Менструальная мигрень: клинико-психофизиологическое исследование

На правах рукописи

Менструальная мигрень: клинико-психофизиологическое исследование

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздрава России

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Табеева Гюзяль Рафкатовна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник 3 неврологического отделения ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН

- доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им.

Ведущая организация:

ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Минздрава России

Защита диссертации состоится «___» _______________ 2013 г. в «____» часов на заседании Диссертационного Совета Д208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. ( Москва, ул. Трубецкая д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНБ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. ( Москва, Нахимовский проспект).

Автореферат разослан «_____»________________2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Актуальность темы

Мигрень является второй по частоте формой головной боли (ГБ). В репродуктивном возрасте женщины страдают мигренью в 3 раза чаще мужчин, что связано с влиянием женских половых гормонов. Среди женщин с мигренью четкая связь между началом менструации и наступлением приступа отмечается у 39-75% (Granella F. et al., 1993, Dzoljic E. et al., 2002, Mattsson P. et al., 2003, Mannix L. et al., 2004, Brandes J. et al., 2006 Newman L. et al., 2007), что послужило основанием для выделения самостоятельной формы ГБ - менструальной мигрени (ММ), диагностические критерии которой приводятся в приложении к Международной классификации головных болей-2 (МКГБ-2), 2004 г. По данным ряда исследований ММ отличается от других форм мигрени большей тяжестью клинических проявлений и рефрактерностью к проводимой терапии. В целом, ММ значительно ухудшает качество жизни (КЖ) пациенток и является одной из ведущих причин временной нетрудоспособности.

Следует отметить, что количество исследовательских работ, посвященных ММ, незначительно, исследованию в основном подвергались пациентки внутри группы менструально-ассоциированной мигрени, не проводилось сравнения клинического течения заболевания у пациенток с разными подтипами мигрени (истинной менструальной мигренью (ИММ) менструально-ассоциированной мигренью (МАМ), неменструальной мигренью (НМ)).

Помимо самих приступов немаловажное влияние на состояние пациенток в межприступный период, КЖ и удовлетворенность лечением ГБ оказывают многочисленные сопутствующие мигрени состояния и заболевания, что определяет необходимость изучения этих параметров. С учетом основополагающей роли, которую играют половые гормоны в патогенезе ММ, важным представляется изучение гинекологического анамнеза и статуса пациенток и определение взаимных влияний, которые оказывают друг на друга ГБ и репродуктивная сфера.

В последние годы с целью изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе развития мигрени, активно используются различные нейрофизиологические методы. При исследовании зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) было показано, что для пациентов с мигренью в отличие от здоровых людей и пациентов, страдающих другими формами ГБ, в межприступный период характерно состояние повышенной возбудимости мозга (Schoenen J. et al., 1995, Afra J. et al., 2000, Judit A. et al., 2000, Coppola G. et al., 2005, Синячкин М. с соавт., 2006).

Комплексное клинико-психофизиологическое исследование пациенток с разделением на группы ИММ, МАМ и НМ имеет важное практическое значение, поскольку позволяет выработать наиболее оптимальные схемы ведения и лечения пациенток.

Цель работы: выявление клинических, психологических, электрофизиологических особенностей ММ и возможностей ее специфической терапии.

Задачи:

1. провести сравнительный анализ клинических проявлений мигренозного приступа, межприступного периода, сопутствующих симптомов и предменструального синдрома (ПМС) у пациенток с ИММ, МАМ и НМ;

2.  оценить роль проявлений ПМС в симптомообразовании ИММ и МАМ;

3.  оценить влияние приступов и сопутствующих симптомов на КЖ и степень дезадаптации пациенток с ММ;

4.  оценить уровень тревоги и депрессии у пациенток с ММ, НМ и здоровых женщин того же возраста;

5.  оценить состояние корковой возбудимости в разные фазы менструального цикла во всех группах пациенток с мигренью и в группе здоровых женщин того же возраста;

6.  уточнить патогенетические особенности мигрени, связанной и не связанной с менструацией;

7.  проанализировать терапевтические предпочтения во всех группах пациенток с мигренью; провести клиническое исследование эффективности терапии менструальных и неменструальных приступов мигрени агонистом 5-НТ1B/1D-рецепторов.

Научная новизна работы

В нашей работе впервые представлена комплексная проспективная оценка всех характеристик мигрени, и проведен сравнительный анализ данных с разделением пациенток на группы с разными подтипами мигрени (ИММ, МАМ и НМ). Представлен детальный анализ особенностей течения приступа и межприступного периода, коморбидных и сопутствующих нарушений, гинекологического статуса и анамнеза, а также спектра эмоционально-личностных нарушений в разные фазы менструального цикла у пациенток с различными подтипами мигрени. Впервые выявлены различия во всех характеристиках мигрени при более широком подразделении пациенток на группы ММ (ИММ и МАМ) и НМ.

Впервые было проведено исследование ЗВП на шахматный паттерн в межприступный период в разные фазы естественного менструального цикла у пациенток с мигренью, что позволило выявить взаимосвязь динамики уровня эстрогенов и уровня возбудимости мозга (исследование проводилось в те периоды цикла, когда в норме отмечается максимальный (овуляторный период (ОП)) и минимальный (предменструальный период (ПП)) сывороточный уровень эстрадиола). Достоверные различия в электрофизиологических показателях внутри группы между разными фазами менструального цикла отмечались только в группах ММ (ИММ и МАМ), в отличие от группы НМ. Дисгабитуация отнесена к предположительным электрофизиологическим предикторам возникновения мигренозных приступов в группах ММ.

Впервые был проведен анализ терапевтических предпочтений пациенток с различными подтипами мигрени (ИММ, МАМ и НМ): оценка удовлетворенности лечением мигрени, степени контроля над ГБ, эффективности купирующей терапии и распределения применяемых препаратов по фармакологическим группам.

Практическая значимость

Выявленные особенности подтипов мигрени могут быть использованы в практической работе невролога в целях дифференцированного подхода к лечению пациенток. Определены способы коррекции случаев неправильной диагностики подтипа мигрени (ИММ, МАМ, НМ). К ним относятся заполнение дневников ГБ вместе с календарем менструаций. Продемонстрирована важность выявления и лечения сопутствующих гинекологических нарушений и эмоционально-личностных расстройств.

Разработанные в результате исследования методы анализа электрофизиологических характеристик могут быть использованы при исследовании патогенеза мигрени с помощью ЗВП, а также в практической работе невролога в целях улучшения диагностики и оптимизации лечения пациенток с ММ и предикции развития мигренозного приступа.

В ходе проведенного клинического исследования подтверждена эффективность агонистов НТ1B/1D-рецепторов в симптоматическом лечении как менструальных, так и неменструальных приступов у пациенток с МАМ.

Положения, выносимые на защиту

1.  Пациентки с ИММ, МАМ и НМ имеют специфические клинические, психологические и электрофизиологические характеристики, а также различия в репродуктивной сфере и эффективности симптоматической терапии приступов мигрени. В группе МАМ, по сравнению с остальными группами исследования, отмечается наиболее тяжелое течение заболевания, выраженная отягощенность гинекологического анамнеза, высокая распространенность эмоционально-личностных расстройств и худший эффект от симптоматической терапии приступов. Группы ММ (ИММ и МАМ) и НМ отличаются друг от друга по всем основным характеристикам.

2.  Во всех группах исследования течение мигрени и КЖ определяется не только характеристиками болевых приступов, но и межприступным периодом, на который в значительной степени влияют сопутствующие и коморбидные заболевания, к которым можно отнести гинекологические заболевания, связанные с дисфункцией эндокринной системы, и эмоционально-личностные расстройства, что следует учитывать при ведении и лечении пациенток с ММ.

3.  В группах ММ (ИММ и МАМ) в межприступный период дисгабитуация предположительно является основным нейрофизиологическим маркером развития мигренозного приступа, в то время как высокая амплитуда ЗВП, по-видимому, связана с худшим клиническим течением мигренозных приступов. В группах ММ, в отличие от группы НМ, отмечается чувствительность мозговых структур, вовлеченных в патогенез мигрени, к естественным циклическим изменениям уровня эстрогенов. Возможно, основным фактором реализации отличий между группами ММ и НМ являются различные механизмы работы нейроэндокринной системы при данных формах мигрени.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени .

Личный вклад

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами, проведении ЗВП, статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI научно-практической конференции с международным участием «Вейновские чтения» (Москва, февраль 2010 г.), XV конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Будапешт, сентябрь 2011 г.) и 2ой Международной междисциплинарной конференции «Manage pain» (Москва, октябрь 2011 г.). Апробация диссертации состоялась на научно-методической конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени 30.10.2012г, протокол №9.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6-ти глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 189 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 9 рисунков и 7 приложений. Библиография содержит 341 работу отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования

В исследование вошло 75 человек: 12 пациенток с ИММ (возраст 29,5 лет), 46 пациенток с МАМ (возраст 32,5 лет), 17 пациенток с НМ (возраст 31 год) и контрольная группа (Кздоровых испытуемых, не предъявляющих жалобы на ГБ (возраст 28 лет).

Критерии включения: 1) соответствие диагностическим критериям мигрени МКГБ-2 (2004); 2) возраст от 18 до 45-55 лет; 3) сохраненная менструальная функция.

Критерии исключения: 1) наличие тяжелых соматических, неврологических и психических нарушений и сопутствующих заболеваний; 2) неспособность пациентки заполнить все необходимые шкалы и дневники.

Все исследуемые проживали в г. Москва и Московской области и наблюдались на базе кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. в Клинике нервных болезней им. с 2009 по 2011 гг. На каждую пациентку была заведена амбулаторная карта, в которую заносилась вся необходимая информация; к карте прилагались заполненные бланки опросников. На основании полученной информации была создана база данных для проведения статистического анализа.

Методы исследования

Клинико-неврологический метод включал сбор анамнеза, неврологический осмотр, оценку тяжести ГБ по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и заполнение дневника ГБ и сопутствующих симптомов. Оценка гинекологического статуса и анамнеза проводилась с помощью опроса и заполнения дневника ПМС и дисменореи. Каждой пациентке были выданы на руки дневники для заполнения в течение трех последовательных менструальных циклов.

Исследование КЖ и степени влияния ГБ на трудоспособность осуществлялось с помощью оценки степени нетрудоспособности (СН), связанной с ГБ, по шкале HALT, оценки влияния ГБ на жизнь по шкале HIT-6 и оценки КЖ, связанного с мигренью, по опроснику MVQ.

Исследование эмоционально-личностной сферы включало оценку уровней депрессии с помощью шкалы депрессии Бэка, ситуативной (СТ) и личностной (ЛТ) тревожности с помощью теста Спилбергера (в модификации Ханина) и агрессивности и враждебности с помощью опросника Басса-Дарки. Оценка проводилась двукратно в разные фазы менструального цикла.

Электрофизиологическое исследование для оценки состояния нейрональной реактивности (возбудимости) мозга в межприступный период проводилось с помощью метода ЗВП на шахматный паттерн; запись проводилась на базе Нейрон-Спектр 4 ВПМ (Нейрософт, Россия); протокол исследования соответствовал требованиям Международной федерации клинической нейрофизиологии (Научная группа EUROHEAD, 2007). Исследование проводилось двукратно в разные фазы менструального цикла: 1. за несколько дней до предполагаемого дня овуляции (ОП), 2. за несколько дней до предполагаемого дня начала менструации (ПП).

Анализируемые показатели:

•  амплитуда N75-P100 в 5-ти стимул-сериях по 100 предъявлений;

•  общая средняя амплитуда (ОСА) N75-P100 – результат всех 500 усреднений;

•  индекс габитуации (ИГ) – процентная разница между значениями амплитуд N75-P100 от первой к пятой серии.

Исследование эффективности терапии мигрени осуществлялось с помощью оценки степени контроля над ГБ по шкале HART, оценки удовлетворенности лечением мигрени по шкале PPMQ-R, заполнения соответствующих граф дневника ГБ и проведения клинического исследования эффективности купирующей терапии от 2-х до 4-х менструальных и неменструальных приступов мигрени агонистом 5-HT1B/1D-рецепторов суматриптаном в группе МАМ.

Статистическая обработка материала проводилась параметрическими и непараметрическими методами с помощью компьютерной программы PASW Statistics 18.0. Различия признавались статистически значимыми при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.  Клинические особенности менструальной и неменструальной мигрени

В нашей работе на основании проспективных данных дневников ГБ было проанализировано 460 приступов мигрени (159 менструальных и 301 неменструальных приступов) в 196 менструальных циклах. Было выявлено, что после заполнения дневников ГБ в течение трех менструальных циклов расхождение предварительного и окончательного диагнозов подтипа мигрени (ИММ, МАМ, НМ) отмечалось в группе ИММ у 50% пациенток, в группе МАМ – у 28%, в группе НМ – у 47%.

По результатам заполнения шкал и опросников было выявлено, что СН, связанная с ГБ, по индексу HALT и влияние ГБ на жизнь по шкале HIT-6 были максимальными в группе МАМ (22 и 62 балла) (достоверно выше по сравнению с группой ИММ (12 и 59 баллов) и на уровне тенденции выше по сравнению с группой НМ (15 и 59 баллов)); КЖ, связанное с мигренью, было наихудшим в группе МАМ (48 баллов) (на уровне тенденции по сравнению c группами ИММ (51 балл) и НМ (56 баллов)).

При сравнении мигренозных приступов между группами исследования были выявлены следующие особенности (табл. 1). В группе ИММ отмечалось достоверно минимальное, по сравнению с остальными группами, а в группе МАМ достоверно максимальное количество мигренозных приступов и количество болевых дней мигрени в месяц. Во время приступов в группе ИММ реже, чем в других группах, отмечались рвота, фото - и фонофобия и усиление боли при физической нагрузке. В группах ММ (ИММ и МАМ) длительность приступа и частота односторонней ГБ были выше, чем в группе НМ.

Таблица 1

Клиническая характеристика приступов головной боли во всех группах

исследования (по данным дневников головной боли)

Показатель

ИММ

МАМ

НМ

Частота приступов мигрени в месяц, медиана

1

3*

1**

(3 и 1)

Частота болевых дней мигрени в месяц, медиана

1

4*

2**

(3 и 1)

Интенсивность боли (по ВАШ), баллы

7

7

6

Продолжительность приступа, часы

11

9

7*

Односторонняя боль, % приступов

81^^

(1 и 2)

70

52*

Пульсирующая боль, % приступов

61

58

66

Тошнота, % приступов

58

61

52

Рвота, % приступов

3^

8

9

Фотофобия, % приступов

52^

64

66

Фонофобия, % приступов

55**

(1 и 3)

70

73

Усиление боли при физической нагрузке, % приступов

61*

80

85

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий между одной группой и остальными группами исследования *р0,05, ^р0,1; между одной и другой группой **р0,05, ^^р0,1 (в скобках указаны номера групп).

При сравнении менструальных и неменструальных мигренозных приступов в группе МАМ были выявлены следующие особенности (табл. 2). Длительность приступа и частота возникновения фонофобии были достоверно выше при менструальных, чем при неменструальных приступах.

Таблица 2

Клиническая характеристика менструальных и неменструальных приступов мигрени в группе МАМ (по данным дневников головной боли)

Показатель

Менструальные приступы

Неменструальные приступы

Интенсивность боли (по ВАШ), баллы

6

7

Продолжительность приступа, часы

14*

7,5

Односторонняя боль, % приступов

72

69

Пульсирующая боль, % приступов

61

57

Тошнота, % приступов

66^

58

Рвота, % приступов

7,5

8,5

Фотофобия, % приступов

68^

62

Фонофобия, % приступов

76*

66

Усиление боли при физической нагрузке, % приступов

78

81

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий между подгруппами *р0,05, ^р0,1.

При корреляционном анализе данных были выявлены следующие статистически значимые корреляции. В группе ИММ процент возврата ГБ прямо коррелировал со СН, связанной с ГБ. В группе МАМ длительность приступа прямо коррелировала с неудовлетворенностью лечением мигрени; наличие усиления ГБ при физической нагрузке во время приступа прямо коррелировало со СН, связанной с ГБ, и влиянием ГБ на жизнь; чем выше была длительность приступа и чем чаще отмечалась тошнота, тем хуже было КЖ (обратные корреляции). В группе НМ длительность приступа прямо коррелировала со СН, связанной с ГБ.

2. Особенности репродуктивной сферы пациенток с менструальной и неменструальной мигренью

Данные гинекологического анамнеза и статуса во всех группах исследования приведены в табл. 3. Ухудшение течения мигрени во время беременности достоверно чаще отмечалось в группе МАМ, чем в других группах. Ухудшение течения мигрени в период лактации отмечалось достоверно чаще в группах МАМ, чем в группе НМ. Миома матки достоверно чаще отмечалась в группе МАМ, чем в группе ИММ. Балл лютеиновой фазы демонстрирует наличие и выраженность соматических и аффективных симптомов ПМС, возникающих у женщины в последнюю неделю перед менструацией. Балл лютеиновой фазы был достоверно выше в группе МАМ, по сравнению с остальными группами.

Таблица 3

Гинекологический анамнез и статус в группах исследования

(по данным опроса и дневников ПМС и дисменореи)

Показатель

ИММ

МАМ

НМ

Контрольная группа

Ухудшение течения мигрени при приеме КОК, % пациенток

33

37^^

(2 и 3)

18

-

Ухудшение течения мигрени во время беременности, % пациенток

0

22*

0

-

Ухудшение течения мигрени во время лактации, % пациенток

15

22**

(2 и 3)

0

-

Эндометриоз, % пациенток

17

20

12

0**^^

**(4 и 2)

^^(4 и 1,3)

Миома матки, % пациенток

0

22**

(2 и 1,4)

12

0

Балл лютеиновой фазы

17

30*

12,5

4*

ПМС, % пациенток

17

28

12

0**^^

**(4 и 2)

^^(4 и 1,3)

Дисменорея, % пациенток

50

67

65

36**^^

**(4 и 2)

^^(4 и 3)

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий между одной группой и остальными группами исследования *р0,05, ^р0,1; между одной и другой группой **р0,05, ^^р0,1 (в скобках указаны номера групп).

При корреляционном анализе данных были выявлены следующие статистически значимые корреляции. В группе ИММ ухудшение течения мигрени в результате событий, изменяющих гормональный фон, в анамнезе прямо коррелировало с влиянием ГБ на жизнь, СН, связанной с ГБ, количеством болевых дней мигрени в месяц и недостаточным контролем над ГБ. Дисменорея прямо коррелировала с индексом габитуации во вторую фазу цикла. Эндометриоз прямо коррелировал с неудовлетворенностью лечением ГБ. В группе МАМ ухудшение течения мигрени в результате событий, изменяющих гормональный фон, в анамнезе прямо коррелировало с влиянием ГБ на жизнь, уровнем депрессии в обе фазы цикла и общей амплитудой ЗВП во вторую фазу цикла и обратно коррелировало с КЖ. Наличие ПМС прямо коррелировало с усилением боли при физической нагрузке во время приступа, влиянием ГБ на жизнь, уровнем депрессии в обе фазы цикла и неудовлетворенностью лечением мигрени и обратно коррелировало с КЖ. Дисменорея прямо коррелировала с влиянием ГБ на жизнь. Эндометриоз прямо коррелировал с уровнем враждебности в обе фазы цикла. Миома матки прямо коррелировала с фото - и фонофобией, СН, связанной с ГБ, уровнем депрессии во вторую фазу цикла, уровнем ЛТ и уровнем враждебности в обе фазы цикла и плохим контролем над ГБ.

3. Эмоционально-личностные особенности пациенток с менструальной и неменструальной мигренью

Уровень депрессии был максимальным в группе МАМ (в ОП 8, в ПП 7 баллов), по сравнению с остальными группами (в группах ИММ и НМ в ОП 5 и 4 балла, в ПП 3 и 5 баллов, соответственно) (в ОП достоверно выше).

Уровни СТ и ЛТ были максимальными в группе МАМ (в ОП 40 и 50, в ПП 39 и 49 баллов), по сравнению с остальными группами (в группах ИММ и НМ в ОП 36 и 41; 38 и 44 балла, в ПП 37 и43; 36 и 45 баллов, соответственно) (в ОП достоверно выше по сравнению с группой ИММ).

Уровень агрессивности достоверно не различался во всех группах (в группах ИММ, МАМ и НМ в ОП 17, 19, 17, в ПП 20, 19, 18, соответственно).

Уровень враждебности был максимальным в группе МАМ (в ОП 6, в ПП 8 баллов), по сравнению с остальными группами (в группах ИММ и НМ в ОП 5 и 6 баллов, в ПП 6 и 6 баллов, соответственно) (в ПП достоверно выше).

Во всех группах исследования уровни депрессии, СТ и ЛТ, агрессивности и враждебности достоверно не различались при сравнении в разные фазы менструального цикла.

4. Электрофизиологические особенности менструальной и неменструальной мигрени

Электрофизиологические характеристики межприступного периода по результатам исследования ЗВП в разные фазы менструального цикла во всех группах исследования приведены в табл. 4.

ОСА во всех группах исследования в обе фазы цикла соответствовала средним значениям (не превышала нормальные показатели). В ОП ОСА была достоверно ниже в группе МАМ, по сравнению с остальными группами. В ПП ОСА была достоверно выше в группе ИММ, по сравнению с остальными группами. Между фазами цикла ОСА различалась только внутри группы МАМ.

ИГ соответствовал нормативным показателям в ОП в группе ИММ; феномен дисгабитуации выявлен в обе фазы цикла в группах МАМ и НМ; в группе контроля ИГ в обе фазы цикла был выше нормальных показателей, но не превосходил нулевое значение. В ОП ИГ был достоверно ниже в группе ИММ, чем в группах МАМ и НМ. В ПП ИГ был достоверно минимальным в группе контроля, по сравнению с остальными группами. Между фазами цикла ИГ различался только внутри группы ИММ.

Таблица 4

Электрофизиологические характеристики межприступного периода

по результатам исследования ЗВП в разные фазы менструального

цикла во всех группах исследования

Показатель

ИММ

МАМ

НМ

Контрольная группа

1

2

3

4

5

6

7

8

ОП

ПП

ОП

ПП

ОП

ПП

ОП

ПП

ОСА, мВ

7,25**

(1 и 7)

7,75*

6,2*

6,59#

7,45

7,05

7,08

6,63

ИГ, %

-19,61

**

(1 и 3,5)

13,59

^^#

(2 и 4)

3,65

6,26

2,64

12,47

-1,44^

-6,22*

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий между одной группой и остальными группами исследования *р0,05, ^р0,1; между одной и другой группой **р0,05, ^^р0,1 (в скобках указаны номера групп); между фазами цикла в одной группе #р0,05.

ОП – овуляторный период, ПП – предменструальный период. ОСА - общая средняя амплитуда N75-P100. ИГ - индекс габитуации. Диапазон нормы: ОСА 6-8 мВ, ИГ -10-13%.

При корреляционном анализе данных были выявлены следующие статистически значимые корреляции. В группе ИММ ОСА N75-P100 в ПП прямо коррелировала с интенсивностью ГБ по ВАШ.

4. Результаты лечения пациенток с менструальной и неменструальной мигренью

По результатам заполнения шкал и опросников, оценивающих эффективность терапии, было показано, что в группе МАМ плохой контроль над ГБ по индексу HART отмечался достоверно чаще (у 35% пациенток), чем в группах ИММ (0%) и НМ (0%); удовлетворенность лечением мигрени по шкале PPMQ-R была сопоставима в группах ИММ (47 баллов) и МАМ и ИММ и НМ и была ниже в группе МАМ (47 баллов), чем в группе НМ (43 балла) (на уровне статистической тенденции).

Распределение применяемых для купирования приступов мигрени препаратов по фармакологическим группам и время прекращения ГБ после приема последней дозы препарата во всех группах исследования по данным дневников ГБ представлены в табл. 5.

Простые и комбинированные анальгетики в группе НМ применялись чаще, чем в остальных группах исследования (достоверно чаще, чем в группе МАМ и на уровне статистической тенденции чаще, чем в группе ИММ). Триптаны в группах ММ применялись чаще, чем в группе НМ (достоверно чаще, чем в группе МАМ и на уровне статистической тенденции чаще, чем в группе ИММ). На купирование ГБ после приема последней дозы препарата в группах ММ требовалось максимальное количество времени, по сравнению с группой НМ (достоверно больше, чем в группе МАМ и на уровне статистической тенденции больше, чем в группе ИММ).

Таблица 5

Фармакотерапия приступов мигрени и ее эффективность во всех группах исследования (по данным дневников головной боли)

ИММ

МАМ

НМ

Применение анальгетиков, % приступов

26^

15

40**

(3 и 2)

Применение НПВС, % приступов

19

11

13

Применение триптанов, % приступов

36^^

(1 и 3)

50*

22

Применение препаратов из разных групп, % приступов

3*

14

13

Время прекращения ГБ после приема последней дозы препарата, часы

2,5

2

1,5**^^

**(3 и 2)

^^(3 и 1)

П р и м е ч а н и е. Достоверность различий между одной группой и остальными группами исследования *р0,05, ^р0,1; между одной и другой группой **р0,05, ^^р0,1 (в скобках указаны номера групп).

В нашей работе проводилась клиническая оценка эффективности симптоматической терапии менструальных и неменструальных приступов агонистом 5-НТ1B/1D-рецепторов суматриптаном у 27 пациенток из группы МАМ. Было выявлено, что эффективность терапии суматриптаном сопоставима при менструальных и неменструальных приступах мигрени. В то время как через 2 часа отмечалась большая эффективность данного препарата при менструальных приступах, чем при неменструальных (уменьшение боли, купирование фото - и фонофобии, повышение трудоспособности), через 24 часа наблюдался сопоставимый эффект суматриптана на уменьшение боли при обоих типах приступов и больший эффект на повышение трудоспособности при неменструальных приступах, чем при менструальных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования впервые проведена комплексная оценка характеристик заболевания у пациенток с разными подтипами мигрени (ИММ, МАМ и НМ) на основании проспективных данных, полученных после длительного периода заполнения дневников.

В группе ИММ по сравнению с остальными группами исследования отмечалось более легкое клиническое течение заболевания, что проявлялось в минимальном количестве мигренозных приступов и болевых дней мигрени в месяц, более редком наличии таких сопутствующих симптомов, как рвота, фото - и фонофобия и усиление боли при физической нагрузке.

В группе МАМ по сравнению с остальными группами исследования отмечалось более тяжелое клиническое течение заболевания, что проявлялось в максимальном количестве мигренозных приступов и болевых дней мигрени в месяц, максимальной СН, связанной с ГБ, максимальном влиянии ГБ на жизнь, и наихудшем КЖ.

Было показано, что течение мигрени обуславливается не только самими болевыми приступами, но и состоянием пациенток в межприступный период. На самочувствие в межприступный период в значительной степени влияют коморбидные и сопутствующие ММ нарушения, к которым можно отнести гинекологические заболевания, связанные с дисфункцией эндокринной системы (ПМС, дисменорея, эндометриоз, миома матки), и эмоционально-личностные расстройства (депрессия, тревожность).

При исследовании особенностей репродуктивной сферы было выявлено, что отрицательное влияние наблюдаемых в течение жизни пациенток гормональных событий, изменяющих уровень эстрогенов в крови (прием КОК, беременность, лактация), на течение мигрени отмечалось чаще в группах ММ (ИММ и МАМ), чем в группе НМ. Распространенность гинекологических заболеваний (ПМС, дисменореи, эндометриоза и миомы матки) была выше у пациенток с мигренью (с максимальной выраженностью в группе МАМ и минимальной в группе ИММ), по сравнению со здоровыми женщинами. В группе МАМ отмечался максимально отягощенный гинекологический анамнез, по сравнению с остальными группами исследования, а также максимально выраженное влияние имеющихся гинекологических заболеваний на все характеристики мигрени.

При исследовании психологических характеристик было выявлено, что в группе МАМ, по сравнению со всеми остальными группами исследования, отмечается максимальная выраженность эмоционально-личностных расстройств. При этом уровни эмоционально-личностных расстройств не превышали нормальные показатели, кроме уровня ЛТ, повышенного в группе МАМ. Уровни депрессии, СТ и ЛТ, агрессивности и враждебности во всех группах исследования не меняются в зависимости от фазы менструального цикла.

При электрофизиологическом исследовании было показано, что в группе ИММ в обе фазы цикла отмечалась тенденция к максимальным показателям амплитуды ЗВП, а в группе МАМ – к минимальным, по сравнению с остальными группами. Различия в показателях амплитуды ЗВП между разными фазами менструального цикла отмечались только внутри группы МАМ. В группах МАМ и НМ отмечалась стабильная дисгабитуация в обе фазы цикла. Различия в степени габитуации/дисгабитуации между разными фазами менструального цикла отмечались только внутри группы ИММ.

В группе ИММ высокая амплитуда ЗВП в межприступный период в ПП прямо коррелировала с интенсивностью боли во время мигренозного приступа. Отмечались нормальные уровни габитуации в тот период цикла, когда приступы мигрени отсутствовали (ОП) и выраженная дисгабитуация в тот период цикла, когда вероятность возникновения приступа мигрени была максимальной (ПП).

В группе МАМ отмечалось повышение амплитуды ЗВП в ПП, по сравнению с ОП, что соответствовало более тяжелому клиническому течению менструальных приступов, по сравнению с неменструальными, в этой группе. Дисгабитуация в межприступный период отмечалась в оба периода цикла (без разницы между фазами), что соответствовало одинаковой вероятности возникновения приступа мигрени.

При проведении оценки эффективности терапии было показано, что в группе МАМ по сравнению с остальными группами исследования максимально часто отмечались плохой контроль над ГБ и необходимость приема препаратов из группы триптанов для лечения мигрени.

При более широком подразделении пациенток на группы ММ (ИММ и МАМ) и НМ показаны различия по всем характеристикам. Выявлено, что в группах ММ длительность приступа и частота односторонней ГБ были выше; отрицательное влияние событий, изменяющих гормональный фон, в анамнезе на течение мигрени отмечалось чаще, чем в группе НМ. В группах ММ (ИММ и МАМ) были выявлены большая, чем в группе НМ, распространенность и выраженность коморбидных и сопутствующих нарушений (гинекологических и эмоционально-личностных). Различия в электрофизиологических показателях между разными фазами менструального цикла внутри группы отмечались только в группах ММ (ОСА в группе МАМ и ИГ в группе ИММ), по сравнению с группой НМ, что может свидетельствовать о нестабильности показателей возбудимости мозга в течение менструального цикла при ММ. В группах ММ требовался более частый прием триптанов для купирования приступов, чем в группе НМ, и эффект в виде купирования ГБ достигался за максимально длинный промежуток времени. В группе НМ для достижения более быстрого эффекта, чем в группах ММ, достаточным являлся прием анальгетиков.

В нашей работе проводился сравнительный анализ менструальных и неменструальных приступов в группе пациенток, у которых присутствуют оба типа приступов (МАМ), и оценка эффективности симптоматической терапии мигрени суматриптаном в данной группе. Это позволило нам внести свой вклад в широко обсуждающийся в последние годы вопрос о том, насколько тяжело протекают менструальные приступы мигрени в сравнении с мигренозными приступами в другие дни цикла у одних и тех же пациенток. Было показано, что менструальные приступы протекают тяжелее, чем неменструальные; эффект суматриптана сопоставим при обоих типах приступов.

ВЫВОДЫ

1.  Истинная менструальная мигрень (ИММ), менструально-ассоциированная мигрень (МАМ) и неменструальная мигрень (НМ) – это неоднородные клинические состояния, имеющие собственные клинические, психологические, электрофизиологические особенности и характеризующиеся различиями в репродуктивной сфере и эффектами традиционной терапии.

2.  В группе МАМ, по сравнению с остальными группами исследования, отмечается более тяжелое клиническое течение заболевания, что проявляется в максимальном количестве мигренозных приступов и болевых дней мигрени в месяц; максимальной степени нетрудоспособности, максимальном снижении КЖ, связанного с мигренью; самом низком эффекте купирующей терапии приступов мигрени, связанным с грубым снижением показателей контроля над ГБ и максимальной необходимостью приема триптанов.

3.  Во всех группах исследования тяжесть течения мигрени определяется не только характеристиками болевых приступов, но и межприступного периода, на течение которого значительное влияние оказывают нарушения в репродуктивной сфере (ПМС, дисменорея, эндометриоз, миома матки) и эмоционально-личностные расстройства (депрессия, тревожность, агрессивность), что необходимо учитывать при ведении и лечении пациенток.

4.  Гинекологические заболевания являются сопутствующими всем подтипам мигрени, включая НМ. В группе МАМ отмечается максимально отягощенный гинекологический анамнез. В группах ММ (ИММ и МАМ) симптомы ПМС не оказывают прямого влияния на клинические характеристики приступов мигрени (как менструальных, так и неменструальных), а в группе МАМ они ухудшают общее течение мигрени, состояние в межприступный период, психологические характеристики и исходы терапии.

5.  В группе МАМ отмечается максимальная выраженность эмоционально-личностных расстройств, по сравнению с остальными группами исследования. Уровни депрессии, СТ и ЛТ, агрессивности и враждебности во всех группах исследования не меняются в зависимости от фазы менструального цикла, что может свидетельствовать об отсутствии выраженного влияния естественных флюктуаций уровней эстрогенов в течение менструального цикла на психологические характеристики.

6.  В группах ММ (ИММ и МАМ), по сравнению с группой НМ, отмечаются большая длительность приступа и представленность односторонней боли; отрицательное влияние событий, изменяющих уровень эстрогенов в крови (прием КОК, беременность, лактация), на течение мигрени; большая распространенность и выраженность коморбидных и сопутствующих нарушений; вариабельность показателей возбудимости мозга в течение менструального цикла; большая неудовлетворенность лечением мигрени, более длительный период, необходимый для купирования боли после приема препаратов, более частый прием триптанов.

7.  Можно предположить, что в группах ММ (ИММ и МАМ) в межприступный период дисгабитуация является отражением повышенной возбудимости мозга и основным нейрофизиологическим маркером высокой вероятности развития мигренозного приступа, в то время как высокая амплитуда ЗВП, по-видимому, связана с худшим клиническим течением мигренозных приступов. Значимая динамика электрофизиологических показателей в разные фазы менструального цикла внутри группы выявлялась только в группах ММ (общая средняя амплитуда в группе МАМ и индекс габитуации в группе ИММ), что свидетельствует о повышенной сенситивности мозговых структур, вовлеченных в патогенез мигрени, к естественным циклическим изменениям уровня эстрогенов при ММ.

8.  При сравнении менструальных и неменструальных типов приступов у пациенток с МАМ, обратившихся в специализированную неврологическую клинику, обнаружено, что менструальные приступы клинически протекают тяжелее, чем неменструальные, что проявляется в большей длительности приступа и более частом наличии сопутствующих симптомов. Трудоспособность нарушалась в одинаковой степени при обоих типах приступов. Эффект приема агониста 5-НТ1B/1D-рецепторов суматриптана для купирования мигрени был сопоставим при обоих типах приступов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Клиническая верификация подтипов мигрени (ИММ, МАМ и НМ) является необходимой для оптимизации лечения приступов. С этой целью необходим обязательный сбор информации о клинических характеристиках приступов мигрени и временной взаимосвязи между менструальным циклом и мигренозными приступами с помощью таких проспективных инструментов, как дневник ГБ, включающий в себя данные календаря менструаций. Оптимальным инструментом для этих целей служит модифицированный датский дневник ГБ.

2.  Принимая во внимание высокую распространенность сопутствующих гинекологических и эмоционально-личностных расстройств среди пациенток с ММ (особенно в группе МАМ), важно учитывать, что перименструальный период у этих женщин протекает тяжело не только из-за наличия дезадаптирующих ГБ, но и из-за присутствия симптомов ПМС, дисменореи, меноррагии, эндометриоза, миомы матки и эмоционально-личностных расстройств. При ведении и лечении пациенток с ММ следует учитывать наличие коморбидных и сопутствующих нарушений.

3.  При анализе данных ЗВП у пациентов женского пола необходимо учитывать подтип мигрени (ИММ, МАМ или НМ), а в группах ММ (ИММ и МАМ) - фазу менструального цикла. При исследовании ЗВП в межприступный период индекс габитуации может быть использован как дополнительный диагностический критерий для разделения пациенток на группы ИММ и МАМ, а также как нейрофизиологический маркер высокой вероятности развития мигренозного приступа.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , . Эстрогены и мигрень. //Неврологический журнал. (обзор литературы). 2009, Том 14, № 5, с. 45–52.

2.  , . Менструальная мигрень: клинико-психофизиологическое исследование. // Журнал Боль. (материалы XV Российской научно-практической конференции с международным участием «Боль: медицинские и социальные аспекты). 2009, № 3, с. 57–58.

3.  . Клинические, психологические и электрофизиологические особенности менструальной мигрени. //Лечение заболеваний нервной системы. 2010, № 1, с. 45.

4.  , . Менструальная мигрень: эпидемиология, патогенез, диагностика, клинические особенности. //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. (обзорная статья). 2010, № 2, с. 11–19.

5.  . Сравнительный анализ эффективности сумамигрена при менструальных и неменструальных приступах мигрени. //Журнал неврологии и психиатрии им. 2011, Том 111, № 7, с. 44–48.

6.  , , . Новые аспекты нейробиологии мигрени: роль гипоталамо-пинеальной системы. (обзорная статья). //Журнал неврологии и психиатрии им. 2011, Том 111, № 8, с. 79–85.

7.  , , . Возможности профилактической терапии мигрени агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2с-рецепторов - агомелатином (вальдоксан). //Журнал неврологии и психиатрии им. 2011, Том 111, № 9, с. 32–36.

Список сокращений

ВП

вызванные потенциалы

ЗВП

зрительные вызванные потенциалы

ИГ

индекс габитуации

ИММ

истинная менструальная мигрень

КЖ

качество жизни

ЛТ

личностная тревожность

МАМ

менструально-ассоциированная мигрень

НМ

неменструальная мигрень

ОП

овуляторный период

ОСА

общая средняя амплитуда

ПМС

предменструальный синдром

ПП

предменструальный период

СН

степень нетрудоспособности

СТ

ситуативная тревожность



Подпишитесь на рассылку:

Мигрени

Проекты по теме:

Клин
А
Б
В
Г
Д
Д
Дачи и коттеджиДезинфекцияДекларацииДепартаментыДеревняДетские домаДетское дополнительное образованиеДетское питаниеДеятельность администрацийДеятельность комитетовДеятельность медицинских организацийДеятельность министерствДеятельность органов исполнительной властиДиагностикаДилерствоДипломные работыДипломыДиссертацииДистационное образование и курсыДисциплиныДневные курсыДоговора аренды земельного участкаДоговора аренды имуществаДоговора арендыДоговора возмездного оказания услугДоговора инвестированияДоговора комиссииДоговора на оказание услугДоговора на подрядДоговора обслуживанияДоговора перевозкиДоговора подрядаДоговора предоставления общего образованияДоговора присоединенияДоговора управленияДоговора участияДоговора-офертыДокладыДокументоведениеДокументыДолгосрочные целевые программы - постановленияДолевое строительствоДолевое участиеДолжностные инструкцииДома культурыДополнительное образованиеДополнительный бюджетДостиженияДоходы
Е
Ж
З
И
К
Л
М
Н
О
П
П
ПамяткиПедагогикаПедагогические программыПедиатрияПенсионное обеспечениеПервичная документацияПереселениеПланированиеПлановые проверкиПланы мероприятийПланыПовышение ценПодготовка к вступительным экзаменамПодготовкаПодразделенияПодрядное строительствоПожарная безопасностьПожарная охранаПокупка бизнесаПолиграфическая промышленностьПолитикаПолное образованиеПоложенияПомощь детямПорядок ипотеки и общего кредитованияПоселенияПоставка оборудованияПоставкиПостановления правительства москвыПостановленияПоэзияПояснительные запискиПравила внутреннего трудового распорядкаПравила предоставления услугПравовая документацияПравовые актыПравовые нормыПравонарушенияПрактикаПрактические работыПредложенияПредписанияПредпринимательствоПредприятияПресс-релизыПриватизация муниципального имуществаПриватизацияПрием в университетыПриказы министерства здравоохраненияПриказы о проведении конкурсовПриказы о проведении олимпиадПриказы об аттестацииПриказы об утверждении образовательных программ*Приказы об утверждении плановПриказы об утверждении положенийПриказы по школамПриказыПриложения к решениям и договорамПриложенияПриоритетыПрогнозыПрограммированиеПрограммы исследованияПрограммы курсовПрограммы мероприятийПрограммы обученияПрограммы повышения квалификацииПрограммы развитияПрограммы семинаровПрограммы сопровожденияПрограммыПрогрессПродажаПродукцияПроектированиеПроектная документацияПроектно-сметная документацияПроектные декларацииПроектные работыПроекты договоровПроекты постановленийПроекты правилПроектыПроизводствоПроишествияПрокуратураПромежуточная аттестацияПромышленность строительных материаловПросвещениеПротивопожарная документацияПротоколы аукционов на капитальный ремонтПротоколы внеочередных собранийПротоколы вскрытия конвертовПротоколы заседаний комиссий по размещению запросов котировокПротоколы заседаний советовПротоколы заседанийПротоколы заявок на ремонт помещенийПротоколы конкурсов на договора арендыПротоколы котировочных заявокПротоколы оценок котировочных заявокПротоколы проведения котировок ценПротоколы проведения торговПротоколы рассмотрения заявокПротоколыПрофессиональная деятельностьПрофессиональное образованиеПрофилактикаПроцессыПсихологическая деятельностьПубликацииПубличные слушания
Р
С
С
СамоуправлениеСанитарные нормыСантехникаСельские поселенияСеместрыСеминарыСервисСервисное обслуживаниеСигнализацияСистемы безопасностиСкорая медицинская помощьСлужбаСметная документацияСметы в строительствеСобеседованияСобственностьСоглашенияСоревнованияСотрудничествоСоциальная защитаСоциальная инфраструктураСоциальная помощьСоциальная сфераСоциальное обеспечениеСоциальное обслуживаниеСоциологияСправочникиСреднее образованиеСреднее предпринимательствоСредства производстваСтандартизацияСтандартыСтатистикаСтатьиСтрахованиеСтраховая медицинаСтраховая ответственностьСтраховое правоСтроительно-монтажные работыСтроительные бюджетыСтроительствоСтройматериалыСтруктурыСубсидииСубъектыСфера услугСчетные палаты
Т
Т
Табачная промышленностьТаможняТарифы на услугиТеатрыТелевидениеТелекоммуникацииТелефонные справочникиТендерная документацияТендерыТеплоизоляцияТеплоснабжениеТеплоэнергетикаТерриториальное планированиеТерриторияТестированиеТестовые вопросыТехника безопасностиТехникаТехническая документацияТехническая литератураТехнические задания в инженерииТехнические задания в области строительстваТехнические задания муниципалитетовТехнические задания на выполнение разных работТехнические задания на разработку проектовТехнические спецификацииТехнологииТехнологическая документацияТиповые договора и проектыТиповые договораТоргиТорговое правоТранспортТребованияТренингиТрудовое правоТрудовые договораТрудоустройство и поиск персоналаТурниры
У
Ф
Х
Ц
Ш
Э
Основные порталы, построенные редакторами

Домашний очаг

ДомДачаСадоводствоДетиАктивность ребенкаИгрыКрасотаЖенщины(Беременность)СемьяХобби
Здоровье: • АнатомияБолезниВредные привычкиДиагностикаНародная медицинаПервая помощьПитаниеФармацевтика
История: СССРИстория РоссииРоссийская Империя
Окружающий мир: Животный мирДомашние животныеНасекомыеРастенияПриродаКатаклизмыКосмосКлиматСтихийные бедствия

Справочная информация

ДокументыЗаконыИзвещенияУтверждения документовДоговораЗапросы предложенийТехнические заданияПланы развитияДокументоведениеАналитикаМероприятияКонкурсыИтогиАдминистрации городовПриказыКонтрактыВыполнение работПротоколы рассмотрения заявокАукционыПроектыПротоколыБюджетные организации
МуниципалитетыРайоныОбразованияПрограммы
Отчеты: • по упоминаниямДокументная базаЦенные бумаги
Положения: • Финансовые документы
Постановления: • Рубрикатор по темамФинансыгорода Российской Федерациирегионыпо точным датам
Регламенты
Термины: • Научная терминологияФинансоваяЭкономическая
Время: • Даты2015 год2016 год
Документы в финансовой сферев инвестиционнойФинансовые документы - программы

Техника

АвиацияАвтоВычислительная техникаОборудование(Электрооборудование)РадиоТехнологии(Аудио-видео)(Компьютеры)

Общество

БезопасностьГражданские права и свободыИскусство(Музыка)Культура(Этика)Мировые именаПолитика(Геополитика)(Идеологические конфликты)ВластьЗаговоры и переворотыГражданская позицияМиграцияРелигии и верования(Конфессии)ХристианствоМифологияРазвлеченияМасс МедиаСпорт (Боевые искусства)ТранспортТуризм
Войны и конфликты: АрмияВоенная техникаЗвания и награды

Образование и наука

Наука: Контрольные работыНаучно-технический прогрессПедагогикаРабочие программыФакультетыМетодические рекомендацииШколаПрофессиональное образованиеМотивация учащихся
Предметы: БиологияГеографияГеологияИсторияЛитератураЛитературные жанрыЛитературные героиМатематикаМедицинаМузыкаПравоЖилищное правоЗемельное правоУголовное правоКодексыПсихология (Логика) • Русский языкСоциологияФизикаФилологияФилософияХимияЮриспруденция

Мир

Регионы: АзияАмерикаАфрикаЕвропаПрибалтикаЕвропейская политикаОкеанияГорода мира
Россия: • МоскваКавказ
Регионы РоссииПрограммы регионовЭкономика

Бизнес и финансы

Бизнес: • БанкиБогатство и благосостояниеКоррупция(Преступность)МаркетингМенеджментИнвестицииЦенные бумаги: • УправлениеОткрытые акционерные обществаПроектыДокументыЦенные бумаги - контрольЦенные бумаги - оценкиОблигацииДолгиВалютаНедвижимость(Аренда)ПрофессииРаботаТорговляУслугиФинансыСтрахованиеБюджетФинансовые услугиКредитыКомпанииГосударственные предприятияЭкономикаМакроэкономикаМикроэкономикаНалогиАудит
Промышленность: • МеталлургияНефтьСельское хозяйствоЭнергетика
СтроительствоАрхитектураИнтерьерПолы и перекрытияПроцесс строительстваСтроительные материалыТеплоизоляцияЭкстерьерОрганизация и управление производством

Каталог авторов (частные аккаунты)

Авто

АвтосервисАвтозапчастиТовары для автоАвтотехцентрыАвтоаксессуарыавтозапчасти для иномарокКузовной ремонтАвторемонт и техобслуживаниеРемонт ходовой части автомобиляАвтохимиямаслатехцентрыРемонт бензиновых двигателейремонт автоэлектрикиремонт АКППШиномонтаж

Бизнес

Автоматизация бизнес-процессовИнтернет-магазиныСтроительствоТелефонная связьОптовые компании

Досуг

ДосугРазвлеченияТворчествоОбщественное питаниеРестораныБарыКафеКофейниНочные клубыЛитература

Технологии

Автоматизация производственных процессовИнтернетИнтернет-провайдерыСвязьИнформационные технологииIT-компанииWEB-студииПродвижение web-сайтовПродажа программного обеспеченияКоммутационное оборудованиеIP-телефония

Инфраструктура

ГородВластьАдминистрации районовСудыКоммунальные услугиПодростковые клубыОбщественные организацииГородские информационные сайты

Наука

ПедагогикаОбразованиеШколыОбучениеУчителя

Товары

Торговые компанииТоргово-сервисные компанииМобильные телефоныАксессуары к мобильным телефонамНавигационное оборудование

Услуги

Бытовые услугиТелекоммуникационные компанииДоставка готовых блюдОрганизация и проведение праздниковРемонт мобильных устройствАтелье швейныеХимчистки одеждыСервисные центрыФотоуслугиПраздничные агентства

Блокирование содержания является нарушением Правил пользования сайтом. Администрация сайта оставляет за собой право отклонять в доступе к содержанию в случае выявления блокировок.