м2 CDDP 560 мг/м2 CCNU 700 мг/м2
HIT-91	6	ЛТ: КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр	«Sandwich» (3 блока включая метотрексат 5г/м2) до ЛТ Поддерживающая ПХТ VCR 1,5 мг/м2 0, 7, 14 дни CDDP 70 мг/м2 1 день CCNU 75 мг/м2 1 день Таких циклов всего 8	VCR 45 мг/м2 CDDP 560 мг/м2 CCNU 700 мг/м2 Метотрексат 15 г/м2
ОХЛХ	4	ЛТ: КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр	“Sandwich” (4 блока цикловой ПХТ до ЛТ и 4 блока после ЛТ) Поддерживающая ПХТ 1 год VCR 1,5 мг/м2 каждые 3 недели, CCNU 80 мг/м2 каждые 8 недель	VCR 56 мг/м2 CPM 12000 мг/м2 CBDCA 900 мг/м2 VP-16 900 мг/м2 ССNU 620 мг/м2
PO-CNS-93	4	ЛТ: КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр	Цикловая ПХТ: 1, 3, 5, 7 цикл VCR 1,5 мг/м2 1, 8 дни + СРМ 1500 мг/м2 1,2 дни 2, 4, 6, 8 цикл: VPмг/м2 1-3 дни CBDCA 450 мг/м2 21 день - Поддерживающая ПХТ 1 год: VCR 1,5 мг/м2 каждые 3 недели, CCNU 80 мг/м2 каждые 8 недель	VCR 56 мг/м2 CPM 12000 мг/м2 CBDCA900 мг/м2 VP-16 900 мг/м2 ССNU 620 мг/м2

Примечание: VCR – винкристин, CPM – циклофосфамид, CCNU – ломустин, CDDP – цисплатин, CBDCA – карбоплатин, VP-16 – этопозид, КСО – краниоспинальное облучение, ЗЧЯ – задняя черепная ямка.

У одной больной заболевание развилось в 12,5 лет после лечения острого лимфобластного лейкоза в возрасте 3 лет.

Характеристика больных с герминативноклеточными опухолями

Всего обследовано 79 больных с герминативноклеточными опухолями (22 больных только до лечения, 10 больных только после лечения и 47 больных проспективно - до и после проведенного лечения). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 12,9 лет (от 6,3 до 21 года) соотношение м:ж 54:25 (2,2:1). Опухоль локализовалась в хиазмально-селлярной области у 28 больных, в пинеальной у 20 больных, и у 31 больного отмечалось мультифокальное поражение с вовлечением как хиазмально-селлярной, так и пинеальной области и других участков ЦНС (Таблица 2).

В зависимости от гистологического диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ больные были разделены на группы: пациенты с чистой герминомой и пациенты с негерминомной герминативноклеточной опухолью, куда входят тератомы, хорионкарциномы, эмбриональные карциномы, опухоли эмбрионального синуса (желточного мешка), а также смешанные герминативноклеточные опухоли, в состав которых входят элементы двух различных опухолей.

Таблица 2

Распределение больных с герминативноклеточными опухолями в зависимости от локализации опухоли, гистологического диагноза и пола

Гистология	ХСО n (м; д)	Мультифок. n (мал; дев)	Пинеальн. обл. n (мал; дев)	Всего
Чистые герминомы	19 (10; 9)	19 (15; 4)	11 (11; 0)	49
НГКО	6 (2; 4)	11 (4; 7)	9 (8; 1)	26
Злокач тератомы	3 (3; 0)	1 (1; 0)	-	4
Всего	28	31	20	79

Примечание: ХСО – хиазмально-селлярная область, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль.

Основным методом лечения герминативноклеточных опухолей является ЛТ и ПХТ (Рис. 2), оперативное лечение проводится для уточнения гистологического диагноза или внутричерепной гипертензии.

А	Б
Рис. 2 МРТ больного с герминомой хиазмально-селлярной и пинеальной области А – после стереотаксической биопсии и вентрикулоцистерностомии Б – после ПХТ и ЛТ (протокол Хоккайдо)

Оперативные вмешательства проводились 66 больным: 24 больным стереотаксическая биопсия опухоли, 32 больным открытая биопсия или удаление опухоли, 16 больным шунтирующие операции, 11 больным перфорация дна 3 желудочка, 4 больным установка наружных дренажей. Верификация диагноза проводилась на основании гистологического исследования у 53 больных, повышения онкомаркеров в сыворотке крови у 27 больных: АФП до мЕд/л, и/или β-ХГЧ до мЕд/л, в 7 случаях больные получали лечение без верификации диагноза.

Последующая терапия проводилась в нескольких режимах: до конца 1990-х гг. больные получали только ЛТ локально либо в сочетании с краниоспинальным облучением (10 больных).

Начиная с 2000-х гг. лечение в большинстве случаев (35 больных) проводилось по протоколу SIOP-96 (протокол, разработанный международным обществом детских онкологов). При этом больные с чистой герминомой получали 4 курса ПХТ по следующей схеме: 2 цикла карбоплатин + этопозид; 2 цикла ифосфамид + этопозид. После окончания ПХТ проводилась ЛТ локальным полем, суммарная очаговая доза (СОД) 40 Гр, при наличии признаков метастазирования проводилось краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр (Таблица 3).

Таблица 3

Схемы лечения больных с герминативноклеточными опухолями по различным протоколам

Протокол	Гисто-логия	1 этап: ПХТ	2 этап: ЛТ	∑доза химиопрепаратов
S I O P - 96	Герми- нома	1, 3 цикл CBDСА 600 мг/м2 1день + VP-16 100 мг/м2 3 дня 2, 4 цикл IPO 1,8 г/м2 5 дней + VP-16 100 мг/м2 3 дня	СОД 40 ГР, При признаках спинальных метастазов + КСО 24 Гр	CBDСА 1200 мг/м2 VPмг/м2 IPO 18 г/м2
НГКО	1-4 циклы IPO 1,5 г/м2 5 дней CDDP 20 мг/м2 5 дней VРмг/м2 3 дня	СОД 54 Гр + КСО 30 Гр	IPO 30 г/м2 CDDP 400 мг/м2 VPмг/м2
Х О К К А Й Д О	Герми-нома	PE-режим: 1-4 циклы CDDP 25 мг/м2 4 дня VРмг/м2 4 дня	СОД расшир. полем 24 Гр При метастазах КСО 24 Гр	CDDP 400 мг/м2 VPмг/м2
НГКО	ICE-режим: 1-4 циклы IPО 900 мг/м2 5 дней CDDP 20 мг/м2 5 дней VPмг/м2 5 дней	СОД 54 Гр + КСО 30 Гр	IPO 18 г/м2 CDDP 400 мг/м2 VPмг/м2

1.Примечание: VCR – винкристин, IPO –ифосфамид, CCNU – ломустин, CDDP – цисплатин, CBDVP - карбоплатин. V-16 – этопозид, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль, КСО – краниоспинальное облучение, СОД – суммарная очаговая доза.