Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом: ранняя диагностика нарушений и их прогностическое значение (стр. 1 )

На правах рукописи

МЯСОЕДОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ:

ранняя диагностика нарушений

и их прогностическое значение

14.01.04 – внутренние болезни

14.01.22 – ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Научный консультант –

Доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. » Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «19 » марта 2012 года в 1600 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан « 13 » декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических аутоиммунных заболеваний. Наряду с неуклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов, сопутствующие РА коморбидные состояния являются одной из ведущих причин снижения качества жизни, увеличения риска инвалидизации и смертности у больных РА (Michaud K., Wolfe F., 2007). Кардиоваскулярная патология выступает в качестве наиболее часто встречающихся коморбидных состояний при РА (Parodi M. et al., 2005). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией (Gabriel S. E., 2010), что сопровождается снижением продолжительности их жизни на 5–10 лет по сравнению с лицами, не имеющими РА (, 2004; Hurlimann D., 2004). В структуре КВЗ при PA основное место занимают атеросклероз сосудов и его осложнения – инфаркт миокарда и инсульт (Solomon D. H. et al., 2003; Turesson С. et al., 2004). Характерными признаками патологии сердца и сосудов при РА является ее более раннее развитие по сравнению с лицами без РА, наличие признаков кардиоваскулярного поражения уже в дебюте РА, атипичное течение и часто бессимптомный характер нарушений (Maradit-Kremers H. et al., 2005; Davis J. M. et al., 2008; Koivuniemi R. et al., 2009). Эти особенности предопределяют низкую настороженность и недостаточное внимание врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных РА, что способствует ее ускоренному прогрессированию с высокой частотой неблагоприятных исходов, неизменно превышающих общепопуляционные значения (Avina-Zubieta J. A. et al., 2008; Meune C. et al., 2009).

Механизмы КВЗ у больных РА до конца не изучены и высокий кардиоваскулярный риск при РА не может быть объяснен лишь наличием традиционных факторов риска (Crowson C. S. et al., 2005). Большинство авторов склоняются к мнению о мультифакториальном генезе КВЗ при РА ( и соавт., 2009; del Rincon I. D. et al., 2001; Gabriel S. E., 2010; Dessein, P. H. et al., 2011). Предполагается, что в основе атеротромбоза при РА лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов: классические кардиоваскулярные факторы риска, лекарственная терапия и хроническое аутоиммунное воспаление, при этом последнее, по данным ряда исследователей, является основным патогенетическим механизмом атеросклероза (, 2006; Libby P. et al., 2002; Roman M. J. et al., 2006). Действительно, большинство эпидемиологических исследований указывают на наличие ассоциации маркеров воспаления и КВЗ у больных РА (Maradit-Kremers H. et al., 2007; Liang K. P. et al., 2009; Sandoo A. et al., 2011; Roifman I. et al., 2011), что отражает общность патогенеза аутоиммунной и кардиоваскулярной патологии и предопределяет наличие сходных моментов их профилактики и лечения (Dessein P. H. et al., 2001; Semerano L. et al., 2011). Ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА (Van Doornum S. et al., 2002). Более того, РА признан независимым фактором кардиоваскулярного риска (Warrington K. J. et al., 2005; Pham T. et al., 2006; Kaplan M. J., 2007), сопоставимым по величине неблагоприятного эффекта с сахарным диабетом (Peters M. J. et al., 2009; van Halm V. P. et al., 2009). Установлено, что наличие РА ассоциировано с увеличением риска КВЗ в 1,5–2 раза по сравнению с общей популяцией (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M. J. et al., 2010).

Несмотря на значительное число научных работ, посвященных проблеме кардиоваскулярной патологии при РА, современные исследования недостаточно полно освещают структуру ранних, бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА – наиболее значимый в диагностическом, прогностическом и терапевтическом плане аспект существующей проблемы. Ряд исследований по этому вопросу посвящен эндотелиальной дисфункции – одному из начальных признаков атеросклеротического поражения сосудов (Jarvisalo M. J. et al., 2006; Khan F. 2010; Sandoo A. et al., 2011). Действительно, нарушение релаксации сосудов выявляется при РА и коррелирует с активностью воспаления (Hansel S. et al., 2003; van Eijk I. C. et al., 2011; Soltesz P. et al., 2011). Изменение структуры сосудистой стенки в рамках атеросклеротического поражения при РА встречается чаще, чем в популяции, и проявляется увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) и формированием атеросклеротических бляшек (АСБ) (Park Y. B. et al., 2002; Nurmohamed M. T., 2010; van Sijl A. M. et al., 2011). Отмечается взаимосвязь этих структурных изменений сосудов с маркерами воспаления (Del Rincon I. et al., 2003; Targonska-Stepniak B. et al., 2011; Giles J. T. et al., 2011) и костной деструкции (den Uyl D. et al., 2011), а также с дисфункцией эндотелия при РА (Gonzalez-Juanatey C., 2011). Эти данные свидетельствуют в пользу тесных патогенетических взаимодействий между хроническим воспалительным процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Однако недостаточно изученным остается вопрос о диагностическом и прогностическом значении ранних атеросклеротических нарушений для оценки риска КВЗ при РА (Jarvisalo M. J. et al., 2006; Khan F. 2010; van Sijl A. M. et al., 2011).

Структура кардиоваскулярных нарушений при РА не ограничивается лишь изменениями сосудов. Так, в последние годы в терминологию вошло понятие “ревматоидной болезни сердца” ( и соавт., 2005; Kitas G. et al., 2001; Maksimowicz-McKinnon K., Mandell B. F., 2004), которая, также как и атеросклеротическое поражение, рассматривается как проявление системности РА. Поражение сердца при РА сопровождается выраженными структурно-функциональными изменениями по типу ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), нарушений ритма сердца, а также изменениями клапанного аппарата сердца и перикарда, выявляемыми при углубленном инструментальном исследовании и аутопсии ( и соавт., 2005; и соавт. 2005; Killinger L. C., Gutierrez P. S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006). Однако, клинические проявления этой патологии достаточно скудные. В связи с этим характер и частота встречаемости этих ранних кардиальных поражений в популяции больных РА, вклад традиционных факторов риска и хронического аутоиммунного воспаления в их патогенез, а также прогностическая ценность этих поражений изучены недостаточно (Killinger L. C., Gutierrez P. S., 2001; Rexhepaj N. et al., 2006).

В целом, прогностическая роль бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА с позиций доказательной медицины полностью не определена (van Sijl A. M., et al., 2011) и проспективные исследования больных РА до конечных кардиоваскулярных точек весьма малочисленны (Evans M. R., et al, 2011). Как следствие, концепция прогнозирования и контроля кардиоваскулярного риска у больных РА в достаточной степени не разработаны. Попытки учесть вклад РА в формирование кардиоваскулярного риска предпринимались неоднократно (например, QRISK2 и рекомендации EULAR по адаптации риска SCORE для РА) (Hippisley-Cox J. et al., 2010; Peters M. J. et al., 2010). Однако, эти инструменты до сих пор не валидированы на больших популяциях больных РА и их прогностическая ценность не определена. Все вышесказанное обусловливает необходимость как можно более ранней диагностики и эффективного контроля кардиоваскулярной патологии при РА (Jurcut C. et al. 2004; Snow M. H., Mikuls T. R., 2005) и определяет актуальность данного исследования.

Цель исследования – представить характеристику бессимптомных кардиоваскулярных нарушений у больных РА молодого и среднего возраста, определить факторы риска их развития, диагностическое значение и прогностическую роль в развитии кардиоваскулярных событий по данным клинико-эпидемиологического исследования.

Задачи исследования:

1.  Оценить состояние сосудистой реактивности, NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного статуса, комплекса реологических нарушений и десквамации эндотелия у больных РА и выявить факторы риска этих нарушений из числа показателей активности, тяжести течения РА и традиционных факторов кардиоваскулярного риска;

2.  Представить характеристику структурно-функциональных изменений магистральных сосудов у больных РА и оценить прогностическое значение активности и вариантов течения РА, а также факторов кардиоваскулярного риска в развитии этих нарушений;

3.  Представить характеристику вариантов ремоделирования левого желудочка, состояния клапанного аппарата сердца и нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка при РА и выявить взаимосвязь этих нарушений с изменениями сосудистой реактивности;

4.  Оценить структуру кардиоваскулярного риска у больных РА с помощью унифицированных шкал кардиоваскулярного риска и установить вклад бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов в формирование кардиоваскулярного риска при РА;

5.  По данным 5-летнего проспективного наблюдения когорты больных РА оценить фактический риск кардиоваскулярных событий в зависимости от факторов кардиоваскулярного риска, активности РА и наличия бессимптомных кардиоваскулярных нарушений;

6.  По данным эпидемиологического анализа Американской когорты больных РА проанализировать факторы риска кардиоваскулярных событий при РА и установить роль взаимодействия традиционных факторов риска с характеристиками РА в формировании кардиоваскулярного риска;

7.  Разработать алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска на основе комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей, характеризующих профиль факторов риска и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов при РА.

Научная новизна

Впервые на большой когорте больных РА молодого и среднего возраста установлена высокая распространенность комплекса взаимосвязанных бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, включающих патологию сосудистой реактивности (у 56% больных), повышение жесткости сосудистой стенки (у 1/3 больных), увеличение толщины комплекса интима-медиа (у 78,9% больных) и наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях (у 30,6% больных), а также сопутствующую гипертрофию миокарда (у 72,4% больных) и диастолическую дисфункцию левого желудочка (у 33% больных).

Впервые описаны особенности сосудистой реактивности и показана ее взаимосвязь с характеристиками NO-синтетической функции эндотелия, оксидантного и гемореологического статуса у больных РА, предложена классификация типов эндотелий-зависимой вазодилатации (Патент № 000), установлена их связь с активностью заболевания и определена роль нарушения эндотелий-независимой вазодилатации как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с РА.

Впервые дана характеристика частоты и вариантов ремоделирования левого желудочка у больных РА молодого и среднего возраста, установлена высокая распространенность (у 44,7% больных) и неблагоприятное прогностическое значение концентрической гипертрофии левого желудочка для развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий при РА.

Установлена роль ревматоидного фактора и интерлейкина 6 как факторов риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных РА. Показано частое сочетание диастолической дисфункции с концентрической гипертрофией левого желудочка (в 76% случаев) и снижением объемного кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при РА.

Впервые представлена сравнительная характеристика уровня абсолютного и дополнительного, а также ожидаемого и фактического кардиоваскулярного риска у больных РА. Показано, что оценка дополнительного риска позволяет реклассифицировать более 50% больных РА из групп низкого и умеренного риска в группу высокого риска. Установлено, что фактический риск кардиоваскулярных и/или цереброваскулярных событий у больных РА в течение 5 лет составляет 12% (из них вероятность фатальных кардиоваскулярных событий – 4%), что в несколько раз превышает ожидаемый кардиоваскулярный риск (~1%).

Впервые по результатам проспективного наблюдения пациентов с РА выделен комплекс бессимптомных кардиоваскулярных нарушений, ассоциированный с высоким 5-летним риском развития кардио - и/или цереброваскулярных событий, включающий наличие АСБ в сонных артериях, низкую объемную скорость кровотока в плечевой артерии, ЭНЗВД<25%, наличие концентрической гипертрофии ЛЖ, увеличение диаметра корня аорты и легочной артерии, повышение среднего давления в легочной артерии.

Впервые по данным эпидемиологического анализа выявлено взаимное модифицирующее влияние воспаления и липидов крови, сформулировано понятие о «липидном парадоксе» у пациентов с РА. Показано, что более низкие уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности сопряжены с высоким риском кардиоваскулярных событий при высокой воспалительной активности РА.

Впервые по данным проспективного когортного исследования сформулирована концепция о факторах риска и значении бессимптомных кардиоваскулярных нарушений в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА молодого и среднего возраста в течение ближайших 5 лет; уточнено значение традиционных факторов риска, роль воспаления и фармакотерапии РА в развитии кардиоваскулярной патологии при РА, что позволило разработать новый диагностический подход для определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска при РА (рис. 7).

Практическая значимость

На большой когорте больных РА молодого и среднего возраста показана высокая частота развития бессимптомных поражений сердца и сосудов, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики кардиоваскулярной патологии и эффективной профилактики осложнений.

Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при РА для ранней диагностики кардиоваскулярных нарушений. Предложены и запатентованы инновационные методы лабораторной и клинической диагностики эндотелиальной дисфункции, а также способ диагностики гипертрофии левого желудочка у больных РА (Патенты № 2 № 2 № 2 № 000).

В результате проспективного наблюдения когорты больных РА определена структура 5-летнего риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у больных молодого и среднего возраста, показано, что фактический риск кардиоваскулярной патологии при РА существенно превышает ожидаемый, что свидетельствует о недооценке кардиоваскулярного риска у больных РА при использовании стандартных шкал.

По данным эпидемиологического анализа установлено модифицирующее влияние воспаления в отношении липидов крови и уровня кардиоваскулярного риска у больных РА, что предполагает особенности трактовки традиционных факторов риска в зависимости от активности воспалительного процесса для адекватной стратификации кардиоваскулярного риска при РА.

Установлен комплекс факторов риска бессимптомных кардиоваскулярных нарушений при РА, что позволяет в порядке скрининга выделить группу больных РА, нуждающихся в дальнейшем углубленном клинико-инструментальном обследовании в отношении признаков кардиоваскулярной патологии.

На основании проведенной стратификации кардиоваскулярного риска обоснована прогностическая ценность учета бессимптомных кардиоваскулярных нарушений для адекватного определения уровня риска у больных РА. Доказана необходимость оценки сосудистой реактивности, начиная с дебюта заболевания, для контроля наличия ранних кардиоваскулярных нарушений и отбора больных для последующего углубленного ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка, типа геометрии левого желудочка и его диастолической функции.

Предложен алгоритм определения и контроля уровня кардиоваскулярного риска у больных РА.

Положения, выносимые на защиту

1.  У больных РА отмечается высокая частота бессимптомных структурно-функциональных нарушений сердца и сосудов, включающих патологию сосудистой реактивности, повышение жесткости сосудистой стенки, атеросклеротическое поражение сонных артерий, гипертрофию и ремоделирование миокарда ЛЖ, а также диастолическую дисфункцию ЛЖ.

2.  Структурно-функциональные изменения сердца и сосудов у пациентов с РА представляют собой комплекс взаимосвязанных нарушений, развивающихся в результате сочетанного и взаимно модифицирующего влияния воспаления, фармакотерапии и традиционных факторов кардиоваскулярного риска.

3.  Фактический риск кардиоваскулярных событий у больных РА превышает ожидаемый и обусловлен высокой распространенностью факторов риска и бессимптомных кардиоваскулярных нарушений на фоне хронического аутоиммунного воспаления.

4.  В условиях высокой активности воспаления при РА «благоприятный» липидный профиль может быть ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярных событий («липидный парадокс»).

5.  Бессимптомные структурно-функциональные нарушения сердца и сосудов при РА могут рассматриваться как предикторы развития неблагоприятных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий в течение ближайших 5 лет.

Внедрение результатов исследования

  Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения и отделения функциональной диагностики ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», терапевтического отделения и отделения функциональной диагностики МУЗ «Городская клиническая больница № 4 г. Иванова», используются в учебном процессе на кафедре терапии и эндокринологии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования и кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами 4 и 5 курсов, клиническими интернами, ординаторами, врачами-терапевтами и ревматологами. По результатам работы получено 4 патента на изобретения и сделаны 5 рац. предложений.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния» (Москва, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Петрозаводск, 2006), II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), II научно-практической конференции cтудентов и молодых ученых с международным участием им. «Терапия: вчера, сегодня, завтра» (Ростов на Дону, 2007), IV Конференции с международным участием «Диагностика в клинической медицине» (Москва, 2007), II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2007), Научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки – 2007» (Иваново, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийской научно-практической конференции (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (Москва, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности 2008 (Милан, Италия) и 2010 (Берлин, Германия), Европейских конгрессах антиревматической лиги EULAR 2008 (Париж, Франция), EULAR 2009 (Копенгаген, Дания), EULAR 2010 (Рим, Италия), EULAR 2011 (Лондон, Англия), Конгрессах Американской коллегии ревматологов 2008 (Сан-Франциско, Калифорния) и 2009 (Филадельфия, Пенсильвания), Конгрессе Европейского кардиологического общества 2011 (Париж, Франция).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 77 печатных работ, из них 13 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук, и 13 статей опубликованы в ведущих международных рецензируемых журналах, входящих в международные системы цитирования: Arthritis and Rheumatism, Annals of the Rheumatic Diseases, Rheumatology (Oxford), Arthritis Care Research (Hoboken), The Journal of Rheumatology, Current Opinion in Rheumatology, Current Rheumatology Reports.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы содержит 408 источников, в том числе 70 отечественных и 338 зарубежных.

Материал и методы исследования

Обследованы 222 больных РА в возрасте от 18 до 60 лет, средний возраст±стандартное отклонение (s) 47,04±9,7 лет, проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (главный врач – к. м.н. ) и наблюдавшихся в городском ревматологическом центре МУЗ «Городская клиническая больница №4» (главный врач – к. м.н. ). Диагноз РА устанавливали на основании критериев Американской Ревматологической Ассоциации 1987 г., при выполнении пациентом >4 критериев (Arnett F. C. et al, 1988). Среди пациентов, включенных в исследование, было ,1%) женщин и,9%) мужчин. Группу контроля составили добровольцы без РА и других ревматологических заболеваний (n=95) из числа сотрудников ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и городского ревматологического центра МУЗ «Городская клиническая больница №4», их знакомых и родственников. Все лица группы контроля были в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст±s 44,5±9,7 лет; 84,2% женщин).

Необходимым условием включения в исследование было личное добровольное согласие обследуемого. Протокол обследования лиц группы контроля и больных РА был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России.

Критериями исключения из исследования были: наличие ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), сахарного диабета, нарушений мозгового кровообращения (НМК) и других тяжелых сопутствующих заболеваний (онкологических, гематологических, эндокринологических) с неблагоприятным краткосрочным прогнозом, а также отказ от участия в исследовании.

Работа выполнялась в рамках программы Научно-исследовательского института ревматологии РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях». В соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации Ревматологов России (2005, 2010) оценивали выраженность суставного синдрома с использованием суставного индекса Ричи, счета болезненных и припухших суставов, определяли активность РА по индексу DAS 28, по результатам заполнения пациентами опросника вычисляли индекс HAQ. Лабораторное исследование включало: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением С–реактивного белка (С-РБ), ревматоидного фактора (РФ), общего холестерина (ОХС), триглицеридов, мочевой кислоты, креатинина. Инструментальное исследование включало электрокардиографическое исследование сердца в 12 отведениях. Рентгенологическую стадию заболевания определяли по классификации Steinbrocker по рентгенограмме кистей рук.

Средняя продолжительность РА на момент включения в исследование составила 6,9±7,9 лет, средний возраст дебюта РА составил 40,2±11,1 лет.,2%) больных имели ранний РА с длительностью анамнеза менее 1 года. 163 из 222 больных РА (73,4%) имели 3 степень активности по индексу DAS 28,,2%) – 2 степень активности и 3 (1,4%) – 1 степень. У 155 пациентов (70%) был серопозитивный по РФ вариант течения РА, %) больных имели II-IV рентгенологическую стадию по классификации Steinbrocker, ,6%) – II и III функциональный класс суставных нарушений. У 91 из %) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее частыми были синдром Рейно (25,8%), подкожные ревматоидные узелки (16%) и перикардит (13,7%). На момент включения в исследование 193 из 222 пациентов РА (87%) получали базисную терапию, из них большинство больных (69%) – метотрексат в дозе 10–25 мг/нед. Преднизолон (10,2±7,3 мг/сут.) получали 55% больных. 169 пациентов (76%) получали нестероидные противовоспалительные препараты.

Специальные методы исследования:

1) Ультразвуковое исследование сердца секторным датчиком 3,5 Мгц и сосудов линейным датчиком 7 Мгц на ультразвуковом сканере высокого разрешения LOGIС 500 (США) в М-, В - и Допплер-режимах.

•  Изучали сосудистую реактивность (Celermajer D., 1992) в пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином с оценкой прироста диаметра и объемного кровотока плечевой артерии для определения показателей эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД). Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра.

•  Выполняли дуплексное исследование экстракраниального отдела сонных и позвоночных артерий по рекомендациям Американского общества по эхокардиографии (2005) с оценкой извитости сосудов, линейной скорости кровотока, анализом структуры стенок сосудов, ТИМ, наличия АСБ и степени стеноза. ТИМ определяли в трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковице сонных артерий). Измерения проводили по задней стенке артерии вне зоны локализации АСБ. Вычисляли среднее значение показателей с обеих сторон. Нормальной считали величину ТИМ<0,9 мм.

•  Для оценки эластических свойств сосудистой стенки определяли скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического и мышечного типа по данным сфигмографии на аппаратно-программном комплексе «Полиспектр-12» (, г. Иваново); вычисляли лодыжечно-брахиальный индекс (ЛБИ) (Mlačak B., 2006). Нормальные значения СРПВ определяли, согласно возрастным нормативам (, 2008). Нормальным диапазоном значений ЛБИ считали 0,91–1,5. ЛБИ>1,5 считали признаком высокой жесткости сосудистой стенки.

•  Выполняли стандартное эхокардиографическое исследование сердца (эхоКГ) в М-, В - и Допплер-режимах с определением индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), выделением типов ремоделирования ЛЖ и изучением диастолической функции ЛЖ. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при значениях ИММЛЖ у мужчин >125 г/м2 и у женщин >110 г/м2 (Рекомендации ВНОК, 2004). Диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДД) оценивали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН (2005), проводили классификацию ДД по степени тяжести (Redfield M. M. et al., 2003).

2) Оценка комплекса лабораторных показателей, характеризующих NO-синтетическую функцию эндотелия и оксидантный статус: концентрация метаболитов NO (NOx), L-аргинина, малонового диальдегида (МДА) и общей антиоксидантной активности (ОАА) плазмы (Miranda K. M., 2001); определение содержания десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в плазме по методике Hladovec J. в собственной модификации (Патент № 000) и ДЭ в цельной крови (Патент № 000), а также исследование гемореологических характеристик (вязкость цельной крови и плазмы, индекс эффективности транспорта кислорода к тканям).

3) Оценка факторов кардиоваскулярного риска проводились в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007). При лабораторном и клиническом обследовании больных выясняли наличие следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия (ОХС>5 ммоль/л), ожирение (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м2) и/или абдоминальное ожирение (объем талии [ОТ] >102 см у мужчин и >88 см у женщин), семейный анамнез ранних КВЗ, артериальная гипертензия (АГ). Стратификация кардиоваскулярного риска проводилась по традиционной шкале SCORE для стран высокого риска, а также по шкале SCORE с использованием поправки (множитель 1,5), предложенной комитетом EULAR (риск SCORE/EULAR) (Peters M. J. et al., 2010), при наличии 2 из 3 прогностически неблагоприятных характеристик: продолжительность РА >10 лет, серопозитивный РА и наличие внесуставных проявлений РА. Уровень дополнительного риска КВЗ оценивали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007).

После включения в исследование пациенты наблюдались в течение 5 лет или до достижения следующих конечных точек: ИБС (стенокардия напряжения, острый инфаркт миокарда [ОИМ] и/или операции по восстановлению коронарного кровотока), ХСН, НМК (ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака) и/или смерть от кардиоваскулярных причин. Оценка исходов проводилась при осмотре больного и/или опросе лечащего врача по месту жительства больного с подробным анализом медицинской документации.

4) В дополнение к клинической части работы выполнялось эпидемиологическое исследование факторов риска кардиоваскулярной патологии при РА. Этот проект финансировался Правительством США посредством именного гранта Программы Фулбрайта, выделенного автору этой диссертационной работы, и был выполнен в клинике Мэйо, г. Рочестер, штат Миннесота, США в составе научно-исследовательской группы по изучению кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите во главе с профессором ревматологом и эпидемиологом Sherine E. Gabriel. Для осуществления этого проекта использовали ресурсы эпидемиологического регистра г. Рочестера, США. Протокол исследования был одобрен Советом по рецензированию научных исследований клиники Мэйо и Медицинского центра графства Олмстед.

На основе ретроспективного анализа данных эпидемиологического регистра за период 1980–2008 была сформирована когорта больных (n=795) с достоверным РА по критериям Американской Коллегии Ревматологов (1987). Возраст больных >18 лет (средний возраст 55,3±15,5), %) женщин. Серопозитивный по РФ вариант течения РА был обнаружен у %) пациентов, %) больных имели эрозивный артрит. У 429 из %) больных РА отмечались внесуставные проявления, из них наиболее часто – ревматоидные узелки (33%). В этой когорте проводили ретроспективный сбор и анализ данных по демографическим показателям, факторам кардиоваскулярного риска, характеристикам РА, фармакотерапии и КВЗ.

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ “Statistica 6,0” (StatSoft, USA, 2001). Результаты представлены в виде М±s, где М – среднее значение и s – стандартное отклонение. Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента, критериев Вилкоксона-Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для сравнения частоты встречаемости показателей между группами использовали критерий χ2. Для выявления степени взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (r). Ассоциации между факторами риска и исходами анализировали с помощью моделей логистической регрессии, регрессионных моделей Пуассона и Кокса с поправкой на пол и возраст больных. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана-Майера. Достоверными считали различия показателей при р<0,05. Статистическая обработка эпидемиологических данных проводилась совместно с сотрудниками отдела статистики клиники Мэйо методами статистического программирования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе спектра показателей, характеризующих морфо-функциональное состояние эндотелия, у больных РА продемонстрирована высокая частота встречаемости эндотелиальной дисфункции. Это проявляется частыми (у 56% больных РА против 1,3% в группе контроля, p<0,001) нарушениями сосудистой реактивности в пробе с реактивной гиперемией в виде снижения ЭЗВД<10% (у 35% больных), отсутствия реакции ЭЗВД (ЭЗВД 0%) (у 9% больных) или развития вазоспастических реакций (у 12% больных) (рис. 1) (Патент № 000).

Рис. 1. Типы ЭЗВД у больных РА

Нарушение ЭЗВД и развитие вазоспазма, по-видимому, связаны с нарушением естественных механизмов вазодилатации при активном воспалении, что позволяет предположить стадийность нарушений сосудистой реактивности при РА на фоне повышения активности заболевания. Действительно, отмечена обратная корреляционная зависимость ЭЗВД с концентрацией С-РБ (r= -0,45; p=0,03), индексом DAS 28 (r= -0,20; p=0,04) и наличием эрозивного артрита (r= -0,21; p=0,02). Достоверными предикторами нарушения ЭЗВД из числа традиционных факторов риска и характеристик РА были: мужской пол (отношение шансов [ОШ] 5,1; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,04–25,2) и наличие эрозивного артрита (ОШ 7,3; 95% ДИ 1,6–33,3).

В отличие от других авторов (Kerekes G. et al., 2008), которые отмечали лишь нарушения процесса ЭЗВД при РА, нами выявлены нарушения ЭНЗВД в виде более выраженной вазодилатации в ответ на прием нитроглицерина у больных РА по сравнению с контролем (p<0,001), что закономерно сопровождалось большим объемным кровотоком в плечевой артерии при РА по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Такая гиперергическая нитроглицерин-индуцированная вазодилатация на фоне снижения ЭЗВД при РА, может свидетельствовать о наличии латентного спазма артерий и скрытого вазодилатационного резерва у больных РА. Закономерно, у больных РА разница диаметра плечевой артерии в реакции ЭНЗВД по сравнению с ЭЗВД была больше, чем в группе контроля (p<0,001).